Článek podává přehled o kardiovaskulárním riziku jednotlivých revmatických onemocnění i o vlivu podávané terapie.
Klíčová slova
ateroskleróza • zánětlivá revmatická onemocnění • kardiovaskulární příhoda • anti-TNF-α
Ateroskleróza (AS) je onemocnění multifaktoriální etiologie, přičemž v posledních letech je stále více jasné, že v její patogenezi hraje důležitou úlohu imunitně zprostředkovaný zánět cévní stěny.(1, 2) Tuto teorii podporuje přítomnost makrofágů, aktivovaných lymfocytů a dalších zánětlivých komponent v aterosklerotických plátech. Víme také, že zánětlivý proces, ať již infekčního, autoimunitního nebo jiného původu, současně rozličnými mechanismy urychluje rozvoj AS.
Autoimunitní onemocnění jsou spojena s vyšším výskytem morbidity i mortality v důsledku akcelerované aterosklerózy. Rychlejší vývoj aterosklerózy je důsledkem vlivu jak tradičních rizikových faktorů, tak i podávané medikace, především kortikoidů, a dále působení samotného zánětlivého procesu. Sama onemocnění, například revmatoidní artritida (RA) nebo systémový lupus erythematodes (SLE), se tak stávají novými nezávislými rizikovými faktory pro rozvoj aterosklerotických změn.
Patogenetický mechanismus vzniku předčasných aterosklerotických změn
V patogenezi aterosklerózy hrají důležitou úlohu jak buněčné, tak humorální komponenty zánětlivého procesu. Svědčí o tom migrace a aktivace makrofágů a T-lymfocytů, které pak v místě AS plátů produkují zánětlivé cytokiny, jako je interleukin (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-10), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interferon gama (INF-γ), destičkové růstové atd. (Obr. 1, 2).
Celulární imunitní odpověď je namířena specificky proti proteinům teplotního šoku (Heat Shock Proteins - HSP), oxidizovaným nízkodenzitním lipoproteinům (oxidized low-denzity lipoproteins - ox-LDL) a β2-glykoproteinu I ( β2-GPI). β2-GPI byl nalezen poblíž CD4+ lymfocytů v lidských aterosklerotických lézích získaných z endarterektomií karotid, a to v subendoteliální oblasti a v intimě. β2-GPI je tak dnes považován za cílový antigen u AS.
Důležitou roli v patogenezi AS procesu hrají i endoteliální buňky, které mají za fyziologických okolností schopnost regulovat cévní tonus a interferovat se zánětlivými faktory a s koagulačním systémem. Vlivem ox-LDL či jiného spouštěcího faktoru (infekční agens, toxiny, protilátky atd.) tyto buňky zvýšeně produkují adhezní molekuly, které pak facilitují adhezi a migraci monocytů. Další sekrece prozánětlivých cytokinů (chemokinů) pak usnadňuje tvorbu pěnových buněk. Endoteliální buňky také cestou sekrece růstových faktorů usnadňují proliferaci fibroblastů a buněk hladkých svalů.
Tytéž růstové faktory spolu s prozánětlivými cytokiny aktivují makrofágy, T-buňky a žírné buňky, které uvolňují další cytokiny, proteázy, koagulační faktory, radikály a vazoaktivní molekuly. Tyto pak hrají důležitou roli při destabilizaci AS plátu. Na druhou stranu endoteliální buňky samy mohou být cílem pro některé imunologické mediátory, které následně navozují dysfunkci endotelu, což je dobrý prediktor dalšího rozvoje aterosklerotického procesu. Aktivace komplementu cirkulujícími imunokomplexy může indukovat poškození endotelu, kdy uvolňování růstových faktorů a cytokinů následně indukuje proliferaci, zánět a trombogenezi v cévní stěně.
Akcelerovaná ateroskleróza u revmatoidní artritidy
Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění, které je provázeno zvýšeným výskytem morbidity a mortality(3), a to především v důsledku akcelerované koronární aterosklerózy. SMR (standardized mortality ratio) se ve výsledcích z různých studií liší, kolísá v rozmezí 1,28-3. K rozvoji akcelerované aterosklerózy jistě přispívají i takové faktory, jako jsou fyzická inaktivita a obezita, diabetes mellitus, hypertenze, léčba kortikoidy, nicméně imunitní dysregulace, zánět a metabolické odchylky charakteristické pro RA hrají při rozvoji AS u RA také podstatnou roli.
Vývoj AS je charakteristický nejen pro etablovanou RA, ale vyšší výskyt IM byl zjištěn již u časné RA v porovnání s kontrolní skupinou. Rozvoj je rychlejší také u séropozitivních pacientů v porovnání se séronegativní RA a je závislý na výši zánětlivých parametrů(4-6) (Obr. 3). Bylo totiž prokázáno, že C-reaktivní protein (CRP) je na počátku onemocnění zánětlivou polyartritidou důležitým prediktorem mortality z kardiovaskulárních (KV) příčin, a to nezávisle na jiných faktorech svědčících o aktivitě onemocnění.
Také extraartikulární projevy RA, jako plicní postižení nebo vaskulitida, jsou provázeny vyšším výskytem KV příhod.(7) Pacienti s RA mají také podobně jako například diabetici méně často přítomnu anginu pectoris a bolestivé průvodní syndromy při ischémii myokardu, a tudíž u nich existuje vyšší riziko nerozpoznaného infarktu myokardu a náhlé smrti.(8)
Pacienti s RA mají také podstatně zvýšenou mortalitu z jakékoliv příčiny i z kardiovaskulárních příčin 30 dnů po první akutní koronární příhodě. Při vývoji AS u pacientů s RA hrají důležitou úlohu tradiční i netradiční rizikové faktory. Je to nejen věk, hypertenze, kouření, diabetes mellitus, onemocnění periferních tepen atd., ale i faktory svědčící pro aktivitu zánětu.
Bylo zjištěno, že hladina CRP i sedimentace erytrocytů korelovala významně s dalším vývojem AS u pacientů s RA.(9) I lipidový profil je u jedinců s RA stejně jako u systémového lupusu značně alterován. Sérový lipoprotein A je u pacientů s těmito chorobami signifikantně zvýšen a vysokodenzitní lipoprotein snížen, současně je funkce vysokodenzitního lipoproteinu změněna, neboť tato molekula není schopna chránit nízkodenzitní lipoprotein od oxidace. Naopak nízký BMI (body mass index) je paradoxně u jedinců s RA spojen s vyšší kardiovaskulární mortalitou, neboť sám o sobě odráží aktivitu zánětlivého onemocnění.(10) Nejdůležitějším prediktorem vývoje aterosklerózy u jedinců s RA je však věk a doba trvání onemocnění.
Patogenetický mechanismus rozvoje rychlých AS změn u RA vyplývá z chronického zánětlivého procesu, který podporuje vaskulární dysfunkci a aktivaci endotelu. Příčiny tohoto dramatického zrychlení však nebyly ještě zcela objasněny. Bylo například zjištěno, že při vývoji AS změn hrají u pacientů s RA důležitou roli CD4+ T-buňky s nedostatkem CD28 molekul na povrchu (CD4+CD28-). Tyto buňky klonálně expandují v periferní krvi u pacientů s nestabilní anginou pectoris a dále v podskupině pacientů s RA, a to pravděpodobně po stimulaci endoteliálními autoantigeny. Dále bylo prokázáno, že pacienti s RA, kteří mají perzistentní expanzi CD4+CD28buněk, vykazují současně zvýšený výskyt preklinických AS změn (endoteliální dysfunkce, výskyt AS plátů karotid), a to v porovnání s jedinci, kteří expanzi těchto buněk nevykazují.
V patogenezi rozvoje AS hrají důležitou úlohu i EPC buňky (endotelial progenitor cells). Snížený počet těchto buněk a jejich abnormální funkce totiž významně koreluje se zvýšeným výskytem AS změn a poruchou vaskulogeneze po ischemické příhodě, a je tak významným prediktorem další KV příhody.(10) Pacienti s RA mají jak snížený počet EPC, tak jejich porušenou funkci, což může mimo jiné významně přispívat k akceleraci AS změn u takto nemocných jedinců.
V nedávné době také byla zveřejněna zpráva o funkčním polymorfismu genu, který má vztah k expresi hlavního histokompatibilního systému. A-168A G polymorfismus ve III. typu promoteru MHC2TA (major histocompatibility complex class II transactivator) vede k různé expresi molekul hlavního histokompatibilního systému, a může tak potenciálně zvyšovat sklon k rozvoji revmatoidní artritidy, infarktu myokardu a roztroušené sklerózy.
Chorobu modifikující léky, glukokortikoidy a nesteroidní antirevmatika ve vztahu ke kardiovaskulárním příhodám u pacientů s RA
Bylo prokázáno, že úmrtnost na KV onemocnění je nižší u pacientů, u kterých se revmatoidní artritida manifestovala po roce 1990, v porovnání se staršími nemocnými a s těmi, u kterých onemocnění vzniklo v dřívějších letech. Tento fakt je jistě dán skutečností, že v posledních 20 letech se výrazně změnily možnosti i strategie léčby RA, které umožňují účinné snížení aktivity zánětlivého procesu. Některé léky však mohou působit kontroverzně. Například kortikosteroidy mohou snižovat riziko vzniku KV příhody tím, že snižují zánětlivou aktivitu RA, na druhou stranu působí proaterogenně, neboť mohou narušovat lipidový profil nemocných.
Některé novější prospektivní studie však prokázaly, že kortikoidy mohou naopak pozitivně korigovat lipidový profil. Také metotrexát, pokud není správně podáván s kyselinou listovou, může způsobovat hyperhomocysteinémii, a podporovat tak poškození endotelu. Nicméně dlouhodobé sledování pacientů s RA prokázalo, že metotrexát významně snižuje povšechnou i KV mortalitu.(11) Bylo také zjištěno, že léčba chorobu modifikujícími léky snižuje významně riziko hospitalizace pro srdeční selhání u pacientů s RA.
Vliv anti-TNF-α terapie na výskyt KV příhod u RA je také různorodý. V prospektivních studiích se nepodařilo prokázat, že by anti-TNF-α léčba snižovala výskyt srdečního selhání, naopak její podání může v určitých fázích srdeční insuficience vést k jejímu zhoršení. Na druhou stranu tato léčba radikálním snížením zánětu snižuje riziko vzniku AS změn.(12) Bylo zjištěno, že infliximab snižuje endoteliální dysfunkci po 12 týdnech podávání. V poslední době byly zveřejněny výsledky studií vyplývající z národních registrů nemocných léčených biologickou léčbou.
Ve švédském registru bylo prokázáno, že podávání TNF-α blokátorů vedeke snížení výskytu první kardiovaskulární příhody(13), výsledky z britského registru prokázaly snížení počtu infarktu myokardu a cévní mozkové příhody u pacientů léčených anti-TNF-α v porovnánís léčbou chorobu modifikujícími léky.(14) Tyto studie ale neporovnávaly u sledovaných skupin výskyt tradičních i netradičních rizikových faktorů pro AS. Bude tedy nutné provést prospektivní studie zabývající se přímo výskytem KV příhod u pacientů léčených biologickými léky a srovnat je s odpovídajícími kontrolními skupinami, aby bylo možné definitivně potvrdit kardioprotektivní efekt podávané anti-TNF-α léčby.
V souvislosti s terapií koxiby se začala řešit otázka o jejich možném kardiotoxickém působení.(15, 16) Dnes se ukazuje, že výskyt kardiovaskulárních příhod mohou pravděpodobně různou měrou zvyšovat všechna nesteroidní antirevmatika, a to selektivní i neselektivní, riziko je závislé na dávce a na době podávání. Recentně publikované výsledky studie MEDAL (u 34 701 pacientů), která sledovala bezpečnost podávání etorikoxibu v porovnání s diklofenakem, prokázaly obdobný výskyt kardiovaskulárních příhod u obou preparátů: riziko pro etorikoxib bylo 0,95 (95%CI 0,81-1,11) v porovnání s diklofenakem. Výskyt nežádoucích příhod v oblasti horního gastrointestinálního traktu (perforace, obstrukce, krvácení, vřed) však byl signifikantně nižší u etorikoxibu (0,67 vs. 0,97/100 pacientských roků).(17)
V posledních letech bylo také prokázáno, že terapie statiny přináší nejen snížení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod, ale že svým imunomodulačním účinkem ovlivňují statiny i zánětlivou aktivitu u nemocných s RA (snižují i počet oteklých a bolestivých kloubů) a dalšími zánětlivými revmatickými onemocněními.(18)
Kardiální postižení u ankylozující spondylitidy
Také pacienti s ankylozující spondylitidou mají zkrácenou délku života, a to především díky zvýšené KV mortalitě. SMR u pacientů s ankylozující spondylitidou se podle výsledků provedených studií pohybuje v rozmezí 1,5-1,93. Výskyt KV příhod je ovlivněn nejen působením tradičních rizikových faktorů (kouření, porucha lipidového metabolismu, hypertenze, hyperfibrinogémie, vyšší počet trombocytů atd.), ale i vlivem dalších faktorů, jako jsou nedostatek pohybu, přítomnost HLA-B27, přítomnost faktorů zánětu. Pozitivita HLA-B27 je však spojena s vývojem takového srdečního postižení, které je přímo komplikací ankylozující spondylitidy (aortální vady, poruchy rytmu při ankylozující spondylitidě atd.), nikoliv přímo s vývojem aterosklerózy.
Akcelerovaná ateroskleróza u systémového lupusu
Také u systémového lupusu je kardiovaskulární onemocnění hlavní příčinou zvýšené morbidity a mortality. Onemocnění koronárních artérií bylo popsáno u těchto pacientů v 6-10 % a vývoj manifestní choroby koronárních tepen je 4-8krát častější než u normální populace. Akutní infarkt myokardu je pak příčinou smrti u 3-25 % pacientů se SLE. Bylo popsáno, že u SLE existuje bimodální distribuce příčin úmrtí: „časný peak“ úmrtí, způsobený aktivitou onemocnění a infekcí, a dále „pozdní peak“ úmrtí, daný vyšší kardiovaskulární úmrtností.(19)
Moderními diagnostickými metodami byla subklinická ateroskleróza koronárních a karotických tepen prokázána až u 40 % nemocných se SLE. V patogenezi akcelerovaných AS změn hrají opět úlohu tradiční i netradiční rizikové faktory. Z netradičních rizikových faktorů hraje u SLE úlohu délka a kumulativní dávka podávaných kortikoidů a délka trvání symptomů onemocnění.
Mezi nové rizikové faktory pak patří ukazatelé zánětlivého procesu: CRP, fibrinogen, interleukin 6, adhezní molekuly; imunologické faktory: antikardiolipinové protilátky (aCL), anti- β2-GPI, anti-oxLDL, anti-HSP; a dále abnormální koagulační faktory, jako jsou fibrinogen, homocystein atd.(20) V dalších studiích bylo například prokázáno, že vyšší výskyt AS je u těch pacientů, kteří nebyli léčeni cyklofosfamidem či hydroxychlorokvinem nebo kteří nemají anti-Sm protilátky, případně u pacientů, kteří mají vyšší skóre aktivity onemocnění.
Ateroskleróza a antifosfolipidový syndrom
Urychlený vývoj AS byl prokázán i u pacientů s antifosfolipidovým syndromem (APS). Patogenetický mechanismus vývoje urychlených AS změn je dán prozánětlivou a prokoagulační aktivitou antifosfolipidových protilátek (aPL), které působí přímo na endoteliální buňky nebo cestou imunitně zprostředkovaného procesu vzniku tr ombózy.(2) V aterosklerotických lézích u pacientů s APS byly nalezeny antigeny HSP, ox-LDL a β2-GPI.(1)
β2-GPI je terčovým antigenem u APS; tvoří komplexy s ox-LDL a autoprotilátky proti tomuto komplexu mají důležitou úlohu při vzniku arteriálních trombóz a při vývoji AS změn u pacientů se SLE a sekundárním APS. Přítomnost lupusového antikoagulans je naproti tomu častěji asociována s výskytem venózních trombóz a abortů. Pacienti se sekundárním APS při SLE mají častější výskyt AS plátů než pacienti s primárním APS.
Postižení makrocirkulace u pacientů se systémovou sklerodermií
Pacienti se systémovou sklerodermií (SSc) mají postiženou mikrocirkulaci v rámci základního onemocnění, která vede k poškození endotelu, event. k cévní okluzi a ke vzniku tkáňové hypoxie. Kromě toho dochází u pacientů se SSc i k postižení velkých cév aterosklerotickým procesem, a to především cév dolních končetin, koronárních a ulnárních artérií.(21) V patogenezi vzniku aterosklerotických změn hrají důležitou úlohu i antiendoteliální protilátky, dysfunkce fibrinolytického a koagulačního systému, zvýšení hladin cirkulujícího homocysteinu, solubilních ICAM-1 (intercellular adhesion molekule 1) a CRP.
Akcelerovaná ateroskleróza u primárních systémových vaskulitid
Primární systémové vaskulitidy jsou cévní onemocnění zprostředkovaná imunitním systémem. Existují jisté podobnosti a analoga mezi zánětlivým postižením cév při vaskulitidě a ateroskleróze, neboť jsou zde podobné spouštěcí mechanismy (bakteriální a virové infekce, toxiny, kouření, hyperglykémie, hyperlipidémie, autoantigeny atd.). Dochází tak k aktivizaci a dysfunkci endoteliálních buněk s následnou sekrecí cytokinů, chemokinů a růstových faktorů a ke vzniku celkové imunitní odpovědi, vedoucí k vaskulární lézi. U pacientů s vaskulitidou jsou pak důležitou součástí vaskulitických lézí neutrofilní komponenty a fibrinoidní nekrózy, zatímco u aterosklerotických plátů tvoří infiltraci cévy T-lymfocyty a makrofágy.
Zánětlivý proces v cévě, který probíhá v rámci vaskulitidy, zároveň urychluje vývoj AS plátů. V aktivaci endoteliálních buněk pak hrají důležitou roli i antiendoteliální protilátky a protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA).(22) Typické vaskulitické změny endoteliálních buněk vedou sekundárně ke zvýšené oxidaci LDL-cholesterolu, jeho akumulaci v subendoteliálních prostorách s následnou monocyto/makrofágovou aktivací a k tvorbě pěnových buněk, což je již projev rozvíjejícího se AS procesu.
Ateroskleróza a Sjögrenův syndrom
Současné review literatury týkající se problematiky kardiálního postižení u pacientů s primárním Sjšgrenovým syndromem i pacientů se sekundárním Sjšgrenovým syndromem při SLE i RA dosud neprokazuje, že by byla publikována zpráva o akceleraci AS změn u pacientů s tímto onemocněním. Vývoj AS plátů u pacientů se SLE a RA není asociován s výskytem sekundárního Sjšgrenova syndromu.(2)
Závěr
Ateroskleróza je dnes považována za imunitně zprostředkovaný zánětlivý proces vaskulárního systému. Zvýšený a předčasný výskyt kardiovaskulárních komplikací je průvodním projevem zánětlivých revmatických onemocnění, neboť zánětlivý proces sám přispívá k iniciaci, progresi a ruptuře AS plátu. Onemocnění typu revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, systémového lupusu, systémové sklerózy, primárních vaskulitid atd. jsou tak spojená s výskytem zvýšeného rizika morbidity a mortality z KV příčin.
K tomu přispívají i některé další tradiční rizikové faktory pro rozvoj aterosklerózy, které současně zánětlivá onemocnění pohybového aparátu provázejí, jako je sedavý způsob života, hypertenze, obezita, dyslipidémie či hyperglykémie navozená terapií kortikoidy atd.; negativní vliv mohou hrát i podávané léky (např. nesteroidní antirevmatika a kortikoidy). U antifosfolipidového syndromu pak důležitou roli hraje i protrombogenní stav, který akceleruje vznik trombóz cévního řečiště, i když toto onemocnění samo o sobě je provázeno i urychleným výskytem aterosklerózy. U revmatických onemocnění se stejně jako například u diabetu častěji vyskytuje klinicky němá ateroskleróza, kdy jsou jedinci bez prodromálních příznaků ohroženi rizikem vzniku náhlého úmrtí.
Proto je třeba u pacientů se systémovými zánětlivými nemocemi po ateroskleróze aktivně pátrat (ultrasonografické vyšetření karotid, zátěžová vyšetření myokardu, vyšetření pro ischemickou chorobu dolních končetin atd.). Protože se jedná o vysoce rizikové jedince, měl by být u revmatiků současně prováděn i pečlivý a pravidelný screening a následná léčba tradičních rizikových faktorů pro rozvoj aterosklerózy, jako jsou hypertenze, hyperlipidémie, hyperglykémie atd., pacienti by měli být poučeni i o správné životosprávě a nutnosti nekouřit.
Nedílnou součástí komplexní léčby revmatiků by tak v indikovaných případech měla být i antiagregační či antikoagulační léčba, terapie statiny, antioxidanty, antihypertenzívy apod. Protože jsou ale zánětlivá revmatická onemocnění sama o sobě jedny z nejdůležitějších rizikových faktorů pro rozvoj aterosklerózy, představuje jejich včasná a dostatečně účinná léčba jednu z nejúčinnějších metod prevence vzniku AS komplikací.
MUDr. Šárka Forejtováe-mail: fore@revma.czprof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.Revmatologický ústav, Praha
*
Literatura
1. SHOENFELD, Y., SHERER, Y., HARATZ, D. Atherosclerosis as an infectious, inflammatory and autoimmune disease. Trends Immunol, 2001, 22, p. 293-295.
2. SHOENFELD, Y., GERLI, R., DORIA, A., et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation, 2005, 112, p. 3337-3347.
3. GOODSON, N., SYMMONS, D. Rheumatoid arthritis in women: still associated with increasing mortality. Ann Rheum Dis, 2002, 61, p. 955-956
4. JACOBSSON, LT., CNOWLER, WC., PILEMER, S., et al. Rheumatoid arthritis and mortality. A longitudinal study in Pima Indians. Arthritis Rheum, 1993, 36, No. 8, p. 1045-1053.
5. GOODSON, NJ., SYMMOND, DP., SCOTY, DG., et al. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyartritis: a ten-year follow up study of primary care-based inception cohort. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 2293-2299.
6. GOODSON, NJ., WALES, NJ., LUNT, M., et al. Mortality in early inflammatory polyartritis: cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthritis Rheum, 2002, 46, p. 2010-2019.
7. MARADIT-KREMERS, H., NICOLA, PJ., CROWSON, CS., et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population based study. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 722-732.
8. MARADIT-KREMERS, H., CROWSON, CS., NICOLA, PJ., et al. Unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population based cohort study. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 402-411.
9. DEL RINCÓN, I., WILLIAMS, K., STERN, MP., et al. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum, 2003, 48, p. 1833-1840.
10. KAPLAN, MJ. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol, 2006, 18, p. 289-297.
11. CHOI, HK., HERNAN, MA., SEEGER, JD., et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet, 2002, 359, 1173-1177.
12. SARZI-PUTTINI, P., ARZENI, F., DORIA, A., et al. Tumour necrosis factor-alpha, biologic agents and cardiovascular risk. Lupus, 2005, 14, p. 780-784.
13. JACOBSSON, LT., TURESSON, G., GULFE, A., et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 2005, 32, p. 1213-1218.
14. DIXON, WG., WATSON, KD., LUNT, M., et al. Rates of myocardial infarction (MI) and cerebrovascular accident (CVA) are reduced in patients with rheumatoid arthritis (RA) threated with anti TNF therapy compared to those threated with traditional DMARDs: result from the BSR Biologic Register. Ann Rheum Dis, 2006, 65 (SII), p. 109.
15. JÜNI, P., REICHENBACH, S., STERCHI, R., et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet, 2004, 364, p. 2021-2029.
16. BRESALIER, RS., SANDLER, RA., QUAN, H., et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med, 2005, 352, p. 1092-1102.
17. CANNON, CP., CURTIS, SP., FITZGERALD, GA., et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet, 2006, 368, p. 1771-1781.
18. HERMANN, F., FORSTER, A., CHENEVARD, R., et al. Simvastatin improves endothelial function in patient with rheumatoid arthritis. J Am Coll Cardiol, 2005, 45, p. 461-464.
19. JONSSON, H., NIVED, O., STURFELT, G. Outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of patients from defined populations. Medicine, 1989, 68, p. 141-150.
20. DORIA, A., SHOENFELD, Y., WU, R., et al. Risk factors for subclinical atherosclerosis in a prospective cohorts of patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, 2003, 62, p. 1071-1077.
21. MATUCCI-CERINIC, M., FIORI, G., GRENBAUM, E., SHOENFELD, Y. Macrovascular disease in systemic sclerosis. In FURST, D., CLEMENTS, P., (Eds). Systemic sclerosis. Baltimore, Md : Lippincott Williams and Wilkins, 2003, 241 p.
22. de LEEUW, K., SANDERS, JS., STEGEMEN, C., et al. Accelerated atherosclerosis in patients with Wegener's granulomatosis. Ann Rheum Dis, 2005, 64, p. 753-759.
**