Standardní terapie hypertenze thiazidovými diuretiky a betablokátory má však nepříznivé metabolické účinky. Thiazidová diuretika zvyšují hladiny celkového a LDL-cholesterolu v průměru o 5–10 % a zvyšují hladinu triglyceridů v průměru o 3–5 %.
Neselektivní betablokátory a beta1-selektivní blokátory redukují hladinu HDL-cholesterolu v průměru o 10 % a zvyšují hladinu triglyceridů až o 20–40 %; tyto nežádoucí metabolické účinky však nemají betablokátory s ISA (vnitřní sympatická aktivita) ani kombinované alfa + beta blokátory. Thiazidová diuretika zhoršují citlivost k inzulínu o 10–30 % (kličková diuretika maximálně o 10 %) podobně jako beta1-selektivní blokátory.(1) Jak ukázala studie ASCOT-BLA, kombinace betablokátorů a thiazidů vede k vyššímu výskytu diabetu 2. typu než kombinovaná léčba amlodipin + perindopril. Dihydropyridiny s dlouhodobým účinkem, verapamil (fenylalkylaminy) či diltiazem (benzothiazepiny) jsou velmi účinná a bezpečná antihypertenzíva s antisklerotickým a antianginózním účinkem a jsou metabolicky neutrální.
Inhibitory ACE snižují nemocnost a úmrtnost na AVN stejně dobře jako standardní antihypertenzíva, ale zároveň mají řadu dalších výhodných účinků; zlepšují endotelovou dysfunkci, neovlivňují lipidový profil, ale zlepšují fibrinolýzu a zvyšují inzulínovou senzitivitu v průměru o 10–15 %. Sartany patří mezi nejlépe snášená antihypertenzíva, která mají největší účinek na prevenci vzniku diabetu. Otázka jejich kardioprotektivity bude řešena v právě probíhajících studiích. Do kombinační terapie hypertenze u nemocných s metabolickým syndromem nebo diabetem můžeme přidat i další antihypertenzíva, která zlepšují inzulínovou senzitivitu až o 25 %, jako jsou alfablokátory nebo nová generace centrálně působících léků – inhibitory imidazolinových receptorů, tj. rilmenidin a moxonidin. Léčba hypertenze by měla být komplexní a měla by se opírat o změnu životního stylu a pravidelnou motivaci nemocného k léčbě.
Klíčová slova
arteriální hypertenze • antihypertenzíva • kardiometabolické riziko
Arteriální hypertenze představuje jeden ze základních rizikových faktorů aterosklerózy, aterosklerotických vaskulárních nemocí (AVN) a jiných nemocí nesouvisejících s aterosklerózou, jako je nitromozkové či subarachnoideální krvácení aj. Hypertenze se velmi často vyskytuje současně s dalšími metabolickými rizikovými faktory; např. studie Kannela a spol. ukázala, že hypertenzní osoby mají v 50 % hyperinzulinémii, ve 40 % jsou obézní, v dalších 40 % mají zvýšený celkový cholesterol nad 6,2 mmol/l, ve 25 % snížený HDL-cholesterol pod 1 mmol/l a v 15 % diabetes.(2) Také v naší epidemiologické studii PILS II (Pilsen Longitudinal Study II) (1988–1989) jsme zjistili, že osoby s hypertenzí měly v průměru 3–6krát vyšší riziko výskytu obezity a 2–3krát vyšší riziko hypertriglyceridémie. Polovina hypertenzních mužů mladších 45 let a žen starších 45 let měla snížený HDL-cholesterol.
Mladší ženy měly 3krát vyšší riziko výskytu hypercholesterolémie.(3) V jiné studii jsme zjistili, že hypertenzní osoby mají 2krát vyšší riziko být zároveň inzulinorezistentní (OR = 2,56; 1,99–6,58), což vysvětluje fakt, že hypertonici mají také vyšší výskyt diabetu 2. typu.(4) Před začátkem léčby hypertenze je třeba zjistit další přítomné rizikové faktory či nemoci a podle celkového rizika daného jedince zahájit kromě nefarmakologické terapie i farmakologickou léčbu; při současné přítomnosti dyslipidémie, metabolického syndromu, event. diabetu, je třeba vybírat taková antihypertenzíva, která jsou pro daného hypertonika metabolicky neutrální anebo metabolicky prospěšná.
Velké prospektivní studie léčby mírné hypertenze diuretiky a betablokátory u více než 36 000 nemocných prokázaly, že snížení krevního tlaku (TK) významně snižuje relativní riziko výskytu fatálních i nefatálních cévních mozkových příhod v průměru o 40 % a koronárních příhod o 25 %. Později bylo zjištěno, že léčba hypertenze oddaluje srdeční a ledvinné selhávání i chronické cévní komplikace u diabetiků. Teprve s objevem dalších typů antihypertenzív a sledováním dalších rizikových faktorů souvisejících s lipidovým a glukózovým metabolismem bylo postupně zjišťováno, že standardní terapie hypertenze thiazidovými diuretiky a betablokátory má nepříznivé metabolické účinky.
Thiazidová diuretika zvyšují hladiny celkového a LDL-cholesterolu v průměru o 5–10 % a zvyšují hladinu triglyceridů v průměru o 3–5 %; tento nežádoucí účinek je v pozitivní asociaci s dávkou diuretika, tj. čím vyšší dávka diuretika, tím větší nežádoucí metabolický účinek. Dnes se však používají nižší dávky thiazidových diuretik (např. 12,5–25 mg hydrochlorothiazidu denně) a většinou v kombinaci s modernějšími antihypertenzívy (nejlépe s inhibitory ACE – viz dále), takže antihypertenzní účinek je potencován, sklon k hypokalémii při léčbě diuretiky je kompenzován inhibitorem ACE a metabolické nežádoucí účinky jsou potlačeny. V léčbě hypertenze s metabolickými poruchami lze indikovat metabolicky neutrální diuretikum – indapamid, který kromě mírnějšího diuretického účinku má zároveň přímý protektivní účinek na stěny artérií.
Skupina betablokátorů je v současné době podrobována kritice a dalšímu zkoumání, a to především v indikaci léčby nekomplikované primární hypertenze. V metaanalýze publikované v červnu 2006 švédští autoři zjistili, že betablokátory významně zvyšují relativní riziko vzniku cévních mozkových příhod o 16 % ve srovnání s ostatními antihypertenzívy; na tomto zvýšení rizika se významně podílel především atenolol. Autoři v metaanalýze zjistili, že betablokátory jsou stejně účinné v prevenci infarktu myokardu jako ostatní antihypertenzíva, a dále neprokázali, že léčba betablokátory snižuje celkovou mortalitu, dokonce zjistili statisticky nevýznamné zvýšení celkové mortality.(5)
Výsledky metaanalýzy vyvracejí původně uznávanou hypotézu „skupinového efektu“; léky z jedné lékové skupiny nemají identické účinky, jak se dříve předpokládalo! Kromě toho, že se betablokátory liší selektivitou nebo vnitřní sympatickou aktivitou ISA, liší se také hydrofilitou, lipofilitou a dalšími vlastnostmi, jako je např. účinek antihypertenzív na centrální krevní tlak. Metaanalýza nemohla hodnotit účinky betablokátorů s vazodilatačními vlastnostmi (karvedilol, nebivolol), neboť takové studie zatím neexistují. Tato metaanalýza zpochybnila indikaci atenololu – ale i dalších betablokátorů – v léčbě nekomplikované esenciální hypertenze, ale rozhodně nezpochybnila význam betablokátorů v sekundární prevenci kardiovaskulárních nemocí, v léčbě tachyfibrilace síní či srdečního selhávání.
Co se týká metabolických účinků, neselektivní betablokátory a beta1-selektivní blokátory redukují hladinu HDL-cholesterolu v průměru o 10 % a zvyšují hladinu triglyceridů až o 20–40 %; tyto nežádoucí metabolické účinky však nemají betablokátory s ISA ani kombinované alfa + gama blokátory. Jak prokázala studie ALPINE aj., má kombinace základních antihypertenzív, tj. thiazidových diuretik a betablokátorů, nežádoucí metabolické účinky ještě větší, a proto tato kombinovaná léčba není vhodná u hypertoniků s metabolickými faktory – např. s metabolickým syndromem, poruchou tolerance glukózy nebo diabetem.(6)
Účinek na senzitivitu k inzulínu u různých druhů antihypertenzív shrnuje Tab.: thiazidová diuretika zhoršují citlivost k inzulínu o 10–30 % (kličková diuretika maximálně o 10 %), podobně jako beta1-selektivní blokátory.(1) Jak ukázala studie ASCOT-BLA, vede kombinace betablokátorů a thiazidů k vyššímu výskytu diabetu 2. typu než kombinovaná léčba amlodipin + perindopril, kde bylo relativní riziko výskytu diabetu ve standardně léčené skupině zvýšeno o 25 %.(7)
Skupina inhibitorů kalciových kanálů (IKK) je skupina velmi heterogenní. V posledních letech byla vystavena určité nedůvěře. Tuto nedůvěru vyvolaly metaanalýzy s výsledky, že krátkodobě působící dihydropyridiny zvyšují úmrtnost u nemocných s hypertenzí a již přítomnou i dosud nepřítomnou ICHS.(8) Příčinou tohoto negativního účinku byl jejich rychlý, silný, avšak krátkodobý vazodilatační účinek, který kromě rychlého snížení TK reflexně zvýšil aktivitu sympatického nervového systému. Je známo, že jedinci s vyšší sympatickou nervovou aktivitou mají vyšší kardiovaskulární i celkovou úmrtnost oproti jedincům s nižší aktivitou.(9) Proto se krátkodobě působící dihydropyridiny již nedoporučují k léčbě hypertenze, a to ani jednorázově k ovlivnění akcelerované hypertenze.
Negativní dopad na úmrtnost nebyl prokázán u dihydropyridinů 2. a 3. generace s dlouhodobým účinkem ani u verapamilu (fenylalkylaminy) či diltiazemu (benzothiazepiny). Řada studií, které srovnávaly účinky dlouhodobě působících dihydropyridinů s ostatními antihypertenzívy (např. studie STOP Hypertension 2, INSIGHT a rozsáhlá studie ALLHAT), prokázala, že tyto dihydropyridiny jsou velmi účinná a bezpečná antihypertenzíva s antisklerotickým a antianginózním účinkem a že jsou metabolicky neutrální. Je třeba zdůraznit, že verapamil působí ještě více antiproliferativně a vede k výrazné regresi hypertrofické levé komory srdeční a jeho renoprotektivní účinek je srovnatelný s inhibitory ACE; kombinace verapamilu s inhibitorem ACE tento účinek ještě zesiluje.
Verapamil má negativně inotropní (zmenšuje sílu stahu myokardu), negativně chronotropní (zpomaluje srdeční akci) i negativně dromotropní (zpomaluje vedení vzruchu) účinky, které byly studovány ve studii DAVIT I a DAVIT II u nemocných po infarktu myokardu. Časné podávání verapamilu po infarktu nepřineslo větší efekt než placebo, avšak podávání verapamilu za 1–2 týdny po akutním infarktu ve srovnání s placebem přineslo (sice statisticky nevýznamné) snížení mortality. U nemocných se známkami srdečního selhávání byla prokázána dokonce zvýšená mortalita. Negativně inotropního účinku lze však s výhodou využít u nemocných s obstruktivní kardiomyopatií.
Nový pohled na verapamil přinesla studie INVEST (The International Verapamil – Trandolapril Study), která zařadila nemocné s hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční. Ze studie vyplynulo, že nejen selektivní beta1-blokátor, ale i verapamil je možno použít jako lék první volby v léčbě nemocného s hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční bez srdeční insuficience (Obr. 1). Studie také prokázala, že lze dosáhnout cílových hodnot TK u více než 70 % hypertoniků-kardiaků při použití intenzívní kombinované léčby 2–3 antihypertenzív.(7)
Inhibitory renin-angiotenzinového systému (RAS), tj. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo inhibitory AT1-receptorů pro angiotenzin II neboli sartany, hrají v léčbě hypertenze a zároveň v příznivém ovlivnění metabolických rizikových faktorů kruciální roli. Velké prospektivní studie prokázaly, že inhibitory ACE snižují nemocnost a úmrtnost na AVN stejně dobře jako standardní antihypertenzíva, tj. diuretika a betablokátory, ale zároveň mají řadu dalších vhodných účinků na zlepšení endotelové dysfunkce. Neovlivňují lipidový profil, ale zlepšují fibrinolýzu a inzulínovou senzitivitu, kterou zvyšují v průměru o 1015 % (Tab.).
Za jejich protektivní účinky vděčí duálnímu mechanismu svého působení (Obr. 2) a i tomu, že zřejmě na rozdíl od standardních antihypertenzív ovlivňují nejen periferní (brachiální), ale i centrální TK. Inhibitory ACE jsou vhodnými antihyfocus pertenzívy v léčbě nemocných s metabolickým syndromem a hypertenzí nebo s diabetem a dále u nemocných s nefropatiemi, srdečním nebo ledvinným selháváním. Inhibitory ACE mají nejvíce důkazů o tom, že v léčbě hypertoniků vedou k významnému snížení výskytu diabetu 2. typu (studie CAPPP, HOT aj.).
Jejich výrazný antiproliferativní účinek je využíván v indikaci u nemocných s hypertrofií levé komory srdeční nebo u nemocných s nefropatiemi. Výsledky studie ASCOT-BLA (Anglo-Scandinavian Outcomes Trial – Blood pressure Lowering Arm) jasně ukázaly, že léčba kombinací novějších antihypertenzív (amlodipin a perindopril) u hypertoniků se středně vysokým kardiovaskulárním rizikem měla lepší účinek na snížení výskytu všech kardiovaskulárních příhod i na celkovou mortalitu oproti léčbě standardními antihypertenzívy (atenolol a thiazidové diuretikum) (Obr. 3) a zároveň významně snížila riziko vzniku nového diabetu.(10)
Kritika kardioprotekce inhibitorů AT1-receptorů pro angiotenzin II neboli sartanů poprvé vyvstala na podnět editorialu kanadských autorů Verma a Strausse v listopadovém British Medical Journal v r. 2004: autoři se snažili přesvědčit odbornou veřejnost, že sartany nesnižují riziko vzniku nového infarktu myokardu u vysokorizikových osob pro AVN, na což by podle autorů nemocní měli být před jejich užíváním upozorněni!(11) Inhibitory AT1-receptorů pro angiotenzin II představují jednu z pěti základních skupin antihypertenzív, o nichž je na základě evidencebased medicine dobře prokázáno, že jsou účinnými a bezpečnými léky na snížení TK; sartany jsou nejlépe snášenými antihypertenzívy ze všech!
Podle našich i zahraničních Doporučení pro léčbu hypertenze jsou sartany indikovány především u diabetiků 2. typu s nefropatií, u nemocných s proteinurií, u hypertoniků s hypertrofií levé komory srdeční nebo srdečním selháním a při intoleranci inhibitorů ACE.(12) Sartany mají vynikající nefroprotektivní účinek, a to i u diabetiků, kteří nemají hypertenzi; nefroprotektivní účinek je podobně jako u inhibitorů ACE nezávislý na snížení systémového TK. Sartany redukují incidenci velkých kardiovaskulárních příhod u nemocných s chronickým srdečním selháním.
Diskrepance mezi výsledky studií o kardioprotektivitě sartanů (a částečně i diskrepance v interpretaci výsledků) je důkazem toho, že i u skupiny sartanů nelze hovořit o „skupinovém efektu“. Je známo, že především novější sartany, které se řadí již do 3. generace sartanů (např. telmisartan), jsou nazývány kardiometabolickůmi sartany. Telmisartan má kromě schopnosti selektivně blokovat receptory AT1 také schopnost být selektivním modulátorem PPAR-gama receptorů (peroxisome proliferator-activated receptor gama). Konvenční aktivátory PPAR-gama receptorů (thiazolidindiony) zlepšují metabolismus glukózy a lipidů, ale vedou většinou k adipogenezi, k retenci tekutin a přibývání na hmotnosti.
Selektivní modulátory PPARnemají nežádoucí účinky na adipogenezi, hmotnost a retenci tekutin. Jejich kombinační účinek na RAS i na glukózový a lipidový metabolismus by měl být využíván především na léčbu nemocných s metabolickým syndromem (Obr. 4, 5). Jak tyto sartany ovlivní kardiovaskulární riziko, tj. výskyt KV příhod včetně IM, ukáží právě probíhající studie. Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) sleduje účinek telmisartanu nebo ramiprilu či jejich kombinace na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost u vysokorizikových nemocných (nemocní s ICHS, po cévní mozkové příhodě, s DM a orgánovým postižením, s okluzívní chorobou tepen dolních končetin).(13)
Studie TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE-I iNtolerent subjects with cardiovascular Disease) má stejný design, bude však sledovat vliv telmisartanu u nemocných netolerujících inhibitory ACE.(14) Studie PROFESS (Prevention Regiment For Effectively avoiding Second Stroke) sleduje vliv telmisartanu u nemocných s CMP prodělanou v posledních 3 měsících.(15) Problematiku kardioprotekce sartanů lze zatím uzavřít tak, že na základě evidence-based medicine dosud neexistují důkazy, že by sartany zvyšovaly riziko infarktu myokardu a kardiovaskulárního úmrtí. Sartany patří mezi léky s největším účinkem na prevenci vzniku diabetu, jak zjistil nový typ metaanalýzy, tzv. „network meta-analysis“, která byla provedena u 22 klinických studií, tj. u více než 140 tisíc nemocných (Obr. 6).(16)
Do kombinační terapie AH u jedinců s metabolickým syndromem nebo diabetem můžeme přidat i další antihypertenzíva, která zlepšují inzulínovou senzitivitu až o 25 %, jako jsou alfa-blokátory nebo nová generace centrálních sympatomimetických léků – inhibitory imidazolinových receptorů, tj. rilmenidin a moxonidin. Tato antihypertenzíva působí v centrálním sympatickém nervovém systému i v periferních tkáních a orgánech a tlumí zvýšenou aktivitu sympatiku. Jsou přitom metabolicky neutrální a některé studie zjistily, že zlepšují inzulínovou senzitivitu (viz Tab).(1, 17)
Závěr
Vzhledem k tomu, že máme velký výběr antihypertenzív, je možné na základě důkladného klinického i laboratorního vyšetření, které je indikováno u nemocných s hypertenzí, vybrat a zkombinovat taková antihypertenzíva, abychom nejen snížili TK, ale vhodně ovlivnili i přidružené metabolické rizikové faktory nebo nemoci. Léčba hypertenze by měla být vždy komplexní, tzn. neměli bychom léčit pouze krevní tlak, ale celého nemocného, tedy i jeho další rizikové faktory nebo nemoci.
Základem léčby hypertonika je vždy změna životního stylu, tj. zanechání kouření (pokud je nemocný kuřákem), zavedení racionální nízkoenergetické diety a zavedení pravidelné pohybové aktivity podle individuálních možností nemocného. Součástí léčby hypertenze je motivování nemocného k dodržování zdravého životního stylu a pravidelnému užívání léků při každé návštěvě v ordinaci, neboť adherence nemocných k chronické léčbě je velmi nedostatečná a podle některých studií dosahuje pouze 50 %.
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc.e-mail: rosolova@fnplzen.czUniverzita Karlova v Praze, LF UK a FN Plzeň, II. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie
*
Literatura
1. SVAČINA, Š. Hypertenze u metabolického syndromu. Practicus, 2005, 10, s. 15.
2. KANNEL, WB. Influence of multiple risk factors on the hazard of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol, 1990, 16, p. 353–357
3. ROSOLOVÁ, H., ŠIMON, J., ŠEFRNA, F. Pilsen Longitudinal Study II – essential hypertension and metabolic risk factors. Acta Cardiol, 1997, 2, p. 197–198.
4. ROSOLOVÁ, H. Závěrečná zpráva výzkumného úkolu IGA MZČR 2617 – 3. Plzeň, 1997.
5. LINDHOLM, HL., CARLBERG, B., SAMUELSSON, O. Should beta blockers Romain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet, 2005, Published online Oct 18 DOI:10.1016/50140–6736(05)67573–3.
6. LINDHOLM, HL, PERSSON, M., ALAUPOVIC, P., et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE Study). J Hypertens, 2003, 21, p. 1563–1574.
7. PEPINE, CJ., HANDBERG, EM., COOPER DeHOFF, RM., et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil – Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA, 2003, 290, p. 2805–2816.
8. FURBERG, CD., PSATY, BM., MEYER, JV. Nifedipine. Dose related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation, 1995, 92, p. 1326–1331.
9. GILLMAN, MW., KANNEL, WB., BEKANGER, RB., et al. Influence of heart rate on mortality with hypertension: The Framingham Study. Am Heart J, 1993, 125, p. 11481115.
10. DAHLHOF, B., SEVER, PS., POULTER, NR., et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regiment of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure LOwering Arm (ASCOT-BLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet, 2005, p. 1–12.
11. VERMA, S., STRAUSS, M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. These drugs may increase myocardial infarction – and patients may need to be told. Brit Med J, 2004, 329, p. 1248–1249.
12. CÍFKOVÁ, R., HORKÝ, K., WIDIMSKÝ, J. sen., et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2004. Cor Vasa, 2005, 47 (1), Kardio.
13. SLEIGHT, P. PROGRESS beyond HOPE and LIFE: The ONTARGET Trial Programme. Europ Heart J, Suppl. 2003, 5 (F), F40-F47.
14. TEO, KK. ONTARGET/TRANSCEND Investigators: Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating Telmisartan, Ramipril, and their combination in high-risk patients: The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J, 2004, 148, No. 1, p. 52–61.
15. The PROFESS Collaborative Group. Profess Study design. Presented at the 29th International Stroke Conference, San Diego, California, Feb 5–7, 2004.
16. ELLIOTT, WJ., MEYER, PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet, 2007, 369, p. 201–207.
17. WIDIMSKY, J., SIROTIAKOVA, J. Efficacy and tolerability of rilmenidine compared with isradipine in hypertensive patients with features of metabolic syndrome. Cur Med Res Opin, 2006, 22, p. 1287–1294.
**
