Klíčová slova
hepatocelulární karcinom * metastáza * játra * radiologie * termoablace * chemoembolizace * radiofrekvenční termoablace
W. C. Röntgen (1845-1923) při svých pokusech objevil v roce 1885 záření, které nazval X (na jeho počest bylo později přejmenováno na Röntgenovo záření). Poté, co ke svému údivu zjistil, že toto záření prochází předměty, je zachycováno olovem a vyvolává změny na fotografické desce, se šel jako každý správný manžel se svým objevem nejprve pochlubit své ženě. Při této příležitosti ji požádal, aby na fotografickou desku položila ruku.
Vyvolaný obrázek ruky způsobil nejen šok paní Röntgenové, ale i obrovský zájem lékařů ze všech medicínských oborů. 8. ledna 1896 reagovala na tyto objevy Berlínská společnost vnitřního lékařství. V přednášce bylo výslovně řečeno, že tyto paprsky jsou vhodné k využití v lékařství ke sledování in vivo. Ve stejném roce bylo ve světě publikováno již více než tisíc prací, zabývajících se objeveným zářením. Toto vše dobře předznamenalo bleskový rozvoj radiologie, která je dnes nedílnou součástí diagnostické i terapeutické medicíny. Problematika diagnostiky a léčby maligních procesů jater není výjimkou.
Maligní procesy jater dělíme na primární a sekundární. Nejčastější primární maligní nádor jater je hepatocelulární karcinom (HCC), který se podle údajů v literatuře(1) vyskytuje především v terénu jaterní cirhózy (v Japonsku 90 % HCC). Mezi sekundárními nádory jsou na prvním místě metastázy kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu. I když se možnosti chirurgického řešení tohoto postižení - stejně jako úspěchy systémové chemoterapie - u těchto nemocných každý rok posunují kupředu, existuje stále velká skupina pacientů, u kterých toto řešení selhává.
Nejen v těchto případech tak začínají metody intervenční radiologie nabízet alternativu těmto tradičním postupům a stává se, že se tyto metody postupně stávají součástí standardních terapeutických algoritmů. Mezi intervenčně radiologické metody, které lze při léčbě maligních ložiskových procesů jater využít, patří postupy vaskulární nebo perkutánní. Vaskulární terapeutické metody přímo navazují na angiografický výkon a patří k nim regionální chemoterapie cévkou či katétrem, superselektivní chemoembolizace a předoperační embolizace portální žíly. K perkutánním metodám patří perkutánní aplikace roztoků a radiofrekvenční termoablace (RFA).
Před vlastním zahájením léčby je nezbytné, aby všichni nemocní měli provedené histologické vyšetření patologických ložisek v játrech a CT vyšetření jater (CT = výpočetní tomografie, computed tomography). Další ze zobrazovacích metod, které v diagnostickém algoritmu přicházejí do úvahy, jsou magnetická rezonance (MR), ultrazvuk (UZ) a pozitronová emisní tomografie (PET či PET-CT).(2-5)
Cílem komplexního vyšetření je: * Zjistit počet ložisek v játrech, jejich přesnou segmentární lokalizaci a velikost. * Posoudit prokrvení ložiska. * Zjistit extrahepatální šíření tumoru. * Co nejpřesněji charakterizovat sporná ložiska.
Regionální chemoterapie
Myšlenka intraarteriální aplikace chemoterapeutika jako nového způsobu léčby rakoviny přichází z USA v padesátých letech. Principem regionální chemoterapie je podání velkého množství cytostatika do jater přímo jaterní tepnou. Snažíme se tak dosáhnout v játrech co nejvyšší možné koncentrace léku. Cytostatikum se ale přitom dostává přes sinusoidy do jaterní žíly a tak působí i systémově. Typ a množství cytostatika volíme podle různých protokolů.
Úspěch léčby záleží na distribuci cytostatika do všech jaterních segmentů. Proto před zahájením léčby uzavíráme všechny kolaterální cévy, kterými se dostává krev do jater. Cytostatikum se naopak nesmí dostat do tepen, kterými proudí krev k žaludku či duodenu. To může být příčinou závažných komplikací (Tab. 1). Léky můžeme podávat do jaterní tepny angiografickou cévkou či portkatétrem.(6-9) Cévku stejně jako portkatétr zavádíme Seldingerovou technikou (angiograficky v lokální anestézii) do arteria hepatica propria nebo do arteria hepatica communis. Hlavními kandidáty pro tuto léčbu jsou pacienti s mnohočetnými metastázami v játrech (Obr. 1). Především se jedná o nemocné s kolorektálním karcinomem. Kontraindikace výkonu jsou shrnuty v Tab. 2.
Superselektivní chemoembolizace
K chemoembolizaci cestou jaterní tepny přistupujeme u nemocných s hypervaskularizovaným primárním či sekundárním jaterním nádorem. V literatuře se uvádí, že počet ložisek by neměl přesáhnout 5.(10) Podle našich zkušeností je vhodnější mluvit o počtu postižených segmentů. K výkonu indikujeme nemocné, kteří mají několik ložisek nebo několik postižených segmentů. Indikace a kontraindikace metody shrnuje Tab. 3.
Princip chemoembolizace spočívá v superselektivním podání směsi embolizačního materiálu (např. Lipiodol Ultra Fluid-LUF, částice DCB) a cytostatika. Vzniklá směs (embolizační materiál + kontrastní látka + cytostatikum) se dostane do presinusoidální oblasti cévního řečiště jater a zcela vyplní vaskulární prostory ložiska. Může se dostat cestou peribiliárních plexů či sinusoidů až do portálního řečiště. Některé typy embolizačních materiálů (tzv. embolizační částice) na sebe umí navázat cytostatikum chemickou vazbou a postupně ho v cílovém ložisku uvolnit. Cytostatikum tak působí delší dobu ve vysoké koncentraci.
Cévka musí být zavedená do tepny, která přivádí krev k ložisku. Tepnu katétrem nesmíme ucpat. Proto lze výkon efektivně a bez komplikací provést pouze pomocí mikroinstrumentária. Cytostatikum podané arteriální cestou je účinnější než při systémové chemoterapii. V literatuře se udává pro stejné cytostatikum v léčbě jaterních metastáz kolorektálního karcinomu při systémové chemoterapii pozitivní odezva u 17-44 % a průměrná délka života 9-16 měsíců, při intraarteriálním podání formou chemoembolizace je pozitivní odpověď ve 48-74 %, průměrná doba života pak 17-28 měsíců.(11)
Na našem pracovišti nejčastěji používáme mitomycin, doxorubicin či adriamycin.(12) Výkon lze opakovat v intervalu 5-8 týdnů. Počet embolizací u jednoho nemocného závisí na celkovém stavu pacienta, chování nádoru a dávce podaného cytostatika. Mezi možné komplikace metody patří bolesti na hrudi či pod mečovitým výběžkem, dechové potíže, zhoršení jaterních funkcí, vznik abscesu či hematomu jater a plicní embolie.(13) Komplikace jsou většinou způsobené špatnou indikací nebo špatnou volbou instrumentária (Obr. 2A, B, C) (Tab. 4).
Předoperační embolizace portální žíly
U části nemocných s nádorem v játrech je resekční výkon možný pouze s velkým rizikem pooperačního selhání jater. Jedná se především o pacienty s postižením segmentů 8-5 s malým levým jaterním lalokem. V těchto případech je možné provést předoperační embolizaci portální žíly. Princip metody spočívá v zabránění přítoku portální krve k jaterním segmentům, které hodláme odstranit (resekovat). Je-li ale většina tkáně jaterních segmentů, které chceme embolizovat, nahrazena nádorem, nemá výkon většinou žádný efekt.
Jako embolizační materiál používáme nejčastěji spongostanový prášek či alkohol, výjimečně kovové spirály.(14) Embolizaci portální žíly provádíme transhepatickou cestou. Po lokální anestézii podkoží zapichujeme vpravo ve střední axilární čáře nad horním okrajem 10.-12. žebra Chiba jehlu do jaterního parenchymu. Jehlu vedeme hrotem do oblasti hilu a snažíme se zobrazit periferní větev portální žíly. Poté jehlou zavedeme 0,018 inch vodič a po něm systém koaxiálních mikrodilatátorů a po 0,038 inch vodiči pak embolizační cévku. Embolizujeme zásadně od periferie směrem k centru.
Po uzavření větví portální žíly dochází k redistribuci toků krve. Výsledkem je postupná atrofie embolizovaných segmentů a hypertrofie zdravých segmentů o 10-54 %,(15) což se projeví nejdříve za 6 týdnů po provedené embolizaci. Je ale nutné uzavřít více větví portální žíly (nejméně pro 3-4 segmenty). Miyagawa uvádí u souboru 54 nemocných zvětšení objemu z 396 114 ml na 490 114 ml, jaterní selhání a pooperační mortalita se u těchto nemocných snížila na 2,4 %.(14) V literatuře je popisován technický neúspěch u peroperačně vedené embolizace 3-19 %,(1, 14, 15) u transhepatické embolizace 2-11 %. Mezi nejčastější komplikace patří krvácení (3-9 %) a plicní embolie (0-7 %). Kontraindikací výkonu je portální hypertenze spojená s krvácením z varixů a hyperbilirubinémie (hladina bilirubinu nad 50 mol/l).
Perkutánní aplikace roztoků
Po zavedení tenké jehly do patologického ložiska v játrech lze touto jehlou aplikovat různé roztoky, které toto ložisko lépe či hůře zničí. Nejčastější z těchto metod je perkutánní alkoholizace (PEA), při které používáme 96-99% alkohol (etanol). Dosáhneme tak koagulace ložiska. Ložiska ohraničená vazivovým pouzdrem a malá ložiska (do 15 mm) ohraničená cirhotickým jaterním parenchymem lze vyplnit homogenně.(1, 12)
Naopak větší ložiska (3 cm a více), „měkká“ ložiska v terénu zdravých jater, ložiska obsahující velké množství vaziva a ložiska, která infiltrují jaterní parenchym, se k léčbě touto metodou nehodí a vyplnění ložiska alkoholem bývá nedostatečné. Perkutánní alkoholizaci provádíme za kontroly CT nebo ultrazvuku.
Perkutánní radiofrekvenční termoablace (RFA)
Při RFA v játrech se používá energie 50-250 W a frekvence proudu okolo 300-500 kHz. Vlastní přístroj se skládá z radiofrekvenčního generátoru, aktivní a disperzívní elektrody. Aktivní elektroda má tvar jehly o průměru 14-21 gauge. Jehlu zavádím pod kontrolou ultrazvuku, CT nebo magnetické rezonance. Elektroda může být monopolární nebo bipolární. Při použití bipolární elektrody je hrot druhé (uzemňovací, pasivní elektrody) umístěný několik centimetrů od aktivní elektrody.
Vedle bipolární elektrody lze využít i multipolární systémy, které kombinují tři a více elektrod. Vždy ale vznikne uzavřený elektrický obvod.(16) Vzhledem k tomu, že tkáně lidského těla mají ve srovnání s kovovým hrotem elektrody vysokou elektrickou rezistenci, vyvolává proud, který prochází tkání v okolí hrotu elektrody, agitaci, a třením pak vzniká teplo, které může být přesně kontrolováno nastavením radiofrekvenční energie.
K vlastní likvidaci tumoru dochází teplem, které vzniká při vibraci (agitaci) elektronů uvnitř tkáně působením vysokofrekvenčního proudu. Buňky v okolí nekryté elektrody jsou zahřívány na teplotu více než 50 °C. Při této teplotě se začínají „rozpouštět a praskat“ buněčné membrány a dochází k postupné denaturaci bílkovin a ireverzibilnímu zničení buněk. Při RFA dosahujeme v ložisku podle typu přístroje konečné teploty 60-105 °C.
Tkáň je prakticky okamžitě nevratně zničena při dosažení teploty 60-70 °C. Pokud ale teplota přesáhne 100-110 °C, dochází k odpařování tkáně (vaporizace) či k jejímu zuhelnatění (karbonizace). Pokud má být tkáň zničená dostatečně, je třeba, aby každá buňka ložiska byla zahřáta na teplotu alespoň 50 °C po dobu 7 minut. (17) Pokud je ložisko ochlazováno (např. blízkost velkých cév) nebo dojde k vaporizaci či karbonizaci, je dosažení potřebné teploty velmi obtížné. Zvyšování teploty elektrody nad 100 °C nemá smysl.
Indikace k výkonu jsou primární či sekundární tumory jater. Počet ložisek by měl být do pěti, velikost jednotlivých ložisek by neměla překročit 5 cm v nejdelší ose. Výjimečně lze ale zničit i jedno velké ložisko (10 cm a větší). Kontraindikací RFA je sepse, nespolupracující nemocný, koagulopatie. Ložiska by měla být ze všech stran ohraničená jaterním parenchymem a neměla by být v blízkosti velkých cév a hilu jater. Výhodou metody je velmi dobrá kontrola průběhu tepelného ničení nádorové tkáně. Rozsah nekrózy jsou větší než při použití laseru. Morbidita a mortalita je minimální. Podle údajů v literatuře je velmi dobrý efekt metody u metastáz i u HCC. (18, 19) (Obr. 3A, B, C)
Závěr
Radiologie za sto let ušla velmi dlouhou cestu. Dnes zásadním způsobem ovlivňuje jak diagnostiku chorob, tak v mnohých případech i jejich terapii. Ložiskové procesy jater jsou toho typickým příkladem. Pomocí různých zobrazovacích metod dokáže radiolog popsat v játrech ložisko menší než 10 mm, určit jeho diferenciální diagnostiku a verifikovat etiologii biopsií. Toto ložisko pak dokáže ve spolupráci s chirurgem, onkologem a anesteziologem v lokální anestézii efektivně vyléčit.
V rámci Univerzitního onkologického centra ve Fakultní nemocnici v Brně-Bohunicích všechny výše uvedené metody využíváme a nemocným nabízíme po podrobném zhodnocení všech aspektů indikační komisí. Intervenční metody se tak stávají jednou z možností léčby těchto pacientů.
Je třeba zdůraznit, že vedle různých technických variant regionální chemoterapie, chemoembolizace jaterních nádorů či perkutánní terapie je široká škála onkologických protokolů, které upřednostňují různé typy cytostatik či jejich kombinace. Někteří autoři navíc trvají na nutnosti kombinovat regionální chemoterapii se systémovou. Další studie zdůrazňují nutnost hodnocení chemorezistence nádoru před zahájením léčby.(20)
Konečně některé protokoly využívají imunomodulaci v kombinaci s chemoterapií. Je tedy patrné, že porovnání efektu jednotlivých metod a protokolů je v nejlepším případě velmi obtížné. Navíc si musíme uvědomit, že efekt léčby lze objektivně hodnotit až při dlouhodobém sledování homogenního souboru nemocných. I to dělá z probíhajících studií běh na velmi dlouhé tratě. Nic to ale nemění na tom, že efektivní nechirurgická léčba nemocných s primárním či sekundárním nádorem jater je možná a intervenční radiologie v ní hraje nemalou roli.
1Prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA, 1MUDr. Tomáš Andrašina, 2prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc., 3MUDr. Igor Kiss, Ph. D., 3MUDr. Jiří Tomášek 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, PMDV, Radiologická klinika 2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, PMDV, Chirurgická klinika 3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické onkologie e-mail: v.valek@fnbrno.cz
Literatura
1. DIONIGI, R., MADARIAGA, J. New technologies for liver resections. Basel : Karger Landes System, 1997, 286 p.
2. MECHL, M., PROKEŠ, B., NEBESKÝ, T., et al. Význam vyšetření MR v onkologii. Klin Onkol, 1995, 8, č. 4, s. 99-106.
3. CATALANO, O., NUNZIATA, A., LOBIANCO, R., et al. Real-time harmonic contrast material-specific US of focal liver lesions. RadioGraphics, 2005, 25, p. 333-349.
4. KIM, T., FEDERLE, MP., BARON, RL., et al. Discrimination of small hepatic hemangiomas from hypervascular malignant tumors smaller than 3 cm with three-phase helical CT. Radiology, 2001, 219, p. 699-706.
5. SCHNEIDER, G., GRAZIOLI, L., SAINI, S. MRI of the liver. 2nd ed, Milano : Springer-Verlag, 2003, 198 p.
6. TAKEUCHI, Y., ARAI, Y., INABA, Y., et al. A new percutaneous catheterization „side-hole catheter placement with fixation“ for long-term arterial chemotherapeutic infusion: its effectiveness of prevent hepatic arterial occlusion. Japan J Interv Radiol, 1996, 11, p. 471-476.
7. DODD, GD., SOULEN, MC., KANE, RA., et al. Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakthrough. RadioGraphics, 2000, 20, p. 9-27
8. VÁLEK, V. Intervenční radiologie v diagnostice a terapii nádorů jater. Vnitř Lék, 2001, 47, s. 532-537.
9. KISS, I., MARKOVÁ, J., TOMÁŠEK, J., et al. Naše zkušenosti s intraarteriální lokoregionální chemoterapií metastatického kolorektálního karcinomu do jater. Vnitř Lék, 2001, 47, s. 829-833.
10. ČERNÁ, M., KÖCHER, M., ŠVÉBIŠOVÁ, H., et al. Dvouleté zkušenosti s chemoembolizací inoperabilních maligních tumorů jater. Čes Radiol, 2002, 56, s. 151-157.
11. GATES, J., HARTNELL, GG., STUART, KE., et al. Chemoembolization of hepatic neoplasms: safety, complications, and when to worry. RadioGraphics, 1999, 19, p. 399-414.
12. VÁLEK, V., BOUDNÝ, J. Intervenční metody v léčbě maligních procesů jater. Čas Lék čes, 2002, 141, s. 471-478.
13. SAKAMOTO, I., ASO, N., NAGAOKI, K., et al. Complication associated with transcatheter arterial embolization for hepatic tumors. RadioGraphics, 1998, 18, p. 605-619.
14. SHIMAMURA, T., NAKAJIMA, Y., UNE, Y., et al. Efficacy and safety of preoperative percutaneous transhepatic portal embolization with absolute ethanol: A clinical study. Surgery, 1997, 121, p. 135-141.
15. LIŠKA, V., TREŠKA, V., MÍRKA, H., et al. Embolizace portální žíly - zvýšení resekability jater pro maligní onemocnění. Rozhl Chir, 2007, 86, s. 97-101.
16. VÁLEK, V., KALA, Z., KISS, I., et al. Perkutánní radiofrekvenční termoablace (RFA) - současný stav a první klinické zkušenosti s multipolárním systémem. Čes Radiol, 2006, 60, s. 164-170.
17. RHIM, H., YOON, KH., LEE, JM., et al. Major complications after radio-frequency thermal ablation of hepatic tumors: spectrum of imaging findings. RadioGraphics, 2003, 23, p. 123-136.
18. VOTRUBOVÁ, J., HOŘEJŠ, J., PEŠKOVÁ, M., et al. Radiofrekvenční termoablace jaterních nádorů. Čes Radiol, 56, 2002, s. 145-150.
19. HOŘEJŠ, J., PEŠKOVÁ, M., VOTRUBOVÁ, J., et al. Radiofrekvenční ablace maligních jaterních ložisek. Prakt Lék, 2001, 81, s. 701-702.
20. KISS, I., ŽALOUDÍK, J., VYZULA, R., et al. Testování chemorezistence a chemosenzitivity in vitro v klinické onkologii. Vnitř Lék, 2001, 47, s. 621-626.