Jsou uvedeny práce, které zhoršování hepatitidy C prokázaly, a ty jsou konfrontovány s výsledky autorů, kteří hypotézu o možné progresi hepatitidy nezjistili. Vyšetřování ukazatelů metabolismu železa a mutací genu HFE je u chronických onemocnění jater indikováno, neboť vliv mutací není definitivně vyřešen.
Klíčová slova
chronická hepatitida C * železo * feritin * transferin * mutace genu HFE * C282Y * H63D
Po objevu dvou hlavních mutací genu HFE v roce 1996 Federem a spol. nastal velký zájem o metabolismus železa a klinický výzkum mutací v nejrůznějších skupinách pacientů, včetně jedinců s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV). Z praktického hlediska je důležitá a aktuální otázka, zda se přítomnost jedné nebo obou mutací genu HFE podílí na zhoršování chronické hepatitidy C, zda vede k urychlení jaterní fibrózy a vzniku cirhózy, nebo dokonce může vyústit v hepatocelulární karcinom.
Je známo, že u pacientů s chronickou hepatitidou C je často zvýšena hodnota železa a/nebo feritinu v séru a v játrech je mírný až střední nadbytek železa.(1) Některé první studie nasvědčovaly, že by zvýšené zásoby železa v játrech mohly ovlivňovat progresi chronické hepatitidy a urychlovat jaterní fibrózu.(2) U nás obnovil zájem kliniků o sledování ukazatelů metabolismu železa a o genetickou hemochromatózu Horák.(3)
Cílem práce bylo objasnit tyto otázky: – jaký praktický význam mají obě zveřejněné mutace HFE, – zda urychlují přirozený průběh chronické hepatitidy C, – zda zhoršují jaterní fibrózu, – zda mají mutace HFE nějaké biochemické projevy, – zda má smysl dělat screening na mutace HFE u chronických hepatitid.
Výsledky klinických studií
U chronické hepatitidy C ovlivňuje progresi fibrózy nebo vznik cirhózy mnoho faktorů, např. pohlaví, věk, pití alkoholu, trvání onemocnění nebo genotyp HCV, a proto je na místě každý další možný faktor důkladně ověřit, ale dosažené výsledky je třeba interpretovat velmi opatrně. To je i důvod, proč je očekávaná spojitost mutací genu HFE a progrese fibrózy tak kontroverzní; někteří autoři prokázali souvislost mezi mutacemi a fibrózou, ale jiní nikoliv.
Smith a spol. zjistili ve Velké Británii u antiHCV pozitivních heterozygotů s mutacemi genu HFE pokročilejší fibrózu jater a častější cirhózu (obojí p = 0,01) oproti homozygotním kontrolám.(4) Rovněž v Brazílii prokázali vyšší stupeň nekroticko-zánětlivé aktivity a fibrózy v játrech, a proto považují i prognózu takových pacientů za horší.(5)
Bonkovsky a spol. našli mutace genu HFE častěji u anti-HCV pozitivních pacientů než u kontrol (p = 0,04), pokročilejší fibrózu v mladším věku u nosičů mutace C282Y (p = 0,03) a vyšší skóre fibrózy v játrech (p = 0,01). Považují množství železa v játrech a mutace v genu HFE za kofaktory, které se uplatňují při vzniku fibrózy a progresi chronické hepatitidy C.(6) Další studie v roce 2003 zahrnuly podstatně vyšší počty pacientů a prokázaly u heterozygotů HFE vyšší akumulaci železa v játrech a rychlejší fibrózu.
V Německu u 401 pacientů s chronickou hepatitidou C se nelišil výskyt mutací u anti-HCV pozitivních pacientů a zdravých kontrol, ale bylo nalezeno významně vyšší semikvantitativní barvení na železo v játrech (p Je charakterizována záměnou cysteinu © za tyrozin (Y) v aminokyselině 282. Globální prevalence heterozygotní mutace C282Y ve všeobecné populaci je 510 %.(1) Zpočátku nebylo známo riziko výrazného hromadění železa u této mutace a výjimečné hromadění železa bylo dříve považováno za pravou hereditární hemochromatózu. V populační studii u 3011 bělochů v Austrálii byly vyšetřovány osoby s trvale zvýšenou saturací transferinu nad 45 % nebo homozygoti C282Y. Olynyk a spol. našli 16 homozygotů pro mutaci C282Y (0,5 %) a heterozygotů bylo 424 (14,1 %). Čtyři homozygoti měli již diagnostikovanou hereditární hemochromatózu; 7 z 12 mělo zvýšené hodnoty feritinu v séru.(12) V morfologické studii u 50 transplantovaných pacientů s cirhózou anti-HCV pozitivní nebo kryptogenní byli zjištěni pouze 4 heterozygoti C282Y (8,3 %). U cirhóz způsobených infekcí HCV bylo barvitelné železo v 77 %, zatímco u kryptogenní jen v 50 % (p = 0,05). Ze 3 anti-HCV pozitivních heterozygotů s cirhózou měli dva koncentraci železa v játrech 3+ a 4+. Je zřejmé, že nemocní s chronickou infekcí HCV mají zvýšenou tendenci akumulovat železo v játrech, ale mutace HFE se na tom podílejí velmi málo.(13) Přetížení železem měli všichni heterozygoti C282Y mužského pohlaví, takže zásoby železa v játrech mohou ovlivňovat progresi jaterní fibrózy.(2) V Tab. je uvedena prevalence heterozygotních mutací HFE v citovaných pracích (v %). V novější práci Erhardta a spol. se výskyt mutací nelišil u pacientů s chronickou infekcí HCV od kontrol, ale heterozygoti měli významně vyšší hodnoty feritinu, transferinu, železa v séru, častěji pozitivní barvení na železo v játrech a vyšší skóre fibrózy při porovnání s wild typy HFE. Riziko pro vznik jaterní cirhózy bylo pro heterozygoty C282Y 5,9 (CI 1,6–22,6).(7) Studie prokázaly velmi pravděpodobnou souvislost mezi heterozygozitou C282Y a progresí chronické hepatitidy C, která je ještě zřetelnější při složené heterozygozitě C282Y/H63D. Mutace C282Y je závažnější než H63D. Heterozygotní mutace H63D
Je charakterizována záměnou histidinu (H) za kyselinu asparagovou (D) v aminokyselině 63. Globální prevalence ve všeobecné populaci je pro heterozygoty H63D 6–30 %, a jak vyplývá z Tab., je 25krát častější než C282Y. Vyskytuje se v běžné populaci i u zdravých jedinců a její význam pro metabolismus železa není jasný.
V Austrálii vyšetřili v populační studii 2531 bělochů, kteří nebyli nosiči C282Y. Zatímco homozygotů bylo jen 2,1 %, heterozygotů bylo 23,6 %. Při porovnání s kontrolami byla v séru významně zvýšena saturace transferinu u mužů i žen, ale feritin ovlivněn nebyl, ani nebylo zjištěno významné přetížení železem. Je zřejmé, že samotná mutace H63D není klinicky významná.(14)
V Itálii prokázali u hepatitidy B i C, že mutace H63D byla významně častější u pacientů se zřetelnou siderózou v játrech. Závažný alkoholismus a jaterní cirhóza u mužů byly také spojeny se zvýšeným střádáním železa. U pacientů s chronickými hepatitidami se hromadí železo v játrech jako výsledek souhry mezi genetickými a získanými faktory a zvýšené zásoby železa mohou ovlivnit progresi hepatitidy do fibrózy.(2)
V Německu u 401 pacientů s chronickou hepatitidou C prokázala multivariační regresní analýza, že riziko jaterní cirhózy u heterozygotů H63D bylo 2,9 (CI 1,08,4) při porovnání s wild typy HFE a navíc mutace může ovlivnit markery železa v séru.(7) Lze uzavřít, že závažnost samotné heterozygotní mutace H63D není klinicky významná, ale u pacientů s chronickou hepatitidou C se může podílet na progresi fibrózy, avšak méně než u C282Y.
Složená heterozygotní mutace C282Y/H63D
Je relativně vzácná, její prevalence je 1,42,4 % u osob pocházejících z Evropy. Asi u 1,5 % složených mutací může nainterna stat významné hromadění železa v játrech. U složené mutace byla zjištěna nižší koncentrace železa v játrech a nižší index jaterního železa než u homozygotů a osob bez jakékoliv mutace.(15) Pokud má pacient složenou mutaci a je současně infikován HCV, pak má podstatně vyšší riziko zhoršování hepatitidy do fibrózy nebo cirhózy.(1)
Biochemické rozdíly
Biochemické rozdíly v metabolismu železa u jedinců s mutantami HFE jsou velmi pestré, ne zcela charakteristické, ale i kontroverzní. Nejčastěji pozorovaným biochemickým a histochemickým ukazatelem byla: – vyšší saturace transferinu,(5, 7, 8, 12, 14) – vyšší hodnota železa v séru,(5, 7, 8) – vyšší feritin,(4, 7) – častěji pozitivní barvení na železo v játrech,(4, 7) – vyšší index železa v játrech,(6, 8) – vyšší koncentrace železa v játrech.(6) Žádný statisticky významný vztah nebyl prokázán pěti autory.(9–11, 13, 16) Sledování ukazatelů metabolismu železa je však i přes odlišné výsledky nezbytné.
Nealkoholická steatohepatitida (NASH)
U NASH jsou zvýšené hodnoty feritinu v séru a je pozitivní barvení na železo v játrech. V USA byla u pacientů s NASH zjištěna dosti vysoká prevalence mutací genu HFE (heterozygoti C282Y 16,7 % a heterozygoti H63D 44,4 % oproti kontrolám).(17) Naproti tomu v naší populaci nebyl prokázán vyšší výskyt obou mutací u NASH, ani u nemocných s alkoholickým poškozením jater.(18)
Hepatocelulární karcinom (HCC)
Je známo, že pacienti s cirhózou způsobenou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) a HCV jsou ve velkém riziku pro vznik HCC, obdobně jako nemocní s hereditární hemochromatózou. Vzájemná souvislost mezi mutacemi genu HFE a vznikem HCC nebyla dosud systematicky zjišťována. V Itálii vyšetřili 303 pacientů s cirhózou, v níž vznikl HCC, a vyšetřovali sérologii HBV, HCV a mutace genu HFE. Z 303 případů HCC mělo 12 (4 %) heterogenní mutaci C282Y, 93 (30,7 %) mělo H63D a 198 (65,3 %) byli homozygoti s wild alelou.
Multivariační analýza prokázala, že heterozygotní muži s C282Y byli 3,8krát častěji infikováni HBV (CI 1,0–15,2) a heterozygotní ženy s H63D byly 6krát častěji anti-HCV pozitivní (CI 1,2–113,8) než jedinci s wild typem mutace. Vysvětlení chybí, existuje pouze doporučení dlouhodobě preventivně sledovat jedince mužského pohlaví infikované HBV, kteří jsou nositeli heterozygotní mutace C282Y, na možnost vzniku HCC.(19)
Závěr
HCV dosud ne zcela objasněným mechanismem narušuje homeostázu železa v játrech a u některých pacientů vede k přetížení jater železem nebo k jeho střádání, a tím zhoršuje jaterní poškození pozorované u chronické hepatitidy C. Jedinci, kteří jsou nositeli heterozygotní mutace C282Y, H63D nebo složené heterozygotní mutace C282Y/H63D a navíc jsou infikováni HCV, mají pravděpodobně vyšší riziko zhoršování hepatitidy, ale je třeba přihlížet i k jejich geografickému původu nebo k místu, kde trvale žijí.
Proto jsem záměrně uváděl, z které země studie pocházejí. Samotná heterozygotní mutace H63D má pravděpodobně malý klinický význam, pouze v práci Erhardta a spol. z Düsseldorfu bylo prokázáno, že obě heterozygotní mutace představují rizikový faktor pro progresi chronické hepatitidy C do fibrózy a cirhózy.(7) Tato patrně nejlepší evropská práce na dané téma by nás jako obyvatele střední Evropy mohla více zajímat, protože by u nás mohly být obdobné výsledky.
Jak prokázali v Kanadě, je u homozygotů C282Y vynikající dlouhodobé přežití, pokud jsou diagnostikováni a léčeni před vznikem cirhózy a diabetu.(20) Lze předpokládat, že i heterozygoti HFE s nosičstvím jedné nebo obou mutací a současnou chronickou hepatitidou C nebudou při dlouhodobém sledování ohroženi na životě, pokud budou dodržovat doporučenou životosprávu. Je zřejmé, že mutace genu HFE jsou u chronické hepatitidy C dalším faktorem komorbidity, který má smysl zjišťovat, avšak nepřeceňovat, ale také nepodceňovat.
Doc. MUDr. Jaroslav Stránský, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, I. interní klinika