Klíčová slova
hypoglykémie • inzulínové přípravky • doba působnosti inzulínu • dávkování
Základní patogenetickou odchylkou při rozvoji diabetu 2. typu je inzulínová rezistence, ale rozhodujícím faktorem, který podmiňuje progresi glukózové intolerance od normálního stavu až k manifestaci diabetu a stojí v pozadí typického „zhoršování“ klinického obrazu diabetu 2. typu, je progresivní selhání B-buněk (Obr. 1). První je postižena glukózou stimulovaná sekrece inzulínu.(1) V současné době neexistuje způsob, jak postupující selhání zastavit. V určité fázi, která obvykle odpovídá poklesu sekreční schopnosti B-buněk pod 20 % normy, je léčba inzulínem nezastupitelná a jediná schopná udržet hladinu glykémie v požadovaném rozmezí.
Hyperglykémie a riziko cévních komplikací u diabetu 2. typu
U nemocných s diabetem 2. typu snižuje dlouhodobé zlepšení kompenzace riziko mikrovaskulárních komplikací.(2, 3) Prokázán byl i hraniční efekt na rozvoj komplikací kardiovaskulárních (KV)(2), přičemž s nejvyšším rizikem je spojována postprandiální hyperglykémie.(4) Důležité je, že roli hraje míra dosažené kompenzace, nikoli volba hypoglykemizujícího prostředku.(2, 3) Mezi hypoglykemizujícími prostředky nejsou rozdíly, které by z hlediska prevence mikrovaskulárních komplikací, KV komplikací či zabránění selhání B-buněk odůvodnily jejich přednostní užití.
V léčbě diabetu 2. typu používáme následující farmaka: metformin, thiazolidindiony, glinidy, deriváty sulfonylurey, akarbózu a inzulín. V posledních měsících rozšířily léčebnou paletu inkretiny. Určité výhody z hlediska redukce rizika KV komplikací, které však jsou poloviční, než je efekt statinů či blokátorů RAS, má podávání metforminu u obézních diabetiků 2. typu(5), akarbózy u osob s poruchou glukózové tolerance(6) a pioglitazonu(7). Metformin a akarbóza jsou zároveň farmaky, která vedou ve srovnání s inzulínem a deriváty sulfonylurey (SU) k menším hmotnostním přírůstkům. Stejně tak jsou menší hmotnostní přírůstek a větší redukce postprandiálních glykémií pozorovány při použití exenatidu.(8) Výhodou glitazonů je přímé ovlivnění inzulínové rezistence, ale také ochrana B-buněk. Výhodou inzulínu, například proti derivátům sulfonylurey, je příznivý vliv na hladiny lipidů, endoteliální funkce a trombogenní pohotovost či ukazatele zánětu. Srovnání s metforminem či glitazony již nevyznívá pro inzulín tak příznivě. Důležité je, že ačkoli je diskutována rizikovost hyperinzulinismu z hlediska KV mortality(9, 10), pokud je inzulín užit z léčebných důvodů ke korekci hyperglykémie, KV riziko se nezvyšuje.(2, 3)
Monoterapie inzulínem. Inzulín zůstává nejsilnějším hypoglykemizujícím prostředkem, který je účinný i v období, kdy ostatní perorální antidiabetika (PAD) ztratila účinnost. Nemá omezenou maximální dávku. Na druhou stranu je spojen s rizikem hmotnostních přírůstků a rizikem vzniku hypoglykémií. Protože zatím nebyly doloženy žádné výhody inzulínu proti PAD, je inzulín u nemocného s diabetem 2. typu využíván jako hypoglykemizující prostředek 2. volby v období po selhání PAD. V současné době probíhající studie ORIGIN, která testuje vliv časného podání glarginu u osob s poruchou glukózové homeostázy či nově zjištěným diabetem 2. typu na KV mortalitu, možná přinese změny v zavedené strategii.
Kombinovaná léčba inzulínem a PAD. Neexistují studie, které by prokázaly, že tento způsob léčby má proti monoterapii inzulínem jasné výhody z hlediska mortality a morbidity diabetiků ani z hlediska přirozeného průběhu choroby. Přesto v posledních letech přibývá údajů, které racionálnost kombinační léčby podporují. Ve srovnání s monoterapií inzulínem jsou výhody kombinované léčby následující - a) synergické působení farmak a zvýšená šance dosáhnout lepší kompenzace, b) nižší celková dávka exogenního inzulínu (asi o 30 %), nutná k dosažení srovnatelné kompenzace, c) menší riziko přibírání na váze u obézních nemocných při použití metforminu či exenatidu, přímé ovlivnění inzulínové rezistence při kombinaci s glitazony. Výhodou související s kvalitou života může být i šance dosáhnout požadované kompenzace(11, 12), často menším počtem dávek inzulínu za den. Vzhledem k efektu na hmotnost je výhodné přidávat do kombinací jako první metformin.(12)
Cílové hodnoty a úspěšnost v praxi
Cílové hodnoty v léčbě diabetu udává Tab. 1.(13, 14) Při použití léčebných prostředků, které nám nabízí současná paleta, nejsme schopni u nemocných s diabetem 2. typu ve většině případů dosáhnout cílových hodnot HbA1c ani doporučených hodnot lačné a postprandiální glykémie. Dokonce i při maximálně pečlivě vedené edukaci a využití všech prostředků v intervenčních studiích se úspěšnost pohybuje kolem 10-40 % a obvykle klesá s trváním léčby.(2, 3, 7) Obdobná data byla získána také v rámci epidemiologického šetření, které proběhlo v České republice.(15) S účastí souhlasilo 89 z celkového počtu 142 náhodně oslovených diabetologických ordinací a data byla získána od 3626 náhodně vybraných diabetiků. Cílových hodnot HbA1c (pod 7,0 % podle DCCT) dosahovalo pouze 42 % nemocných s diabetem 2. typu.
Jedním z důvodů malé úspěšnosti je váhání se zintenzívněním léčby a zejména oddalování inzulinoterapie. Brown a spol.(16) zveřejnili v roce 2004 výsledky prospektivní populační studie, do níž bylo zahrnuto 7208 nemocných s diabetem, z nichž 982 bylo léčeno kombinací metforminu a sulfonylurey. Průměrná doba, po kterou byli nemocní touto dvojkombinací léčeni, byla 34 měsíců a poté bylo u 12 % z nich přidáno do kombinace třetí perorální antidiabetikum a u 87 % byl přidán inzulín. Alarmující je, že poslední HbA1c, při němž byla konečně provedena změna, byl v průměru 9,6 %! Nemocní měli po 26 měsíců, což je více než 70 % doby strávené při léčbě metforminem a sulfonylureou, HbA1c vyšší než 8 %.(16) Příčinou oddalování léčby inzulínem jsou objektivní i subjektivní bariéry, které mohou být na straně nemocného i lékaře. Nemocný může být stigmatizován pocitem, že léčba inzulínem znamená závažnější onemocnění; pro lékaře představuje léčba inzulínem více času, který musí nemocnému věnovat; z objektivních překážek jsou to hmotnostní přírůstky, hypoglykémie a určité nepohodlí pro pacienta; důležitým faktorem je i cena léčby.
Praktické postupy
Léčba hyperglykémie je u nemocného s diabetem 2. typu součástí komplexních opatření, která zahrnují i léčbu hypertenze, dyslipidémie, obezity a dalších projevů metabolického syndromu. Cílem je dosáhnout cílových hodnot glykémií jakýmkoli způsobem, ideálně při nepřítomnosti závažných hypoglykémií a bez hmotnostních přírůstků (případně s hmotnostním úbytkem). Základním kamenem léčby je změna životního stylu, která zahrnuje dietní opatření a zvýšení fyzické aktivity. Pokud selhává léčba nefarmakologická, přidáváme PAD. Podle posledních doporučení(14, 17), je lékem první volby metformin, jehož podávání může být zahájeno zároveň s režimovými opatřeními ihned po stanovení diagnózy.
Indikace inzulínu u nemocného s diabetem 2. typu
Důvodem převodu na inzulinoterapii(1, 18, 19) je obvykle selhání léčby PAD, alergie na PAD, diabetes v graviditě, těžší nedostatečnost ledvin a jater a stavy spojené s přechodnou dekompenzací cukrovky, například při operativních zákrocích, závažnějších infekcích či jiných akutních onemocněních diabetiků. Samozřejmou indikací inzulínu je akutně vzniklá komplikace typu hyperosmolárního diabetického stavu či laktátová acidóza. Přítomnost dlouhodobých cévních komplikací cukrovky není sama o sobě indikací k převodu na inzulín, pokud jsou nemocní těsně kompenzováni dietou či PAD.
Těsnou kompenzací, která by měla být zároveň jedním z cílů léčby diabetu a která se kryje s normálními hodnotami, jsou hodnoty glykémie před jídlem do 6,0 mmol/l, za hodinu po jídle do 8 mmol/l a HbA1c 4,5 % (kalibrace podle IFCC). Tolerovanou hodnotou u nemocných s diabetem je HbA1c do 5,3 %. Je logické, že této kompenzace naprostá většina nemocných s chronickými komplikacemi nedosahuje a v klinické praxi by prakticky všichni nemocní například se syndromem diabetické nohy a či s diabetickou neuropatií měli být léčeni inzulínem.
Typy inzulínových přípravků
V současné době jsou v léčbě cukrovky užívány inzulíny lidské (humánní) a inzulínová analoga. Omezeně jsou stále dostupné inzulíny získané ze zvířecích pankreatů, které se v léčbě prakticky neužívají. Koncentrace inzulínu v přípravcích dostupných u nás je 100 IU/ml. Inzulín je distribuován v lahvičkách po 10 ml nebo v bombičkách (cartridge, penfilly, patrony) po 3,0 ml pro inzulínová pera.
Podle rychlosti nástupu biologického účinku, vrcholu působení a trvání účinku po s. c. podání dělíme inzulíny na ultrakrátce působící, krátce působící a inzulíny s prodlouženou dobou účinku. Inzulínové přípravky dostupné u nás, rozdělené podle délky účinku, znázorňuje Tab. 2. Udávané časy popisující účinek inzulínu jsou pouze orientační vzhledem k intraa interindividuální variabilitě v absorpci inzulínu.
Utrakrátce působící inzulíny
V České republice jsou běžně dostupná tři ultrakrátce účinkující biosynteticky modifikovaná analoga lidského inzulínu - inzulín lispro (Humalog, Eli Lilly), inzulín aspart (NovoRapid, NovoNordisk) a inzulín glulisin (Apidra, Sanofi Aventis). Účinek všech uvedených ultrakrátce působících analog se dostavuje za 10-20 minut od subkutánního podání, maximum účinku je patrné za 30-45 minut a účinek trvá pouze 2-5 hodin. Tyto inzulíny se ve srovnání s krátce působícími lidskými inzulíny rychleji a pravidelněji vstřebávají z podkoží a zatím nejlépe z dostupných inzulínů napodobují prandiální sekreci.(20, 21) Brání hyperglykémii v časné fázi po příjmu potravy, a protože mají také kratší biologický poločas, jsou spojeny s nižším rizikem hypoglykémií za 3-4 hodiny po jídle.
Používají se k náhradě prandiální potřeby inzulínu, případně ke korekci hyperglykémie. Je možné je aplikovat těsně před jídlem či po jídle, ačkoli nejfyziologičtější farmakokinetický profil, provázený poklesem postprandiálních glykémií a HbA1c, je při aplikaci 10-15 minut před jídlem. Zatím však většina metanalýz, které se týkají ultrakrátkých inzulínových analog, nepotvrzuje významný efekt na dlouhodobou kompenzaci cukrovky.(20, 21) Krátce (rychle) působící inzulíny jsou neutrální vodné roztoky inzulínů (rozpustný inzulín) určené k nitrožilní, subkutánní, intramuskulární a intraperitoneální aplikaci. Jejich účinek nastupuje za 15-30 minut po s. c. podání, vrcholí za 1-3 hodiny a trvá obvykle 4-6 hodin. Délka účinku je přímo úměrná velikosti dávky. Při podkožní aplikaci se podávají 15-30 minut před jídlem.
Mezi krátce působící inzulín řadíme i humánní inzulín v prášku určený k inhalaci (Exubera, Pfizer). Vstřebává se po hlubokém nádechu z plicních alveolů. Má ještě rychlejší absorpci do krevního oběhu a rychlejší nástup účinku než subkutánně aplikované velmi rychle působící analogy. Po inhalaci lidského inzulínu dochází k nástupu hypoglykemizujícího účinku během 10-20 minut, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 2 hodiny po inhalaci a trvání účinku je přibližně 6 hodin. Biologická dostupnost inhalačního inzulínu je 10-40 % a k dosažení srovnatelného účinku je třeba 7-8krát vyšší dávka než subkutánního krátce působícího inzulínu.
Používají se k náhradě prandiální potřeby inzulínu, případně ke korekci hyperglykémie.
Středně dlouze (rychle) působící inzulíny
Jsou to zkalené substance, určené pouze pro subkutánní a intramuskulární podání. Nelze je aplikovat nitrožilně. Chemicky jde o a) protaminové inzulíny (NPH, NPL) nebo b) o směsi amorfní a krystalické formy inzulínu v poměru 30 : 70 (zink-inzulín suspenze), které se však do ČR přestaly dovážet. Účinek humánního NPH inzulínu nastupuje za 1-2 hodiny, trvá 12-24 hodin a maximum účinku je mezi 4. a 12. hodinou po podkožní aplikaci. Účinek protaminových variant ultrakrátkých inzulínových analog (lispro protamin-zink inzulin - NPL) nastupuje již do 1 hodiny, maximum je za 6 hodin a trvá 15 hodin.
Účinek směsí amorfního a krystalického inzulínu (zink-inzulín suspenze) je o něco delší ve srovnání s NPH inzulíny a blíží se účinku detemiru. Účinek nastupuje za 1-3 hodiny, vrcholu dosahuje za 4-16 hodin a trvá 20-24 hodin.
Středně dlouze působící inzulíny se používají se k náhradě bazální potřeby inzulínu.
Dlouze působící inzulíny
V současné době se v praxi používají dlouze působící inzulínová analoga - inzulín glargin (Lantus, Aventis) a detemir (Levemir, NovoNordisk). Jejich účinek obvykle přetrvává 24 hodin i déle, čehož je dosaženo změnou chemické struktury. V případě glargin inzulínu tato změna významně modifikuje jeho fyzikálně chemické vlastnosti a zajišťuje jeho nerozpustnost při fyziologickém pH. V případě detemir inzulínu je na modifikovanou inzulínovou strukturu navázána kyselina myristová. Po podkožní aplikaci účinek nastupuje obvykle za 2 hodiny, vrcholu dosahuje přibližně za 5-8 hodin a trvá v závislosti na dávce 19-30 hodin. Farmakokinetika glarginu po s. c. aplikaci napodobuje nejvíce z dostupných inzulínů bazální sekreci. Specifickou výhodou detemiru je relativně nejnižší variabilita ve farmakokinetice a účinku inzulínu.(21, 22)
Využívají se k náhradě bazální potřeby inzulínu. Ve srovnání s NPH humánními inzulíny mají následující výhody:(21, 22)• Nižší riziko hypoglykémií zejména v nočních hodinách• Snížení glykémie na lačno• Nižší fluktuace glykémií• Menší hmotnostní přírůstky• Klinicky významné je, že dlouze působící inzulínová analoga zvyšují šance dosáhnout bezpečných hodnot HbA1c pod 6 % bez rizika nočních hypoglykémií.(23, 24)
Podávají se obvykle 1krát denně. U glarginu není rozdíl mezi podáváním ráno, večer nebo ve 22 hodin. U nemocných s diabetem 1. typu je třeba obvykle při kombinaci s ultrakrátkými analogy rozdělit detemir do dvou denních dávek, méně často je třeba použít dvou denních dávek i u glarginu.(25) U nemocných s diabetem 2. typu má glargin a detemir při běžném dávkování 0,4, 0,8 a 1,4 IU/kg hmotnosti podobný farmakodynamický profil.( Vzhledem k tomu, že bazální sekrece inzulínu bývá zachovaná či zvýšená, obvykle stačí podávat glargin nebo detemir v jedné večerní dávce.(22, 24) Dlouze působící inzulíny se používají k náhradě bazální potřeby inzulínu. Podávají se obvykle pravidelně 1-2krát denně nezávisle na příjmu potravy. Nelze je míchat v jedné stříkačce s krátce působícími inzulíny.
Stabilizované směsi inzulínu (kombinované inzulíny)
Jde o neutrální suspenze protamin-zink inzulínu (humánní, aspart či lispro) v roztoku rozpustného krátce nebo ultrakrátce působícího inzulínu (humánní, aspart či lispro) v určitém poměru s bifázickým účinkem (číslo značí podíl krátce působícího humánního inzulínu v procentech, tj. například Humulin M3 obsahuje 30 % rozpustného humánního inzulínu a 70 % NPH inzulínu). Indikace těchto inzulínů je vhodná u inzulínových režimů, kde používáme v jedné dávce kombinace krátce působícího a středně dlouze působícího inzulínu. Humánní bifázický inzulín začíná účinkovat do 30 minut po s. c. aplikaci, vrcholu dosahuje za 1-10 hodin a trvání účinku je variabilní podle poměru jednotlivých složek (obvykle v rozmezí 10-20 hodin).(1) Relativní novinkou jsou stabilizované směsi inzulínových analog, které umožňují redukovat počet aplikací při použití ultrakrátce působících analog a využívají jejich farmakokinetických výhod.
Nástup účinku je ve srovnání s humánními variantami bifázických inzulínů rychlejší a trvání o něco kratší. Stabilizovaná směs inzulínu aspart a inzulínu aspart protamin (Novomix 30) začíná účinkovat za 10-20 minut po s. c. aplikaci, vrcholu dosahuje za 1-4 hodiny a trvání účinku je 14-24 hodin. Stabilizované směsi lispro inzulínů (inzulín lispro + neutral-protamin-zink-lispro/NPL/) začínají účinkovat do 15 minut po aplikaci, s maximem účinku za 1-2 hodiny a s trváním asi 15 hodin. Ve srovnání s humánními variantami mají časnější nástup, je možné je aplikovat těsně před jídlem (cca 5 min), výrazněji ovlivňují postprandiální hyperglykémii a srovnatelně s HM inzulíny účinkují u diabetiků 2. typu v aplikaci 2krát denně a mají podobné riziko hypoglykémií.(22)
Volba inzulínového režimu
• U nemocných s diabetem 2. typu není potvrzeno, jaký inzulínový režim je nejvýhodnější z hlediska KV mortality a douhodobé prognózy ani z hlediska ovlivnění přirozeného průběhu choroby.• Volíme některý z konvenčních (Obr. 2) nebo intenzifikovaných režimů (Obr. 3). Přednostně volíme jednodušší inzulínová schémata. Léčbu zahajujeme jednou dávkou inzulínu denně a postupně zvyšujeme počet dávek inzulínu.• Pokud nejsou přítomny kontraindikace, vždy kombinujeme s metforminem.• Při volbě léčebné strategie vycházíme z klinického obrazu choroby. Pro klinický odhad potřeby substituce bazální a prandiální sekrece inzulínu postačuje výše glykémie na lačno a postprandiálně.
Potřebu podávání bazálního inzulínu signalizuje ranní hyperglykémie. Obvykle je současně přítomna i hyperglykémie postprandiálně. U části nemocných se můžeme setkat s izolovanou hyperglykémií nalačno bez větších vzestupů postprandiálních glykémií během dne. Obraz je daný nedostatečnou bazální sekrecí inzulínu, která přiměřeně nezablokuje noční produkci glukózy játry. Stimulovaná sekrece inzulínu může být relativně uspokojivá. Tito nemocní nebývají obézní a jsme u nich často úspěšní s podáváním inzulínu v jedné dávce na noc. Aplikujeme malou dávku středně dlouho působícího inzulínu ve 22 hodin (Obr. 2a), kterým potlačíme noční glukoneogenezi a snížíme ranní glykémii, postprandiální potřeba je pak zvládnutelná deriváty sulfonylurey s kratším biologickým poločasem (glipizidem, gliklazidem) či prandiálními sekretagogy typu repaglinidu. U nemocných s nadváhou je výhodná obdobná kombinace inzulínu s metforminem.(22)
Řada studií potvrdila, že uvedený režim NPH inzulín na noc v kombinaci s PAD je při zahajování léčby inzulínem stejně efektivní z hlediska snížení HbA1c jako intenzifikovaná léčba inzulínem či přemixovaný inzulín 2krát denně. Navíc je režim jednoduchý a jeho výhodou jsou nižší hmotnostní přírůstky. Obdobně je k úhradě bazální potřeby možné použít dlouze působící inzulínová analoga glargin nebo detemir (Obr. 2b). Řada studií potvrdila, že přidání glarginu v jedné dávce ke stávající léčbě PAD nemocným, kteří nejsou uspokojivě kompenzovaní sulfonylureou(27), metforminem(28) nebo metforminem a sulfonylureou(29), zlepšuje kompenzaci srovnatelně s NPH inzulínem na noc při nižším riziku hypoglykémií. Pokud je HbA1c nižší než 8,5 %, je možné přidáním glarginu dosáhnout cílových hodnot HbA1c pod 7 % (DCCT) u 3/4 nemocných! Ve studii Treat to Target(29)) vedlo přidání glarginu nebo NPH inzulínu v jedné noční dávce na noc k metforminu nebo k dvojkombinaci perorálních antidiabetik ke srovnatelnému snížení HbA1c.
Důležité je, že oběma režimy dosáhlo 58 % nemocných cílových hodnot HbA1c 7 % z původních 8,6 %. Výhodou glarginu byl významně nižší výskyt hypoglykémií nemocných s HbA1c pod 7,8 %. Zajímavé je, že efekt glarginu nebyl závislý na hmotnosti nemocných. Obdobné výsledky přinesla i studie LANMET(28), která také ukázala dobrou efektivitu léčby srovnatelnou s NPH inzulínem na noc a nižší riziko hypoglykémií při léčbě glarginem v kombinaci s metforminem. Studie ATLANTUS(30) a LANMET(28), v nichž byl použit glargin u diabetiků 2. typu, potvrdily jeho efektivitu v jednoduchém režimu a snadnou titraci dávky v jednoduchém algoritmu, kterou může provádět nemocný samostatně. Samostatné úpravy dávek pacientem byly dokonce spojeny s větším klinickým efektem, než pokud úpravy řídil pouze lékař.(28, 30) Další zlepšení může přinášet telefonický kontakt s nemocným (1x za týden) a selfmonitoring HbA1c (GOAL A1c).(31) Titrace dávek glarginu uvádí Tab. 3.
Otázkou je maximální dávka bazálního inzulínu za den. U NPH inzulínu na noc začínáme dávkami kolem 12 j. a postupně zvyšujeme dávky při kontrole nočního profilu. Podle našich zkušeností by dávka NPH neměla překročit 28 j. Ve výše uvedených studiích s glarginem byly titrací dosaženy poměrně vysoké dávky inzulínu, které byly až 50-70 IU za den. Autoři tento fakt ponechávají bez komentáře a spokojují se s nepřítomností hypoglykémií. Pokud vycházíme z patofyziologie hyperglykémie, hraje v těchto případech pravidelně roli i postprandiální hyperglykémie. Rozumnější doporučení je pravděpodobně nezvyšovat glargin nad 40 j. a dříve přidat prandiální inzulín.
Substitucí bazální dávky inzulínu můžeme být úspěšní asi u poloviny nemocných s diabetem 2. typu. Zbylých 50 % vyžaduje léčbu postprandiálního stavu.(11, 12)
Prandiální potřebu inzulínu signalizuje postprandiální hyperglykémie, kterou měříme za 1-2 hodiny po jídle, a hladiny HbA1c, které nedosahují cílových hodnot. Pro racionálnost časné prandiální substituce inzulínu v léčbě svědčí dvě skutečnosti: a) porucha prandiální sekrece inzulínu se objevuje jako první a má při rozvoji diabetu a jeho progresi největší význam a b) hladina HbA1c je více ovlivněna postprandiální hyperglykémií a lépe s ní koreluje než hyperglykémie nalačno, a to zejména při nižších hladinách HbA1c (cca do 7,5 %). Teprve se zhoršováním kompenzace nabývá na významu bazální hyperglykémie.(32)
Stejně tak je možné jako bazální inzulín použít detemir. Ve srovnání s NPH inzulínem je možné u diabetiků 2. typu dosáhnout srovnatelné kompenzace, při nižším výskytu zejména nočních hypoglykémií a nižších hmotnostních přírůstcích.(24) Prandiální sekreci nahrazujeme krátce působícím nebo ultrakrátce působícím inzulínem v režimech s 2 a více dávkami inzulínu často s použitím stabilizovaných směsí. Další možností je kombinace s exenatidem. Prakticky postupujeme obvykle tak, že a) postupně zvyšujeme počty dávek nebo b) zahájíme ihned podávání prandiálních dávek inzulínu.
a) Postupné přidávání dávek inzulínu Dvě dávky inzulínu denně. K režimu dvou dávek přistupujeme, pokud není uspokojivá kompenzace při jedné dávce nebo jej použijeme jako úvodní inzulínový režim při zahajování inzulinoterapie. Jednotlivá dávka je kombinací krátce a středně působícího NPH inzulínu nejčastěji v poměru 1 : 3. Při režimu dvou dávek denně se obvykle udává, že poměr velikosti ranní a večerní dávky je 2 : 1, většina neobézních nemocných s diabetem 2. typu však potřebuje stejnou nebo dokonce vyšší dávku inzulínu večer. Nepřekračujeme celkovou denní dávku 60 IU. Výhodné je použít mixované inzulíny 30/70 (Obr. 2c).
Důležité je pokračovat v léčbě PAD, zejména metforminem, jinak se rozdělení inzulínu na dvě dávky míjí účinkem. Studie LAPTOP(33) a další ukázaly, že glargin v 1 dávce denně v kombinaci s metforminem a glimepiridem je účinnější než mixovaný humánní inzulín 30/70 ve dvou dávkách denně a navíc má menší riziko hypoglykémií.
Jaký přínos lze očekávat od stabilizovaných směsí ultrakrátce působících analog, které ve srovnání s humánními mixovanými inzulíny významně redukují postprandiální hyperglykémie? Srovnávací studie s glarginem a humánními mixovanými inzulíny ukazují na vyšší účinnost mixovaných analog snížit HbA1c (cca o 0,5 %), a to zejména u nemocných hůře kompenzovaných při zahájení léčby. Ve studii INITIATE(34), do níž bylo zařazeno 233 nemocných neuspokojivě kompenzovaných při léčbě PAD, bylo podávání stabilizované směsi inzulínu aspart (NovoMix 30) ve dvou dávkách denně provázeno vyšším poklesem HbA1c než podávání glarginu (-3,13 +/- 1,63 vs. -2,60 +/- 1,5 %; p Pokud přetrvává neuspokojivá kompenzace, přistupujeme k rozdělení inzulínu do tří (Obr. 2d) a více dávek denně, tj. k intenzifikovanému inzulínovému režimu (Obr. 3), který má stejná pravidla jako u nemocných s diabetes mellitus 1. typu. Postupné přidávání dávky je spojeno s dalším zlepšením kompenzace.(1) Použít můžeme různá schémata. Kromě schémat uvedených na Obr. 3 je možné postupovat nestandardně. Například titrováním mixovaného inzulínu aspart (30/70) postupně přidávaného k PAD nejprve večer, pak ráno a na konec v polední dávce je možné dosáhnout HbA1c pod 6,5 % (DCCT) u 21 % (1 dávka), 52 % (2 dávky) a 60 % (3 dávky) nemocných.(22) Stejně tak je možné přistoupit k intenzifikovanému inzulínovému režimu MDI s využitím inzulínových analog či k léčbě inzulínovou pumpou.
b) Časné podávání prandiálních dávek inzulínuJiným způsobem, který vyžaduje větší spolupráci nemocného, je přistoupit hned při nasazení inzulínu k substituci prandiální potřeby. Z výše uvedeného vyplývá, že tento přístup má blíže k patofyziologii onemocnění, protože postprandiální hyperglykémie je prvním projevem glukoregulační poruchy. Drtivá většina nemocných je obézních, proto je optimálním přístupem redukce hmotnosti spolu s podáváním malých dávek krátce nebo ultrakrátce působícího inzulínu vždy před jídlem (4-12 j.) v kombinaci s metforminem nebo glitazonem. Pokud je zároveň přítomna hyperglykémie nalačno, využíváme některý z intenzifikovaných inzulínových režimů. S výhodou zahajujeme redukční režim spolu s intenzifikovanou inzulínovou léčbou během hospitalizace v lůžkovém zařízení, které zajistí možnost průběžného monitorování a pružných úprav inzulínu. Tento režim můžeme ponechat i dlouhodobě. Nejčastější chybou je podávání vysokých dávek inzulínu v 1 nebo 2 denních dávkách, bez snahy o redukci hmotnosti.
Přestože práce Yki-Jarvinen a spol.(36) v 90. letech minulého století ukazovaly, že intenzifikovaná léčba nemá proti jedné dávce NPH inzulínu na noc v kombinaci s PAD při zahajování inzulinoterapie žádné výhody, naše vlastní zkušenost s léčbou obézních diabetiků 2. typu dokládají opak.(1, 22) Stejně tak příznivě pro prandiální substituci vyznívá i práce německých autorů(37), která ukazuje lepší kompenzaci a menší hmotnostní přírůstky u nemocných se selháním léčby PAD, u nichž byl použit ultrakrátce působící inzulín ve 3 dávkách denně (s nebo bez bazální substituce) ve srovnání s jednou dávkou glarginu.
Edukace
Součástí léčby diabetu 2. typu je edukace zaměřená nejen na léčbu inzulínem, ale zejména na změnu stravovacích zvyklostí a životního stylu, včetně zákazu kouření, a edukaci týkající se prevence komplikací, se zvláštním zřetelem na diabetickou nohu a prevenci aterosklerózy.
Nejčastější chybou u nemocných s diabetem 2. typu je akcentace hyperinzulinémie a inzulínové rezistence při a) podávání inzulínu bez průběžné snahy o redukci hmotnosti a b) zvyšování celkové dávky inzulínu nad 40-60 IU/den v jedné nebo dvou injekcích denně a váhání s převodem na intenzifikovaný režim.
Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.e-mail: terezie.pelikanova@medicon.czInstitut klinické a experimentální medicíny, Praha, Centrum diabetologie IPVZ, Praha, Subkatedra diabetologie
*
Literatura:
1. BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T. Praktická diabetologie. Praha : Maxdorf, 2003, 479 s.
2. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998, 352, No. 9131, p. 837-853.
3. MALMBERG, K., RYDEN, L., WEDEL, H., et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J, 2005, 26, No. 7, p. 650-661.
4. HANEFELD, M., SCHAPER, F. Prandial hyperglycemia: is it important to track and treat? Curr Diab Rep, 2005, 5, No. 5, p. 333-339.
5. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998, 352, No. 9131, p. 854-865.
6. CHIASSON, JL., JOSSE, RG., GOMIS, R., et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. Jama, 2003, 290, No. 4, p. 486-494.
7. DORMANDY, JA., CHARBONNEL, B., ECKLAND, DJ., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, No. 9493, p. 1279-289.
8. HEINE, RJ., van GAAL, LF., JOHNS, D., et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med, 2005, 143, No. 8, p. 559-569.
9. RYDEN, L., STANDL, E., et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2007, 28, No. 1, p. 88-136.
10. GRUNDY, SM., CLEEMAN, JI., DANIELS, SR., et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 2005, 112, No. 17, p. 2735-2752.
11. STROWIG, SM., RASKIN, P. Combination therapy using metformin or thiazolidinediones and insulin in the treatment of diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab, 2005, 7, No. 6, p. 633-641.
12. RIDDLE, MC. Glycemic management of type 2 diabetes: an emerging strategy with oral agents, insulins, and combinations. Endocrinol Metab Clin North Am, 2005, 34, No. 1, p. 77-98.
13. CÍFKOVÁ, R., BÝMA, S., ČEŠKA, R., et al. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Společné doporučení českých odborných společností. Vnitř lék, 2005, 51, č. 9, s. 1021-1036.
14. Standardy péče o diabetes mellitus 2. typu. Standardy České diabetologické společnosti. 2007 (v tisku) (www.diab.cz). Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa 2007.
15. ŠKRHA, J. Diabetes mellitus 2002 v České republice - epidemiologická studie. DMEV, 2005, 8, s. 5-12.
16. BROWN, JB., NICHOLS, GA., PERRY, A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004, 27, No. 7, p. 1535-1540.
17. NATHAN, DM., BUSE, JB., DAVIDSON, MB., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 2006, 49, No. 8, p. 1711-1721.
18. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, p. Suppl. 1, S4-42.
19. PICKUP, JC.,WILLIAMS, G. Textbook of diabetes, Malden, Mass.; Oxford : Blackwell Science, 2003, 2 v. (various pagings).
20. COLQUITT, J., ROYLE, P., WAUGH, N. Are analogue insulins better than soluble in continuous subcutaneous insulin infusion? Results of a meta-analysis. Diabet Med, 2003, 20, No. 10, p. 863-866.
21. HIRSCH, IB. Insulin analogues. N Engl J Med, 2005, 352, No. 2, p. 174-183.
22. PELIKÁNOVÁ, T. Léčba inzulínem v éře inzulínových analog. In PELIKÁNOVÁ, T. Trendy soudobé diabetologie XI. Praha : Galén, 2007, s. 181-245.
23. ROSENSTOCK, J., DAILEY, G., MASSI-BENEDETTI, M., et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005, 28, No. 4, p. 950-955.
24. DORNHORST, A., LUDDEKE, HJ., SREENAN, S., et al. Safety and efficacy of insulin detemir in clinical practice: 14-week follow-up data from type 1 and type 2 diabetes patients in the PREDICTIVE European cohort. Int J Clin Pract, 2007, 61, No. 3, p. 523-528.
25. ASHWELL, SG., GEBBIE, J., HOME, PD. Twice-daily compared with once-daily insulin glargine in people with Type 1 diabetes using meal-time insulin aspart. Diabet Med, 2006, 23, No. 8, p. 879-886.
26. KLEIN, O., LYNGE, J., ENDAHL, L. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006, 9, p. 290-299.
27. FRITSCHE, A., SCHWEITZER, MA., HARING, HU. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 2003, 138, No. 12, p. 952-959.
28. YKI-JARVINEN, H., KAUPPINEN-MAKELIN, R., TIIKKAINEN, M., et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia, 2006, 49, No. 3, p. 442-451.
29. RIDDLE, MC., ROSENSTOCK, J., GERICH, J. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2003, 26, No. 11, p. 3080-3086.
30. DAVIES, M., STORMS, F., SHUTLER, S., et al. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms using insulin glargine. Diabetes Care, 2005, 28, No. 6, p. 1282-1288.
31. KENNEDY, L., HERMAN, WH., STRANGE, P., et al. Impact of active versus usual algorithmic titration of basal insulin and point-of-care versus laboratory measurement of HbA1c on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the Glycemic Optimization with Algorithms and Labs at Point of Care (GOAL A1C) trial. Diabetes Care, 2006, 29, No. 1, p. 1-8.
32. MONNIER, L., LAPINSKI, H., COLETTE, C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care, 2003, 26, No. 3, p. 881-885.
33. JANKA, HU., PLEWE, G., RIDDLE, MC., et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005, 28, No. 2, p. 254-259.
34. RASKIN, P., ALLEN, E., HOLLANDER, P., et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care, 2005, 28, No. 2, p. 260-265.
35. MALONE, JK., BAI, S., CAMPAIGNE, BN., et al. Twice-daily pre-mixed insulin rather than basal insulin therapy alone results in better overall glycaemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med, 2005, 22, No. 4, p. 374-381.
36. YKI-JARVINEN, H., KAUPPILA, M., KUJANSUU, E., et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1992, 327, No. 20, p. 1426-1433.
37. KAZDA, C., HULSTRUNK, H., HELSBERG, K., et al. Prandial insulin substitution with insulin lispro or insulin lispro mid mixture vs. basal therapy with insulin glargine: a randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes beginning insulin therapy. J Diabetes Complications, 2006, 20, No. 3, p. 145-152.
Práce byla podpořena grantem MZO 00023001.
**