Klíčová slova
eltrombopag *idiopatická trombocytopenická purpura * cirhóza anti-HCV pozitivní *léčba trombocytopenie *protivirová léčba peginterferonem alfa a ribavirinem
Summary
Stránský,J. Clinical evaluation of eltrombopag in patients with thrombocytopenia Eltrombopag is a new oral agonist of the thrombopoetin receptor,which stimulates the thrombopoesis in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura and in individuals with liver cirrhosis and thrombocytopenia caused by the hepatitis C virus infection. The stimulation of the thrombopoesis in anti-HCV positive patients with cirrhosis could be eased and speeded up by the administration of antiviral treatment with pegylated interferon alfa with ribavirin,which would be otherwise contra-indicated in severe thrombocytopenia.
Key words
eltrombopag * idiopathic thrombocytopenic purpura * anti-HCV positive cirrhosis * treatment of thrombocytopenia * antiviral treatment with peginterferon and ribavirin
V létě 1950 dva hematologové v St. Louis vymýšleli,jak by si mohli ověřit svoji myšlenku,že příčinou idiopatické trombocytopenické purpury (ITP)je faktor v krvi,který destruuje trombocyty.. V té době u nich na oddělení ošetřovali pacientku s typickou IPT. Protože krevní skupina obou lékařů se shodovala s krví nemocné,hodili si mincí,který z nich dostane 500 ml krve od nemocné s ITP. Los vyhrál dr. W. J. Harrington.
Za několik hodin po transfúzi od nemocné s ITP prudce poklesl u dr. Harringtona počet destiček a 4.den pokles dosáhl téměř kritické hodnoty,,objevily se modřiny a petechie. Pátý den nastal obrat k lepšímu a počet destiček se začal vracet k normálním hodnotám. Sternální punkce u lékaře před a po transfúzi krve neprokázala žádné viditelné změny megakaryocytů,takže nebyla postižena kostní dřeň,ale pouze destičky v cirkulaci.
Poté byla všem vhodným členům hematologického oddělení Barnesovy nemocnice včetně jejího přednosty podána plazma od pacientky s ITP a u každého příjemce se do 3 hodin po aplikaci opět snížil počet destiček. Tímto pokusem bylo prokázáno,že je ITP skutečně způsobena faktorem kolujícím v cirkulaci. Teprve nedávno bylo prokázáno,že tímto faktorem jsou nahromaděné protilátky třídy IgG se specificitou k jednomu nebo více destičkovým glykoproteinům.(1) Hlavním regulátorem tvorby destiček je hladina trombopoetinu v plazmě a u pacientů s ITP je většinou normální. Hlavním zdrojem trombopoetinu jsou játra.
Nedávno byl vyvinut eltrombopag (SB-497115),což je perorální nepeptidový agonista trombopoetinového receptoru s malou molekulou,který se nyní zkoušší při trombocytopenii různé etiologie. Koncem roku 2007 byly v New England Journal od Medicine zveřejněny dva originální články o tomto novém léku s výsledky klinických studií fáze 2. V první studii byly zhodnoceny výsledky u pacientů s ITP, v druhé u cirhotiků infikovaných virem hepatitidy C (HCV)a významnou trombocytopenií,která by jinak byla kontraindikací protivirové léčby pegylovaným interferonem alfa s ribavirinem.
Idiopatická trombocytopenická purpura
ITP je autoimunitní onemocnění,u něhož destrukci destiček způsobují protilátky proti trombocytům. Protilátky proti destičkám mohou také poškodit megakaryocyty,a tím může být zhoršena i tvorba destiček. Pacient s ITP bývá přijat s petechiemi nebo purpurou,které vzniknou během několika dní a jsou provázeny nízkým počtem trombocytů (méně než 20x 10 3 /µl). Přestože trombocytopenie při ITP může být těžká,jsou jen mírné známky krvácení. Při trvale nízkém počtu destiček je zvýšené riziko závažného krvácení,především nitrolebního. Přibližně 5 %pacientů má trombotické nebo ischemické příhody. Proto je cílem léčby chronické ITP udržet počet destiček v hodnotách,které zabrání krvácení.(2)
Standardní léčbou ITP je okamžité vysazení léků,které interferují s funkcí destiček,i.v.podání metylprednizolonu a imunoglobulinů,které zvyšují počet destiček u ITP tím,že snižují rozsah destičkové destrukce,případně i.v.podání anti-D a transfúze destiček.(3) Novým přístupem v léčbě je snaha ovlivnit trombopoetin,což je růstový faktor podporující megakaryocytopoézu. Trombopoetin je ligand pro trombopoetinový receptor na megakaryocytech a destičkách. U mnoha pacientů s ITP je však hodnota trombopoetinu v séru normální, přestože tito jedinci mají trombocytopenii.
Zatímco rekombinantní lidský trombo-poetin patří do první generace trombopoetických růstových faktorů,eltrombopag už je druhá generace těchto růstových faktorů. Eltrombopag vyrobený spo-lečností GlaxoSmithKline byl podáván v klinické studii fáze l po dobu 10 dní 73 zdravým osobám 1krát denně v dávkách 5,10,25,30,50 a 75 mg a zvyšoval počet destiček v závislosti na dávce. Byl bezpečný a dobře snášen,měl u lidí zřetelnou trombopoetickou aktivitu a byl doporučen k dalším klinickým studiím u pacientů s trombocytopenií.(4)
Do první studie o léčbě chronické ITP eltrombopagem byli přijati nemocní obou pohlaví starší 18 let s nejméně 6měsíční anamnézou ITP,kteří již byli alespoň jednou léčeni pro ITP a měli počet destiček pod 30x 10 3 /µl. Ze studie byli vyloučeni pacienti se sekundární trombocytopenií (např.infikovaní HIV,HCV nebo se systémovým lupus erythematodes),s anémií,městnavým srdečním selháním,arytmiemi,trombózou 1 rok před zahájením studie,po akutním infarktu myokardu před 3 měsíci,těhotné a kojící ženy,ženy ve fertilním věku musely brát antikoncepci a všichni pacienti museli mít normální hodnoty obvyklých laboratorních vyšetření.(5)
Studie s léčbou eltrombopagem per os v různých dávkách byla multicentrická, randomizovaná,dvojitě slepá a placebem kontrolovaná ve 44 klinických centrech. Ze 153 vybraných pacientů bylo 118 randomizováno a dostávali placebo nebo eltrombopag v dávce 30 mg,50 mg nebo 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů. Randomizace v poměru 1 :1 :1 :1 byla stratifikována podle souběžné medikace ITP,splenektomie a výchozího počtu destiček (>15x 10 3 /µl oproti Výsledky v jednotlivých skupinách jsou shrnuty v Tab.1. Přibližně v 15.dni léčby mělo odpověď 88 %léčených 50 mg eltrombopagu a 81 %při dávce 75 mg. Prvotní cíl studie,tj.počet destiček 50x 10 3 /µl nebo více ve 43.dni léčby,je v Tab.1. Obě nejvyšší dávky eltrombopagu byly statisticky významně vyšší oproti placebu (p Incidence a tíže nežádoucích účinků byly ve všech 4 skupinách podobné. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly mírné až středně intenzívní bolesti hlavy. Vyskytl se jediný případ progrese katarakty u 60leté ženy s anamnézou užívání glukokortikoidů a kouřením cigaret za 181 dní po poslední dávce 75 mg eltrombopagu,který dostávala pouze 8 dní,a proto byl hodnocen,že je bez vztahu k léčbě. Během studie zemřel 66letý muž,,který byl po pneumonektomii pro malobuněčný plicní karcinom a vstoupil do studie s chronickou obstrukční bronchopulmonální chorobou a astmatem;dostával 50 mg eltrombopagu 21 dní. Po 25 dnech po vstupu do studie zemřel na kardiopulmonální selhání a sepsi. Při pitvě byly nalezeny tromboemboly v malých cévách jater a ledvin. Závěr k první studii
Eltrombopag je perorální prodestičkový růstový faktor,,který v dávce 50 nebo 75 mg/den během 2 týdnů významně zvyšuje počet trombocytů u více než 80 % pacientů s chronickou ITP. Snižuje incidenci krvácení,což svědčí o tom,že zkoušený lék má u nově vytvořených destiček zřetelný hemostatický účinek.. Zatím nejsou známy výsledky při dlouhodobé léčbě,ani není známo,zda pacienti,kteří neodpoví na dávku 75 mg,by mohli odpovědět na vyšší dávky. Výsledky nasvědčují,že u pacientů s relapsující nebo refrakterní ITP zvyšuje počet trombocytů v závislosti na stoupající dávce.
Chronická onemocnění jater
U chronických onemocnění jater je mírná nebo těžší trombocytopenie častým příznakem. Její prevalence je vyšší u pacientů s cirhózou než s chronickou hepatitidou (64 %oproti 6 %). Těžší trombocytopenie předpovídá komplikace cirhózy a špatnou prognózu. Počet trombocytů je nutné zvažovat při invazívních nebo léčebných výkonech, krvácení z jícnových varixů,transplantaci jater,chemoterapii solidních nádorů,hematologických malignit,ale i při extrakci zubů. Trombocytopenie významně ovlivňuje protivirovou léčbu,neboť interferon (IFN)snižuje počet destiček přímým účinkem na kostní dřeň v závislosti na dávce.
V klinických studiích s pegylovaným (PEG) IFN alfa je asi 6 %pacientů vyloučeno z léčby pro trombocytopenii,která je příčinou snížení dávky PEG IFN alfa (asi v 20 %)nebo ukončení léčby (asi v 3 %). Během protivirové léčby hepatitid je otupena odpověď trombopoetinu na klesající počet destiček,což je zřejmé především u cirhóz. Naopak po úspěšné léčbě PEG IFN alfa se může počet destiček zvýšit, pokud se funkce jater zlepší.
Příčiny trombocytopenie jsou u chronických onemocnění jater komplexní. Původní představa byla,že ve zvětšené slezině při portální hypertenzi dochází ke zvýšenému vychytávání destiček. Avšak trombocytopenie závisí hlavně na stadiu chronického onemocnění jater. Působení virů hepatitid nebo toxický účinek alkoholu působí centrální myelosupresi,ale periferním mechanismem je přítomnost protilátek proti destičkám.(6,7)Avšak ani po zavedení transjugulárního portosytémového zkratu stentem (TIPS)nedojde ke zlepšení trombocytopenie,přestože se sníží portosytémový tlakový gradient..
Rozhodující úlohu v patogenezi trombocytopenie má trombopoetin(TPO),detailně popsaný teprve před 14 lety. TPO je glykoprotein složený z 353 aminokyselin s molekulovou hmotností 30 kDa. Gen pro TPO je lokalizován v chromosomu 3q27 a strukturálně má dvě domény (aminový a karboxylový terminál)). TPO působí na všech úrovních megakaryocytopoézy společně s dalšími cytokiny,především interleukinem 11. TPO je jediný regulátor tvorby destiček a jejich rovnovážného stavu.
U dospělých osob je tvořen v játrech a u pacientů s cirhózou jsou relativně nízké hodnoty TPO v séru výsledkem snížené tvorby tohoto hormonu v játrech. Proto zhoršení jaterní funkce může způsobit i pokles tvorby TPO. U chronických onemocnění jater byly popsány zvýšené,normální i snížené hodnoty TPO a tyto rozdíly jsou výsledkem heterogenity studovaných populací a esejemi užitými k detekci (monoklonální,polyklonální)a studovaným médiem (plazma nebo sérum).
Aminoterminální doména TPO má zřetelnou homologii s lidským erytropoetinem (EPO). Tato doména má 20%sekvenční identitu a 45%sekvenční podobnost s lidským EPO.(6)Rekombinantní lidský EPO se již několik let používá při léčení závažnější hemolytické anémie,která vznikla během kombinované léčby chronické hepatitidy C PEG IFN alfa a ribavirinem.(8) V druhé klinické studiibylo zkoumáno, zda léčba eltrombopagem může vést k vzestupu krevních destiček také u pacientů s trombocytopenií a jaterní cirhózou způsobenou infekcí HCV a zda by takovým pacientům mohla být poskytnuta po vzestupu počtu trombocytů protivirová léčba PEG IFN alfa v kombinaci s riba virinem.(9)
Ve 22 centrech v USA a v Evropě bylo léčeno 74 pacientů ve věku od 18 let a starších s chronickou infekcí HCV (anti-HCV a HCV RNA v séru pozitivní)s kompenzovaným onemocněním jater (cirhózou)a trombocytopenií (20 až pacienti dostávali eltrombopag 1krát denně v dávce 30 mg,50 mg a 75 mg nebo stejně vyhlížející placebo po 4 týdny a laboratorní výsledky byly sledovány jednou týdně. Léčba eltrombopagem byla přerušena, jakmile počet trombocytů dosáhl 200x 10 3 /µl nebo více,a pokračovala,když destičky poklesly na 100x 10 3 /µl nebo ještě níže.
Pacienti,kteří dokončili počáteční léčebnou fázi,byli vhodní pro protivirovou léčbu,jestliže dosáhli stanoveného počtu destiček:jedinci,kteří měli 70x 10 3 /µl nebo více,dostávali PEG IFN alfa-2a (Pegasys,Roche),pacienti,kteří měli počet trombocytů 100x 10 3 /µl nebo více,dostali PEG IFN alfa-2b (Pegintron,Schering-Plough). Výběr pegylovaného IFN nebyl nařízen protokolem,ale více záležel na volbě zkoušejících lékařů.
Fáze protivirové kombinované léčby PEG IFN alfa (180 µg PEG IFN alfa-2a nebo 1,5 µg PEG IFN alfa-2b/kg hmotnosti/ týden)a ribavirin (1000-1200 mg/den u PEG IFN alfa-2a a 800 mg/den u PEG IFN alfa-2b)trvala 8 týdnů a současně byl podáván eltrombopag nebo placebo podle randomizace. Protokol mohl být pozměněn a trvání této fáze prodlouženo až na 12 týdnů,v této době byl eltrombopag vysazen,zatímco protivirová léčba pokračovala. Sledování po léčbě trvalo 4 týdny po poslední dávce eltrombopagu nebo placeba.
Během protivirové léčby byla dávka PEG IFN alfa-2a snížena na polovinu,jestliže počet destiček poklesl na 25-50x 10 3 /µl, a byla přerušena při poklesu destiček pod 25x 10 3 /µl. Dávka PEG IFN alfa-2b byla snížena na polovinu,jestliže destičky klesly na 5080x 10 3 /µl a byla zcela přerušena,jestliže počet destiček klesl pod 50x 10 3 /µl. Sponzorem studie byla rovněž společnost GlaxoSmithKline.
Prvotním cílem studie byl vzestup destiček z výchozí hodnoty 20 až Počáteční fáze léčby Charakteristika 74 pacientů,kteří byli náhodně rozděleni do 4 skupin,je v Tab.2 společně s průměrným počtem destiček na konci počáteční fáze léčby. Průměrný věk pacientů byl 51 roků (rozmezí 30-74) a více než 2/3 byli muži. Účinnost léčby ve 4.týdnu počáteční léčby byla hodnocena podle vzestupu počtu trombocytů na 100x 10 3 /µl nebo více a byla závislá na dávce,přičemž účinek každé dávky eltrombopagu byl významný oproti placebu (p Celkem 2/3 pacientů (49 ze 74)postoupily do fáze,kdy jim mohla být po úpravě počtu trombocytů poskytnuta protivirová léčba. Ze 49 pacientů mělo 48 počet destiček,který překročil předpokládaný práh pro zahájení protivirové léčby (>70x 10 3 /µl)PEG IFN alfa-2a nebo alfa-2b s ribavirinem. Výsledky jsou v Tab.2,z níž vyplývá,že nejvyšší účinnost byla při dávkách 50 nebo 75 mg. Počet destiček poklesl ve všech 3 léčených skupinách,přestože dále pokračovala léčba eltrombopagem,ale zůstala nad výchozími hodnotami nad 50x 10 3 /µl. Po dokončení protivirové léčby se udržel počet destiček u většiny pacientů léčených kteroukoliv dávkou eltrombopagu a neklesl ani v posledních 4 týdnech léčby na výchozí hodnoty. Bezpečnost léčby byla pečlivě sledována a nejčastějším steskem byly bolesti hlavy v prvních 4 týdnech léčby. Někteří nemocní udávali pocit sucha v ústech,bolesti břicha a nauzeu. Nežádoucí účinky se mezi jednotlivými skupinami nelišily a nebyly větší než u placeba (Tab.2). Při protivirové léčbě byly nežádoucí účinky podobné ve všech skupinách léčených eltrombopagem,ale nad nimi převládaly účinky od PEG IFN alfa - influen-za,únava,pocit nachlazení a bolesti hlavy;po ukončení léčby zcela vymizely. Vážné nežádoucí účinky ve skupině pacientů léčených eltrombopagem se vyskytly 5krát:ascites,retinální exsudáty, trombocytopenie,myozitida,neutropenie; ve skupině placebo 2krát:u jednoho nemocného bolesti v břiše a poté selhání ledvin,které bylo příčinou úmrtí. Eltrombopag byl vysazen u 3 pacientů pro bolesti v břiše a ascites,dále pro neutropenii a retinální exsudáty. Závěr ke druhé studii
Trombocytopenie u pacientů s cirhózou způsobenou infekcí HCV může limitovat protivirovou léčbu. V této studii nastal během počáteční fáze léčby signifikantní vzestup počtu trombocytů v každé ze 3 skupin léčených eltrombopagem při porovnání s placebem. Po vzestupu destiček na 70x 10 3 /µl nebo více dokončilo 12týdenní protivirovou léčbu PEG IFN alfa s ribavirinem 53 %pacientů při dávce eltrombopagu 50 mg a 65 %při dávce 75 mg. Po skončení léčby zůstal počet destiček trvale vyšší,než byly výchozí hodnoty před léčbou. Výsledky této malé studie vyžadují potvrzení při standardním trvání kombinované léčby PEG IFN alfa a ribavirinem.
Doc. MUDr. Jaroslav Stránský,CSc. Univerzita Karlova v Praze,3.lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, I.interní klinika e-mail: int1sec@fnkv.cz
Literatura
1. SCHWARTZ,RS. Immune thrombocytopenic purpura - from agony to agonist.. N Engl J Med,2007, 357,p.2299-2301.
2. ALEDORT,LM.,HAYWARD,CP.,CHEN,MG.,et al. Prospective screening of 205 patients with ITP,including diagnosis,serological markers,and the relationship between platelet counts,endogenous thrombopoietin,and circulatory antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol,2004,76,p.205-213.
3. CINES,DB.,BUSSEL,JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood,2005,106, p.2244-2251.
4. JENKINS,J.,WILLIAMS,D.,DENG,Y.,et al. Phase l clinical study of eltrombopag,an oral,nonpeptide thromboplastin receptor agonist. Blood,2007,109, p.4739-4741.
5. BUSSEL,JB.,CHENG,G.,SALEH,MN.et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med,2007,357, p.2237-2247.
6. GIANNINI,EG. Thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment options. Aliment Pharmacol Ther,2006,23,p.1055-1066.
7. RIOS,R.,SANGRO,B.,HERRERO,I.et al. The role of thrombopoetin in the thrombocytopenia of patients with liver cirrhosis. Am J Gastroenterol,2005, 100,p.1311-1316.
8. STRÁNSKÝ,J. Hemolytická anémie po ribavirinu -klinické poznatky a léčba. Prakt Lék,2007,87,s.435437.
9. McHUTCHISON,JG.,DUSHEIKO,G.,SHIFFMAN, ML.,et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med,2007,357,p.2227-2236.