MUDr. Zdeněk Ráčil
Fakultní nemocnice Brno-Bohunice, Interní hematoonkologická klinika
Obr. – Howellova-Jollyova tělíska v erytrocytech (nátěr z periferní krve; barveno HE)
Klíčová slova
splenektomie • funkční hyposplenismus • overwhelming postsplenectomy infection • postsplenektomický septický syndrom • edukace po splenektomii • vakcinace po splenektomii • chemoprofylaxe po splenektomii
Úvod
Fulminantní, potencionálně život ohrožující infekce představují hlavní dlouhodobé riziko u pacientů po splenektomii a u pacientů s funkčním hyposplenismem. Splenické makrofágy hrají hlavní roli ve filtraci a fagocytóze baktérií a parazitů krvinek z cirkulace a slezina je také významným zdrojem protilátek. Při absenci sleziny mohou játra nahradit její funkce, ale vyžaduje to vyšší koncentraci specifických protilátek a intaktního komplementového systému(1, 2).
Postsplenektomický septický stav (syndrom) je označován v anglosaské literatuře jako overwhelming postsplenectomy infection (OPSI) a poprvé byl popsán v roce 1952 Kingem Schumackerem(3).
Pneumonie nebo meningitida doprovází přibližně 50 % případů OPSI. U řady pacientů však není bakteriální kolonizace zřejmá a předpokládá se kryptogenní zdroj infekce z nazofaryngu. Iniciální prodromy mohou být mírné a nespecifické, s chřipkovými příznaky(1, 4). Tyto symptomy mohou zahrnovat horečku, nevolnost, zvracení, myalgie, bolesti hlavy, průjem, bolesti břicha. Přítomnost gastrointestinální symptomatologie by vždy měla nutit lékaře zvažovat možnost diagnózy OPSI(2). Iniciální příznaky mohou být následovány rychlým rozvojem septického stavu s hypotenzí, anurií, klinickými příznaky diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC), závažnou hypoglykémií, Waterhouseovým-Friedrichsenovým syndromem. U pacientů, kteří přežijí, se pak mohou objevit periferní gangrény, a to sekundárně v důsledku kombinace hypotenze s DIC(1, 4).
Přes přiměřenou antibiotickou terapii a intenzívní léčbu se celková mortalita ve starších pracích u rozvinutých OPSI pohybuje kolem 50–80 %(1, 4, 2 , 5). Novější data ukazují, že když informovaný pacient rychle vyhledá lékařskou pomoc, mortalita může být snížena až na 10 %(6, 5, 7). Z pacientů, kteří zemřou, více než 50 % zemře během prvních 48 hodin hospitalizace(1, 4, 2, 5). Z pacientů, kteří přežijí, má řada pozdější následky – vedle gangrén, které si vyžádají amputaci, se může objevit hluchota (asociovaná s meningitidou či mastoidální osteomyelitidou) a aortální insuficience (sekundární, způsobená endokarditidou).
Funkce sleziny
v imunitním systému
a změny po splenektomii
Funkce sleziny v obraně organismu proti infekci je komplexní(8, 9).Jednou z jejích hlavních funkcí je působit jako mechanický filtr. Slezina pročistí přibližně 4 % krevního objemu za minutu. Většina této krve perfunduje přes sinusoidy červené pulpy. Nedeformovatelné erytrocyty a další částice v cirkulaci nejsou schopny projít ze slezinných kapilár přes fenestrované endotelie slezinných sinusů v červené pulpě. Tato filtrace zabraňuje v krvi přítomným baktériím a imunokomplexům, aby se vrátily zpět do systémové cirkulace(8). Slezinný filtr je také důležitý v „clearance“ intraerytrocytárních patogenů (např. druhy plazmodií, babesií). Napadené erytrocyty jsou zachyceny nebo je nedeformovatelný parazit vypuzen v průběhu pasáže přes fenestrace(8). Architektura sleziny vytváří možnost pro vysokoobjemový, pomalý krevní proud. Ten pak přispívá k této hlavní úloze sleziny – působit jako filtr pro slabě opsonizované mikroorganismy, jako jsou opouzdřené baktérie. Úloha sleziny jako filtru stoupá za situace, kdy je hladina cirkulujících specifických protilátek nízká(8). Důležitost normální slezinné cirkulace pro kontakt s intravenózními antigeny vyplývá ze zjištění, že slezinné funkce byly lépe zachovány po parciální splenektomii a rekonstrukci sleziny než po autotransplantaci sleziny.Slezina slouží také jako hlavní místo pro prezentaci nitrožilních antigenů, aktivaci lymfocytů a produkci protilátek(8). Slezinné arterioly jsou během svého průběhu bílou pulpou obklopeny lymfoidní tkání. Nefagocytující buňky této oblasti prezentují antigeny T-lymfocytům a následně je tak zahájena aktivace B-lymfocytů. Slezina je pak místem časné IgM protilátkové odpovědi po expozici intravenózními antigeny(8). U splenektomovaných pacientů je hladina IgM obvykle signifikantně nižší(8), může však být i normální. Podle řady studií je hladina ostatních tříd imunoglobulinů u těchto nemocných normální nebo vyšší.
Ve slezině je produkována řada opsoninů (tuftsin, properdin). V některých studiích se setkáváme s nálezem snížené hladiny těchto opsoninů u splenektomovaných pacientů(8). V jiných je však opsonizační aktivita séra a hladina složek komplementu normální. Stupeň, jakým se eventuální deficit těchto faktorů podílí na zvýšené vnímavosti k sepsi u pacientů po splenektomii, je nejistý(8). Po splenektomii dochází také ke změnám v produkci lymfokinů produkovaných splenocyty – IL-3, IL-4, IFN-g.
Splenektomie vede i ke změnám v lymfocytárních subpopulacích v periferní krvi(8). Přes zvýšení absolutního počtu T-lymfocytů je procento CD4+ T-lymfocytů snížené. To vede ke snížení poměru CD4+/CD8+. Absolutní počet B-lymfocytů a monocytů může být u splenektomovaných pacientů také vyšší. Celkový počet lymfocytů je zvýšen u 66 % těchto jedinců ve srovnání s kontrolou. Komplexní funkce celulární imunity (testované stimulací lymfocytů nespecifickými antigeny a intradermálními testy) jsou u pacientů po splenektomii snížené. Odpověď lymfocytů na stimulaci fytohemaglutininem je v 5. dnu ve srovnání s kontrolou poloviční.
===== Mikroorganismy =====
===== způsobující OPSI =====
Většina závažných infekcí u pacientů po splenektomii či s funkčním hyposplenismem je způsobena opouzdřenými (enkapsulovanými) baktériemi, jako jsou Streptococcus pneumoniae (pneumokok), Haemophilus influenzae a Neisseria meningitidis (meningokok). Pneumokok je zodpovědný za 50–90 % všech případů OPSI a pneumokoková infekce je spojena až s 60% mortalitou(10, 6, 9, 8, 11, 12). Haemophilus influenzae je příčinou závažné infekce u přibližně 6 % dospělých pacientů po splenektomii a tato je spojena s 30% mortalitou(8, 11). Haemophilus influenzae je však daleko významnější patogen u splenektomovaných dětí(6, 10). Neisseria meningitidis je zodpovědná za přibližně 4 % infekcí a infekce je spojená s mortalitou kolem 60 %.(8, 11).
Další baktérie, které se však na etiologii OPSI podílejí vzácněji, jsou Capnocytophagus canimorsus (označovaný DF-2), který je běžným patogenem ústní flóry psů, a může tak způsobit sepsi po psím kousnutí(6, 10, 8), kmeny streptokoků skupiny A a B, různé druhy salmonel, bartonel, enterokoků, pseudomonád(6, 10, 8).
Zdá se, že širší použití protihemofilové vakcíny v posledních letech ovlivňuje prevalenci mikroorganismů způsobujících OPSI. V retrospektivním sledování 77 případů infekcí po splenektomii, které proběhly ve Velké Británií v letech 1994 až 1998, nebyla zaznamenána infekce vyvolaná baktérií Haemophilus influenzae. Pneumokoková infekce byla příčinou 87 % a meningokoková 3 % případů OPSI. Současně došlo k nárůstu infekcí vyvolaných ostatními baktériemi na 10 %(12).
Splenektomovaní nemocní jsou také více vnímaví k infekcím, které jsou vyvolány intraerytrocytárními organismy (rody plazmodií, babesií)(6, 10, 8). Tyto infekce jsou však v našich zeměpisných šířkách velmi vzácné. Jejich význam stoupá u pacientů, kteří cestují do exotických zemí.
Skupiny pacientů
Kongenitální asplenie
Kongenitální asplenie je často spojená s vrozenými srdečními abnormalitami a biliární atrézií. Přežití nad 1 rok je pod 5 %.
===== Operativní splenektomie =====
Chirurgické odstranění sleziny může být provedeno z důvodů závažného traumatu sleziny, při přítomnosti splenických cyst nebo jako součást resekce pro tumor sleziny, respektive tumor okolních orgánů. Splenektomie je také léčebnou metodou u řady hematologických chorob, jako jsou idiopatická trombocytopenická purpura, hemolytické stavy (hereditární sférocytóza, dědičná eliptocytóza, talasémie, některé enzymopatické hemolytické anémie, autoimunitní hemolytické anémie) a hematologické malignity (Hodgkinův lymfom, splenické lymfomy). V poslední jmenované indikaci však v současnosti došlo k výraznému snížení počtu prováděných splenektomií.
Funkční hyposplenismus
Podezření na funkční hyposplenismus (stejně však i asplenický stav) musíme mít, jestliže v nátěru z periferní krve nacházíme erytrocyty, které obsahují Howellova- -Jollyova (H-J) tělíska – malé kulaté zbytky erytrocytárních jader (Obr.) – a Heinzova tělíska – precipitáty insolubilního hemoglobinu(1, 4). Přítomnost H-J tělísek indikuje stupeň hyposplenismu a riziko vzniku OPSI(10). Je-li podezření na funkční hyposplenismus, klinik by měl vždy žádat mikroskopické vyšetření nátěru periferní krve hematologem-morfologem či patologem. H-J tělíska však nejsou patognomická pro hyposplenismus. Je proto nutné v anamnéze a v krevním obraze pátrat po hematologických stavech či chorobách, se kterými může být přítomnost H-J tělísek spojena. K potvrzení funkčního hyposplenismu můžeme použít vyšetření schopnosti sleziny „čistit“ partikule z krevního oběhu pomocí aplikace sulfur colloid particles značených 99mTc (Technetium 99m). Je-li porušena funkce morfologicky intaktní sleziny, nedochází při tomto vyšetření k jejímu zobrazení, respektive je zobrazení slabší.
K funkčnímu hyposplenismu může vést řada stavů (viz Tab. 1)(1, 6, 5) .
===== Incidence OPSI =====
Odhady incidence OPSI se liší. Studie zahrnující velké množství splenektomovaných pacientů nachází celkovou incidenci sepse mezi všemi splenektomovanými pacienty 3,8–4,3 %. Mortalita z důvodů sepse se pak pohybuje mezi 1,7 % až 2,5 % z celkového počtu splenektomovaných pacientů. V retrospektivní studii, kterou provedl Holdsworth et al., jež zahrnovala 5902 nemocných se splenektomií provedenou v letech 1952–1987, byla incidence závažných infekcí (definovaných jako sepse, meningitida a závažná nebo rekurentní pneumonie) 2,9 % s mortalitou 1,5 % z celkového počtu splenektomovaných jedinců(11).
Bohužel, většina publikovaných informací nedatuje rozšíření pneumokokové a hemofilové vakcíny, takže skutečné počty závažných infekcí a úmrtí na OPSI mohou být nižší(6). Incidence pneumokokové infekce u splenektomovaných dětí dramaticky klesá při použití pneumokokové vakcíny a časném podání penicilinu při febrilní epizodě.
Nejspolehlivější data o incidenci OPSI jsou pravděpodobně ta, která byla publikována Schwartzem et al.(13) a která jsou získána aplikací matematických metod na populaci bez selektivních vlivů se stejným dlouhodobým sledováním. Podle této studie je odhad rizika fulminantní infekce přiměřeně nízký – 1 případ/500 osob/rok sledování. Nicméně celkové kumulativní riziko závažné infekce, která si vyžádá hospitalizaci, je 33 % do konce 10. roku sledování.
Rizikové faktory OPSI
Hlavními faktory, které určují riziko OPSI, jsou věk nemocného, ve kterém byla splenektomie provedena, důvod splenektomie a doba od splenektomie.
Incidence a mortalita na postsplenektomický septický syndrom je vyšší v dětském věku než u dospělých(8, 6, 10). V již zmíněné studii Holdstwothe et al. byla incidence sepse u splenektomovaných dětí pod 16 let 4,4 % s mortalitou 2,2 % versus 0,9 % a 0,8 % u dospělých(11). Podobné rozdíly potvrdily i další studie(8). U asplenických dětí před 5. rokem života – a hlavně u dětí splenektomovaných pro trauma – je podle některých prací četnost infekce až nad 10 %, tzn. daleko větší než u dospělých (pod 1 %)(6, 10). Ve zvláště vysokém riziku jsou děti s funkčním hyposplenismem při srpkovité anémii(10, 6, 1).Hlavní příčiny tohoto stavu jsou: 1. Nízká opsonizační aktivita v dětském věku v důsledku nezralosti imunitního systému, který produkuje malé množství protilátek třídy IgG2 a IgG4, jež jsou významné v obraně proti opouzdřeným baktériím. 2. Ztráta mikrocirkulace sleziny. To jsou dva hlavní faktory nutné pro fagocytózu opouzdřených baktérií.
Splenektomie provedená z důvodu hematologické malignity (Hodgkinův lymfom, non-hodgkinské lymfomy) je spjata s vyšším rizikem OPSI a úmrtí než splenektomie provedená z důvodu nenádorové hematologické choroby (talasémie, dědičná sférocytóza) a traumatu(6, 12) . Důležitým faktorem je také celkový stav imunitního systému. Stavy spojené s defektem celulární imunity (Hodgkinův lymfom), hypogamaglobulinémií (chronická lymfatická leukémie), aplikací chemoterapie, radioterapií, nebo stav po transplantaci hemopoetické tkáně mohou mít významný vliv na schopnost vystupňovat protilátkovou odpověď a mohou tak zvýšit riziko OPSI(1, 10, 6, 5).
Řada studií ukazuje, že 50–70 % přijetí do nemocnice pro závažnou infekci u pacientů po splenektomii se odehrává během prvních 2 let po výkonu(6, 8, 11, 10). U splenektomovaných nemocných se 33 % pneumokokových infekcí a 42 % OPSI odehraje během prvních 5 let po splenektomii(2). U splenektomovaných dětí je vidět tendence ke zkrácení intervalu do infekce(8). 80 % OPSI se u nich odehraje v dětském věku(6).
Zatímco byly identifikovány rozličné rizikové faktory pro vznik OPSI, není v současnosti k dispozici test, který by spolehlivě rozlišil, zda daný asplenický či hyposplenický jedinec patří do malé skupiny, u které dojde k rozvoji OPSI, anebo naopak do velké skupiny, která nebude mít infekční komplikace.
===== Trvání rizika OPSI =====
Ačkoliv se většina infekcí odehraje během prvních 2 let po splenektomii, jsou popisovány případy fulminantní infekce 20, ale i 40 let po splenektomii(14). V práci Waghorna z roku 2001 byl přibližně stejný počet OPSI v období 40 a více let po splenektomii jako v období do 4 let po zákroku. K největšímu počtu infekcí (60 %) došlo mezi 10.–30. rokem po odstranění sleziny(12).
Riziko úmrtí na závažnou infekci po splenektomii, ačkoliv je nekvantifikovatelné, je tedy klinicky signifikantní a zcela jistě celoživotní(10, 12).
Preventivní opatření
Prevence OPSI se skládá ze 3 bodů: edukace pacientů, imunoprofylaxe = vakcinace a chemoprofylaxe.
V posledním desetiletí se v odborných kruzích a mezi splenektomovanými pacienty výrazně zvýšilo povědomí o důležitosti těchto preventivních opatření a v řadě zemí vznikly národní doporučení v prevenci OPSI. Přesto však stále zůstává velké procento asplenických nemocných, u kterých některé nebo dokonce všechny zmíněné preventivní postupy nejsou dodržovány.
Studie ukazují, že pouze 11–50 % pacientů po splenektomii si je vědomo zvýšeného rizika závažné infekce a nutnosti dodržování preventivních opatření(5, 15, 16). Mezi téměř 800 nemocnými ve Skotsku, kterým byla provedena splenektomie, bylo 88 % vakcinováno 23valentní vakcínou proti pneumokokovi, 70 % konjugovanou vakcínou proti Haemophilus influenzae typu b a 51 % vakcínou proti meningokokovi. Jen 47 % pacientů obdrželo všechny tři vakcíny a pouhých 13 % bylo vakcinováno všemi třemi vakcínami před splenektomií. Chemoprofylaxi obdrželo pouze 67 % splenektomovaných(17).
Edukace pacientů
Edukace nemocných představuje povinný postup v pokusu zabránit postsplenektomickému septickému syndromu(6, 8, 10, 5, 15, 18, 19).
Pacienti po splenektomii musí být informováni o závažnosti zvýšeného rizika vzniku těžkých infekcí a o jejich povaze. Nemocní musí vědět o nutnosti okamžitého vyhledání lékařské pomoci a antibiotické léčby při prvních příznacích horečnatého onemocnění. Totéž platí i pro situace byť malého kousnutí psem či jiným zvířetem, a to z důvodů rizika infekce Capnocytophagus canimorsus. Splenektomovaní nemocní musí s sebou vždy nosit informační kartu obsahující informace o splenektomii, další klinické detaily a kontaktní telefonní číslo na pracoviště, kde byla splenektomie provedena, respektive kde je nemocný dispenzarizován. Nemocný také musí informovat o svém asplenickém či hyposplenickém stavu každého nového ošetřujícího lékaře včetně stomatologa. Lékař musí seznámit tyto jedince i se zvýšeným rizikem cestovních infekcí, především malárie a babesie. Pacienti by si neměli vybírat ke svým cestám oblasti s vyšším výskytem těchto infekčních onemocnění. Jestliže se pacient nemůže těmto oblastem vyhnout, musí striktně dodržovat adekvátní chemoprofylaxi a všechna opatření snižující riziko bodnutí infikovaným hmyzem.
===== Imunoprofylaxe =====
Důležitým faktorem v prevenci OPSI je vakcinační strategie(10, 6, 20, 21, 18, 5, 19, 15).
Tato byla nejlépe definována pro pneumokoka. Nicméně je důležité vědět, že celková účinnost v prevenci OPSI nebyla ani u protipneumokokové vakcinace dosud adekvátně determinována objektivními studiemi(6). U hemofilové a meningokokové vakcíny jsou poznatky o účinnosti a potřebě ještě daleko menší(6). Z důvodů snížení rizika sekundární bakteriální infekce se u asplenických a hyposplenických pacientů přidává k vakcinační strategii i vakcinace proti chřipce.
I přes adekvátní imunoprofylaxi může dojít k rozvoji OPSI. Jsou popisovány případy selhání imunizace a rozvoje OPSI u plně vakcinovaných pacientů(12, 22). Z těchto důvodů by vakcinace nikdy neměla vést k poklesu pozornosti a zanedbání velkého rizika infekce u splenektomovaného pacienta(6).
Streptococcus pneumoniae
Dříve se používaly vakcíny obsahující 3–14 polysacharidových antigenů různých pneumokokových sérotypů. Tyto však nebyly dostatečně imunogenní a navíc nepokrývaly většinu nejčastějších pneumokokových sérotypů. Dnes se k vakcinaci proti pneumokokovým nákazám u asplenických a hyposplenických nemocných používá pouze vakcína 23valentní – tato se skládá z polysacharidových antigenů o 23 různých sérotypech zahrnujících všechny nejčastější sérotypy vyskytující se u dětí a dospělých. Tyto antigeny pokrývají téměř 90 % případů bakteriémií a meningitid způsobených pneumokoky v populaci USA a západní Evropy(23, 6). Účinnost vakcíny v prevenci infekce vyvolané sérotypy, které jsou v preparátu obsaženy, je ve skupině asplenických jedinců 77 %. I přes vakcinaci 23valentní vakcínou může tedy dojít u 20–30 % asplenických nebo hyposplenických nemocných k jejímu selhání (v 10 % případů není sérotyp ve vakcíně zahrnut a v přibližně ve 20 % případů nedochází k dostatečné protilátkové odpovědi na antigeny ve vakcíně obsažené). Po imunizaci polyvalentní vakcínou jsou protilátky v krvi stanovitelné po 2–3 týdnech a u imunokompetentních perzistují po dobu minimálně 5 let(23). U splenektomovaných nemocných (zvláště s přidruženou imunosupresívní chorobou nebo imunosupresívní léčbou) však studie ukazují, že během prvního roku po vakcinaci dochází k lineárnímu poklesu hladiny protektivních protilátek o 24 % až 32 % od maximální dosažené hladiny těsně po vakcinaci.
V současné době je k dispozici 7valentní vakcína proti pneumokokovým infekcím konjugovaná na proteinový nosič (Prevenar® – Wyeth-Lederle) – analogie protihemofilové konjugované vakcíny. Tato je sice více imunogenní, ale vzhledem k užšímu spektru sérotypů, které pokrývá, v prevenci OPSI u dospělých nemocných po splenektomii není doporučována(18). Je naopak vhodná u splenektomovaných, respektive asplenických dětí do dvou let života, kde zajišťuje lepší protilátkovou odpověď než vakcína nekonjugovaná. Po dosažení věku dvou let však musí být v rámci prevence OPSI takto očkovaným dětem aplikována i vakcína 23valentní. U dospělých asplenických nebo hyposplenických nemocných může být budoucnost v kombinaci obou vakcín. V současné době však není dostatek dat podporujících tento přístup(18).
23valentní vakcína je indikována u všech pacientů po splenektomii a s funkčním hyposplenismem(6, 8, 10, 18, 5, 19, 15).
Vakcinace spočívá v podání jedné dávky polyvalentní protipneumokokové vakcíny. Protipneumokoková vakcína by měla být podána minimálně 2 týdny před plánovanou splenektomií, neboť protilátková odpověď může být po splenektomii redukována až o 50 %(6, 10, 9, 18). Jestliže není možné tento interval dodržet (především u splenektomie z důvodu traumatu), musí být pacient imunizován co nejdříve po ukončení rekonvalescence z operačního zákroku před propuštěním z nemocnice(6, 10, 9, 18). Dosud neimunizovaní jedinci již splenektomovaní dříve by měli být vakcinováni ihned při nejbližší příležitosti(6, 18, 5, 19, 15).
Hypospleničtí pacienti by měli být imunizováni co nejdříve po stanovení diagnózy(6, 18, 5, 19, 15).
Z důvodů nižší protilátkové odpovědi by měla být imunizace provedena 3 až 6 měsíců po ukončení imunosupresívní chemoterapie nebo radioterapie (např. u splenektomie pro Hodgkinův lymfom). Během této doby je indikována profylaktická antibiotická terapie(6, 10, 18).
Revakcinace polyvalentní protipneumokokovou vakcínou u dospělých asplenických a hyposplenických jedinců je doporučována každých 5 let(6, 10, 8, 18, 5). Při přítomnosti imunosupresívní choroby (lymfoproliferativní onemocnění), imunosupresívní léčby (kortikoterapie) nebo jiné choroby, která vede k rychlému poklesu hladiny imunoglobulinů (nefrotický syndrom), je žádoucí revakcinovat častěji. V těchto případech je doporučována revakcinace polyvalentní pneumokokovou vakcínou každé 3 roky(6, 10, 18). Zvláště u této skupiny asplenických nemocných doporučují někteří autoři pravidelné sledování titru specifických protipneumokokových protilátek a při poklesu pod protektivní hladinu provést revakcinaci(18, 12).
===== Haemophilus influenzae typ b =====
Účinnost a užitečnost vakcíny proti Haemophilus influenzae typu b u dospělých pacientů s asplenií a hyposplenií je méně jasná, než je tomu u pneumokokové vakcíny. Řada dospělých již má získanou určitou imunitu proti Haemophilus influenzae typu b díky přirozené expozici a řada infekcí je vyvolána non-b kmeny(10, 6). Přesto však většina autorů vakcinaci proti Haemophilus influenzae typu b u asplenických, dosud neočkovaných nemocných doporučuje(6, 8, 10 , 18, 5, 19).
Protihemofilové vakcíny jsou dvojího typu: nekonjugované – čistě polysacharidové – méně imunogenní – a konjugované s proteinovým antigenem – více imunogenní. Vakcína může být konjugována s tetanickým anatoxinem (PRP-T), s difterickým anatoxinem (PRP-D) anebo s membránovým meningokokovým proteinem (PRP- -OMP). Pro imunizaci u imunokompromitovaných osob jsou používány pouze konjugované vakcíny (kovalentní vazba polysacharidového antigenu s proteinovým antigenem vede ke vzniku více imunogenní molekuly, která indukuje T buněčnou imunitní odpověď – ta je silnější a déle trvající)(6, 10). Z konjugovaných se používají především PRP-T, eventuálně PRP-OMP, které vedou k tvorbě vysoké hladiny protektivních protilátek již po první dávce(23). Vakcíny konjugované s tetanickým anatoxinem, meningokokovým proteinem nebo s difterickým anatoxinem však neposkytují imunitu proti tetanu, meningokokové infekci ani diftérii(23). Po imunizaci konjugovanou vakcínou jsou protilátky v krvi stanovitelné po 2–3 týdnech a perzistují dlouhodobě (minimálně 8–10 let)(23). Studie, i když s malými soubory pacientů, ukazují dobrou imunogenicitu konjugovaných protihemofilových vakcín u pacientů s funkčním hyposplenismem (srpkovitou anémií) a asplenismem. V malé studii s 23 splenektomovanými pacienty odpovědělo na konjugovanou protihemofilovou vakcínu vznikem protektivní hladiny specifických protilátek 20 nemocných (87 %). Hladiny protilátek však byly signifikantně nižší než u zdravých jedinců.Vakcína je indikována u všech pacientů po splenektomii a s funkčním hyposplenismem(6, 8, 10, 18, 5, 19). Vakcinace spočívá v podání jedné dávky konjugované protihemofilové vakcíny. Všechna ostatní doporučení týkající se vakcinace jsou shodná s vakcinací proti pneumokokovi.
Nutnost boosterující dávky protihemofilové vakcíny je nejistá. Podle Advisory Commitee on Immunization Practices může být k dosažení imunity u dospělých jedinců dostačující jedna dávka vakcíny, není však k dispozici větší množství dat k přesnému posouzení. Podle většiny doporučení se tedy revakcinace protihemofilovou konjugovanou vakcínou u asplenických pacientů neprovádí(6, 8, 10, 18). Žádná z prací nedoporučuje a ani se nevyjadřuje k pravidelnému sledování hladiny specifických protilátek po vakcinaci.
Neisseria meningitidis
Podobně jako u protihemofilové vakcíny je i u protimeningokokové vakcíny její účinnost a užitečnost u dospělých pacientů s asplenií a hyposplenií méně jasná, než je tomu u protipneumokokové vakcíny. Přesto však většina autorů rutinní vakcinaci proti meningokokovým onemocněním u těchto pacientů doporučuje(6, 8, 18, 5).
Vakcína proti meningokokovému onemocnění je tvořena polysacharidovými antigeny, které jsou součástí bakteriálního pouzdra. Tyto polysacharidy jsou specifické pro každou jednotlivou séroskupinu. V oblasti střední a západní Evropy dlouhodobě dominují meningokoky séroskupiny B a C, které vyvolávají přibližně 90 % invazívních meningokokových onemocnění. Onemocnění vyvolaná ostatními séroskupinami (W135, Y, A) jsou v Evropě ojedinělá. V České republice v roce 2002 tvořila sérologická skupina B 43,5 % a skupina C 34,4 % z celkového počtu izolátů z invazívních meningokokových onemocnění. Opět se potvrdil trend posledních let, kdy dochází k poklesu zastoupení sérologické skupiny B a vzestupu skupiny C. Kmen skupiny C byl v naší republice v letech 1993–2002 zodpovědný za většinu úmrtí na invazívní meningokokové onemocnění (vysoké procento kmenů séroskupiny C patří do hypervirulentního komplexu)(24).
K dispozici je několik typů vakcín proti meningokokům, dosud se však nepodařilo připravit účinnou vakcínu proti meningokokům séroskupiny B(23, 10, 19).
Z polysacharidových vakcín je k dispozici bivalentní a tetravalentní vakcína. Dosud se standardně k prevenci invazívních meningokokových infekcí po splenektomii používala bivalentní vakcína, zajišťující ochranu proti séroskupině C a A. Délka postvakcinační imunity je pro skupinu A zhruba 3–5 let a pro skupinu C 1–3 roky(23). Bivalentní vakcína je imunogenní i u asplenických jedinců. Ve studii, kterou provedl Ruben et al., byla u jedinců, kteří prodělali splenektomii pro trauma a non-lymfoidní tumor, přibližně stejná protilátková odpověď na bivalentní vakcínu jako u zdravých jedinců. Avšak aspleničtí pacienti s lymfoidním tumorem, kteří před vakcinací prodělali radioterapii či chemoterapii, měli odpověď na oba antigeny slabou. Protože protektivita, kterou poskytují bivalentní polysacharidové protimeningokokové vakcíny, je krátkodobá, byla nutná u asplenických a hyposplenických nemocných revakcinace každé 3 roky(23). Dnes by měla být tato vakcína použita jen ke krátkodobé ochraně při cestě do oblastí s vysokým výskytem sérotypu A(18). Tetravalentní polysacharidová vakcína poskytuje ochranu vůči meningokokům skupiny A, C, Y a W135 a u splenektomovaných je indikována opět jen ke krátkodobé ochraně při cestě do zemí s vysokým výskytem sérotypu Y a W135 (tato vakcína není u nás k dispozici)(23, 18, 19).
V současné době se k prevenci invazívních meningokokových onemocnění u nemocných po splenektomii a s funkčním hyposplenismem používá konjugovaná vakcína, ve které je polysacharidový antigen Neisseria meningitidis skupiny C konjugován s tetanickým nebo difterickým anatoxinem. Dosud nejvíce zkušeností je s konjugovanou vakcínou obsahující tetanický anatoxin. Tato vakcína je více imunogenní než vakcína čistě polysacharidová (zvláště u dětí), s odhadovanou účinností 89–95 % v jednotlivých věkových skupinách(25). Předpokládá se, že podobně jako u konjugované protihemofilové vakcíny budou protilátky přetrvávat dlouhodobě(18). Vyšší a dlouhodobější ochrana při použití konjugované vakcíny proti meningokokovi skupiny C se předpokládá i u asplenických jedinců. V zatím jediné publikované práci Balmera et al. vytvořilo ochrannou hladinu protilátek 70 % vakcinovaných splenektomovaných nemocných (ve srovnání se 100 % v kontrolní skupině zdravých) a titry protilátek byly výrazně nižší než u zdravých osob, což může ovlivnit délku ochrany zajištěné vakcinací. Proto autor doporučuje kontrolu hladiny specifických protilátek(26, 27).
Konjugovaná vakcína proti meningokokům skupiny je indikována u všech pacientů po splenektomii a s funkčním hyposplenismem(6, 8, 18, 19). Stejně tak jako u předchozích vakcín spočívá vakcinace proti meningokokovi u splenektomovaných nemocných v podání jedné dávky této konjugované vakcíny. I všechna ostatní vakcinační doporučení jsou totožná.
Splenektomovaní a hypospleničtí nemocní, kteří byli v minulosti vakcinování polysacharidovou vakcínou, by měli být přeočkováni konjugovanou vakcínou(18).
Protože se předpokládá dlouhodobé přetrvávání specifických protilátek po aplikaci konjugované vakcíny a protože není dostatek informací týkajících se rychlosti poklesu těchto protilátek u splenektomovaných nemocných, není v tomto okamžiku paušální aplikace boosterující dávky doporučována(18).
Pravidelné sledování hladiny specifických protilátek po vakcinaci obecně není doporučováno. Nicméně na základě výše zmíněné práce Balmera et al. může být zvláště u nemocných s imunosupresívní chorobou (lymfoproliferativní onemocnění), imunosupresívní léčbou (kortikoterapie) nebo jiným onemocněním vedoucím k rychlému poklesu hladiny imunoglobulinů (nefrotický syndrom) velmi přínosné(26, 27).
===== Chřipka =====
Každoroční vakcinace proti chřipce je všeobecně doporučována u všech splenektomovaných a hyposplenických pacientů. Hlavním důvodem je riziko sekundární bakteriální infekce dýchacích cest(6, 10, 18, 19, 5).
Protichřipkové vakcíny se dělí na živé (u nás se nepoužívají) a neživé (s inaktivovaným virem). Ve skupině neživých vakcín pak rozlišujeme vakcíny splitové (připravované s éterem nebo jiným lipidovým rozpouštědlem, které štěpí obal viru) a subjednotkové vakcíny (tvořené téměř výhradně ze dvou nejdůležitějších antigenů – hemaglutininu a neuraminidázy)(23). Pro imunizaci u splenektomovaných nemocných jsou vhodnější splitové vakcíny, které obsahují vedle neuraminidázy a hemaglutininu také vnitřní strukturu viru a stimulují tak T cytotoxickou odpověď.
Splenektomované pacienty vakcinujeme jednou dávkou splitové protichřipkové vakcíny a vakcinace je sezónní – provádí se vždy od poloviny září do poloviny prosince(6, 10, 18, 19, 5).
Revakcinace se provádí každoročně na podzim(6, 10, 23, 18, 19, 5). Doporučené vakcíny u dospělých nemocných po splenektomii a s funkčním hyposplenismem jsou v Tab. 2.
Nežádoucí účinky a kontraindikace vakcinace
Při vakcinaci nejsou u pacientů po splenektomii nežádoucí účinky (jinak označované i jako vedlejší reakce) jiné nebo častější než u zdravých jedinců. Vedlejší reakce mohou být lokální nebo celkové(23).
Lokální reakce, které vznikají po podání vakcíny, mohou být dvojího typu: lehké a vážné. Lehké lokální reakce vznikají bezprostředně po očkování do 12–48 hodin a patří mezi ně lehké bolesti, zarudnutí, otok a infiltráty v místě vpichu a funkční nemohoucnost. Vývoj těchto reakcí je příznivý, protože vymizí během 1–2 dnů. K vážným lokálním reakcím patří bakteriální a sterilní abscesy.
Celkové reakce jsou různé podle typu vakcíny a projevují se zvýšenou teplotou nepřevyšující 39 °C, bolením hlavy, anorexií, zvracením, průjmem nebo obstipací.
Zatímco po podání živých vakcín vznikají reakce obvykle týden po očkování, po podání inaktivovaných vakcín vznikají reakce do 48 hodin. Reakce trvají jeden až tři dny. Nejvíce rizikové období, kdy je třeba očkovanou osobu sledovat, je prvních 30 minut po podání vakcíny (možnost vzniku alergické reakce). Významnější jsou sekundární alergické reakce na jednotlivé složky použité vakcíny. Naštěstí tento typ reakcí, i když někdy velmi závažných, se objevuje velmi výjimečně (alergická reakce na vaječné proteiny – např. vakcína proti chřipce) (Tab. 3).
Po aplikaci polysacharidové pneumokokové vakcíny jsou relativně časté lokální reakce v místě vpichu: zarudnutí, otok a bolest. Celkové reakce jsou velmi vzácné a nejčastěji se objevuje teplota a myalgie. Celkové reakce jsou častější při podání další dávky (revakcinaci) a zvláště pak u dospělých jedinců. Výjimečně byly u pacientů s chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpurou popsány případy recidivy trombocytopenie po vakcinaci.
U konjugované hemofilové vakcíny jsou vedlejší reakce velmi vzácné a malé. Nejčastější je zarudnutí, otok a zánět v místě vakcinace.
Podání konjugované meningokokové vakcíny je nejčastěji doprovázeno lokálními nežádoucími účinky v místě aplikace, jako jsou opět zarudnutí, otok a bolestivost. Relativně časté jsou i celkové reakce (horečka, cefalea, myalgie, únava, ospalost).
Podání chřipkové vakcíny vede přibližně v 5 % k místním reakcím v místě vpichu. Celkové reakce nejsou časté a jde většinou o myalgii a horečku. Nejčastěji se vyskytují u osob dosud proti chřipce nevakcinovaným. Vzácně se může vyskytnout alergická reakce různého stupně intenzity, eventuálně až anafylaktický šok. Tyto reakce vznikají kvůli přecitlivělosti na některou složku vakcíny, největší část těchto reakcí je pravděpodobně způsobena reakcí na vaječné proteiny.
===== Kontraindikace vakcinace =====
Asplenie není kontraindikací pro rutinní vakcinaci. Všechny vakcíny včetně živých mohou být bezpečně podány dospělým i dětem s chybějící nebo hypofunkční slezinou(10).
Obecnou kontraindikací vakcinace je akutní horečnaté onemocnění – vakcinace musí být odložena až do úplného uzdravení. Následně je pak nutno provést očkování v nejbližší možné době a pokračovat v očkovacím schématu pro danou vakcínu(23).
Chemoprofylaxe
23valentní pneumokoková polysacharidová vakcína nepokrývá přibližně 20 % běžných patogenních pneumokokových kmenů. Imunizovaní jedinci pak zůstávají vůči nim citliví i po vakcinaci. Z těchto důvodů a z důvodů eventuální nedostatečné imunitní odpovědi na antigeny v polyvalentní vakcíně obsažené je u skupin splenektomovaných pacientů doporučovaná dlouhodobá antibiotická profylaxe a/nebo pohotovostní dávka antibiotik(8, 2, 10, 20, 6, 18, 19, 5, 15).
Dlouhodobá antibiotická profylaxe
Obecné použití dlouhodobé antibiotické profylaxe po splenektomii je sporné(6, 8, 10, 19, 5, 15, 12).
Výhrad k tomuto postupu je několik.
Zaprvé je to možnost rozvoje nesnášenlivosti antibiotika splenektomovaným pacientem. Dále pak také dlouhodobé podávání antibiotika se širokým spektrem může vést k selekci mikrobiální flóry tělesných povrchů a následné kolonizaci rezistentními mikroby. Důležité je vzít v úvahu možné ovlivnění výsledků chemoprofylaxe v důsledku zvyšující se incidence kmenů pneumokoka rezistentních na používaná antibiotika a jsou také popisovány případy OPSI, které se rozvinuly pod antibiotickou profylaxí, přestože izolovaný kmen pneumokoka byl na antibiotikum citlivý. Konečně, na rozdíl od splenektomovaných dětí, nebyla účinnost tohoto přístupu nikdy ověřena klinickou studií(19, 5 , 15).
Vzhledem ke všem těmto faktům se dnes většina autorů spíše odklání od dlouhodobé antibiotické profylaxe a je doporučován režim s pohotovostní dávkou antibiotik(19, 5, 15).
Rozhodnutí o podávání dlouhodobé nebo dokonce celoživotní antibiotické profylaxe pak závisí na klinickém stavu nemocného, jeho schopnosti tvořit dlouhodobou protektivní hladinu specifických protilátek po vakcinaci, na přídavné imunosupresívní chorobě a imunosupresívní léčbě. Skupiny dospělých pacientů po splenektomii, u kterých je doporučována dlouhodobá antibiotická profylaxe, ukazuje Tab. 4(10, 18, 8, 28).
V antibiotické profylaxi pneumokokové infekce po splenektomii se používá tradičně Penicilin V. V současné době je však víc než 30 % pneumokokových infekcí ve většině oblastí USA způsobeno kmeny rezistentními k penicilinu. Podobná situace je také v mnoha evropských zemích(29, 30). Z těchto důvodů a ze snahy pokrýt i eventuální infekci H. influenzae typu b se doporučuje v řadě zahraničních prací použít k chemoprofylaxi antibiotika se širším spektrem – ko-amoxicilin, eventuálně kotrimoxazol(6, 19, 5, 15). Nicméně ani tato antibiotika nezabrání infekci polyrezistentními kmeny pneumokoků.
V České republice je však situace příznivější. Přesto, že rezistence pneumokoků k penicilinu v posledních letech narůstá, byla v roce 2002 jen 8,5 %(29, 30). Proto se v profylaxi pneumokokové infekce stále doporučuje použít Penicilin V 250 mg po 12 hodinách(31). U pacientů, kteří jsou alergičtí na penicilinová antibiotika, se používají makrolidy. Rezistence pneumokoků k erytromycinu byla, na rozdíl od jiných zemí v Evropě, v České republice v roce 2002 3,5 %(30).
===== Pohotovostní dávka antibiotik =====
Druhým přístupem v prevenci OPSI je, vedle dlouhodobé antibiotické profylaxe, vybavit pacienty terapeutickou dávkou antibiotik, která nemocný začne užívat při prvních příznacích infekčního onemocnění(6, 8, 10, 19, 5, 15). Vždy však musí být tato metoda spojena s pečlivou edukací a s okamžitou návštěvou lékaře(6, 19).
V této indikaci jsou používána antibiotika se širším spektrem. Nejčastěji ko-amoxicilin 625 mg po 8 hodinách. Pro nemocné s anamnézou exantému po penicilinových antibioticích je doporučován cefuroxim 500 mg po 12 hodinách. V případě závažné penicilinové alergie lze zvážit fluorochinolon s gram-pozitivním účinkem, jako je moxifloxacin 400 mg jednou denně nebo levofloxacin 500 mg 1–2krát denně(19). Léky musí být pravidelně měněny před ukončením exspirační doby.
Pohotovostní dávka antibiotik je indikována u všech jedinců po splenektomii a s funkčním hyposplenismem, a to jak u nemocných, kteří nedostávají dlouhodobou antibiotickou profylaxi, tak u pacientů s dlouhodobou penicilinovou profylaxí(19)(Tab. 5).
Závěr
Splenektomie a funkční hyposplenismus predisponuje pacienta k závažným, život ohrožujícím infekcím. Nejčastějším patogenem způsobujícím tyto závažné infekce u dospělých splenektomovaných či hyposplenických pacientů je Streptococcus pneumoniae. V etiologii těchto stavů se však může uplatňovat řada dalších bakteriálních i nebakteriálních mikroorganismů. Riziko závažných infekcí a úmrtí může být výrazně sníženo jednoduchými preventivními opatřeními: edukací pacienta, vakcinací a antibiotickou profylaxí (Tab. 6).Literatura
1. STYRT, B. Infection associated with asplenia: risks, mechanisms, and prevention. Am J Med, 1990, 88, p. 33N–42N.
2.LYNCH, AM., KAPILA, R. Overwhelming postsplenectomy infection. Infect Dis Clin North Am, 1996, 10, p. 693–707.
3.KING, H., SCHUMACKER, HB. Susceptilibity to infection after splenectomy performed in infancy. Ann Surg, 1952, 136, p. 239–242.
4.BRIGDEN, ML., PATTULLO, AL. Prevention and management of overwhelming postsplenectomy infection – an update. Crit Care Med, 1999, 27, p. 836–842.
5.BRIGDEN, ML. Detection, education and management of the asplenic or hyposplenic patient. Am Fam Physician, 2001, 63, p. 499–506, 508.
6.BRIGDEN, ML. Overwhelming postsplenectomy infection still a problem. West J Med, 1992, 157, p. 440–443.
7.WAGHORN, DJ., MAYON-WHITE, RT. A study of 42 episodes of overwhelming post-splenectomy infection: is current guidance for asplenic individuals being followed? J Infect, 1997, 35, p. 289–294.
8.TENNENBERG, AM., SEPKOWITZ, KA. Postsplenectomy Infections in Oncology Patients. Complications in Surgery, 1998, 15, p. 16–18.
9.BROZOVIC, M. Infection in non-malignant haematological disease and splenic dysfunction. Current Opinion in Infectious Diseases, 1994, 7, p. 450–455.
10. Guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. Working Party of the British Committee for Standards in Haematology Clinical Haematology Task Force. BMJ, 1996, 312, p. 430–434.
11.HOLDSWORTH, RJ., IRVING, AD., CUSCHIERI, A. Postsplenectomy sepsis and its mortality rate: actual versus perceived risks. Br J Surg, 1991, 78, p. 1031–1038.
12. WAGHORN, DJ. Overwhelming infection in asplenic patients: current best practice preventive measures are not being followed. J Clin Pathol, 2001, 54, p. 214–218.
13.SCHWARTZ, PE., STERIOFF, S., MUCHA, P., et al. Postsplenectomy sepsis and mortality in adults. JAMA, 1982, 248, p. 2279–2283.
14.CULLINGFORD, GL., WATKINS, DN., WATTS, AD., et al. Severe late postsplenectomy infection. Br J Surg, 1991, 78, p. 716–721.
15.SUMARAJU, V., SMITH, LG., SMITH, SM. Infectious complications in asplenic hosts. Infect Dis Clin North Am, 2001, 15, p. 551–565.
16.HEGARTY, PK., TAN, B., O’SULLIVAN, R., et al. Prevention of postsplenectomy sepsis: how much do patients know? Hematol J, 2000, 1, p. 357–359.
17.KYAW, MH., HOLMES, EM., CHALMERS, J., et al. A survey of vaccine coverage and antibiotic prophylaxis in splenectomised patients in Scotland. J Clin Pathol, 2002, 55, p. 472–474.
18.DAVIES, JM., BARNES, R., MILLIGAN, D. Update of guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. Clin Med, 2002, 2, p. 440–443.
19.DAVIDSON, RN., WALL, RA. Prevention and management of infections in patients without a spleen. Clin Microbiol Infect, 2001, 7, p. 657–660.
20.WILLIAMS, DN., KAUR, B. Postsplenectomy care. Strategies to decrease the risk of infection. Postgrad Med, 1996, 100, p. 195–198, 201, 205.
21.KONRADSEN, HB., HENRICHSEN, J. Pneumococcal infections in splenectomized children are preventable. Acta Paediatr Scand, 1991, 80, p. 423–427.
22.PRITKIN, R. Failure of vaccination with Haemophilus influenzae vaccine. N Engl J Med, 1987, 317, p. 115.
23.PETRÁŠ, M., DOMORÁZKOVÁ, E., PETRÝDESOVÁ, A. Manuál očkování 2. 1. vydání, Praha : Tango, 1998, 297 s.
24.KŘÍŽOVÁ, P., KALMUSOVÁ, J., MUSÍLEK, M. Invazivní meningokoková onemocnění v České republice v roce 2002. Zprávy CEM (SZÚ, Praha), 2003, 12, s. 120–125.
25.ROŽNOVSKÝ, L., MUSÍLEK, M., KŘÍŽOVÁ, P. Neisseria 2002. Zprávy CEM (SZÚ, Praha), 2002, 11, s. 471–475.
26.BALMER, P., BORROW, R., MILLER, E. Impact of meningococcal C conjugate vaccine in the UK. J Med Microbiol, 2002, 51, p. 717–722.
27.BALMER, P., FALCONER, M., FULLER, E., et al. Immune response to meningococcal serogroup C conjugate vaccination in asplenic individuals. 13th International Pathogenic Neisseria Conference, Oslo, 2002, p. 234
28.LORTAN, JE. Management of asplenic patients. Br J Haematol, 1993, 84, p. 566–569.
29.URBÁŠKOVÁ, P. Rezistence k antibiotikům u kmenů Streptococcus pneumoniae ze závažných infekcí v České republice, 1996–1998. Klin Mikrobiol Inf Lék 1999, 5, s. 49–54.
30.EARSS. DATABASE. http://www.earss.rivm.nl/index.html (cit 01.06.2003. 2003)
31.RÁČIL, Z. Prevence septických stavů u dospělých pacientů s funkčním hyposplenismem a po splenektomii. Vnitř Lék, 2001, 47, s. 781–789.
e-mail: zracil@volny.cz
**
