Vždy by mělo být naší snahou ovlivnit všechny významné rizikové faktory konkrétního pacienta. Nelze přitom zapomínat i na určitá specifika léčby hypertenze nebo diabetu u nemocného s HLP a DLP. V léčbě nikotinové závislosti pak nesmíme zapomínat na nejmodernější možnosti léčby, včetně farmakoterapie.
V terapii, která je vždy v základu založena na opatřeních nefarmakologických, budeme využívat širokou plejádu léků, které ovlivňují jednotlivé rizikové faktory. Při volbě léků je třeba vycházet z principů a výsledků medicíny založené na důkazech. V léčbě HLP/DLP tvoří základ terapie nepochybně statiny, ezetimib, fibráty a niacin, v léčbě hypertenze u nemocného s HLP/DLP preferujeme kalciové antagonisty, ACE-inhibitory, ze sartanů pak především telmisartan. Při terapii diabetu 2. typu je třeba respektovat fakt, že z hlediska kardiovaskulárního systému má mezi perorálními antidiabetiky stále nejvíce důkazů metformin. V léčbě tabákové závislosti pak kromě tradičních metod využijeme nově i léčbu vareniklinem.
Klíčová slova
rizikové faktory • hypolipidemika • statiny • ezetimib • antihypertenzíva • léčba tabákové závislosti • vareniklin • antidiabetika • glitazony • metformin
Problematika hyperlipoproteinémií (HLP) nebo dyslipidémií (DLP) se v posledních letech dostala jednoznačně do popředí zájmu moderní klinické medicíny. Léčba poruch tukového metabolismu se pak stala nezpochybnitelnou součástí léčby u nemocných ve vysokém riziku kardiovaskulárních onemocnění (KVO) a samozřejmě také u nemocných s manifestním KVO, jehož podkladem je, ať již více nebo méně, aterosklerotické postižení tepen.
Tento článek nemá být v žádném případě opakováním toho, co je napsáno v přehledu farmakoterapie HLP(1) ani nefarmakologické léčby(2) nebo dalších článků tohoto Focusu. Sdělení se zaměří především na terapii a komplexní péči o nemocného s HLP/DLP, nikoliv na léčbu poruch jako takových. Stále totiž platí, že neléčíme cholesterol (biochemické nálezy), ale léčíme vždy pacienta, tedy vypočítáme a ovlivňujeme jeho globální kardiovaskulární riziko.
Ateroskleróza je multifaktoriální onemocnění(3) a její prevence i léčba budou proto vyžadovat multifaktoriální přístup. Je nutné ovlivňovat a léčit několik významných rizikových faktorů (RF) současně. A zde se již objevují první problémy - jaké jsou vlastně nejvýznamnější RF (které pak musíme léčit) - a následně pak vyvstává otázka, jak je ovlivňovat. V poslední době je potom stále více diskutováno, zda existují rozdíly v ovlivnění dalších RF u nemocných s HLP/DLP. Protože je nezbytné, aby léčba nemocných byla optimalizována (snad i částečně unifikována) a odrážela pokud možno nejnovější výsledky výzkumu i velkých epidemiologických a intervenčních studií, vznikají guidelines, která se snaží vnést do každodenní praxe určitý jednotný, nebo spíše sjednocující prvek.
Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Klasické téma, které se mnohdy (zbytečně?) komplikuje
Chceme-li diskutovat problematiku komplexní léčby nemocného, měli bychom pokud možno přesně definovat, CO chceme komplexně léčit a ovlivňovat. A tak se dostáváme k otázce rizikových faktorů. Dovolím si možná trochu kriticky zhodnotit význam některých nových „emmerging“ RF. Nechci být obviňován z konzervatismu, či dokonce z nepřátelství k novým, moderním RF. Ale! Rozsáhlá studie INTERHEART prokázala, že více než 90 % kardiovaskulárních příhod je vysvětlitelných základními, výše zmíněnými rizikovými faktory(4) (Obr. 1).
Problematika hyperliproteinémií zahrnuje i jednu notoricky známou a všeobecně akceptovanou pravdu, navíc podpořenou neotřesitelnými výsledky desítek intervenčních studií s účinnými hypolipidemiky (není to trochu nudné, další a další studie jen potvrzují to, co Aničkov prokázal na začátku 20. století?) - cholesterol rovná se infarkt. Možná tato pravda vedla k tomu, že značná pozornost začala být věnována „novým velkým tématům“. ¨
Tato témata a nové pohledy měly přinést další posun v porozumění vzniku aterosklerózy, ale především v dalším zlepšení terapeutických přístupů k prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Nechci dlouze rozvádět všechny důvody, proč tato témata získala takovou popularitu a jejich „věhlas“ někdy přestoupil bariéru medicíny a začala být diskutována dokonce i veřejností či v denním tisku. Jedním z hlavních důvodů byl více či méně upřímný entuziasmus propagátorů nových myšlenek, kteří trpělivě hromadili důvody pro význam toho či onoho nálezu.
Neméně důležitým faktorem byla prostě „novost“ tématu a tím i zajímavost pro redakce časopisů. Je to prostě tak. Když zjistím, prokážu, potvrdím, že lék ovlivní výskyt kardiovakulárních onemocnění, navodí regresi aterosklerózy, a je to především důsledek jeho vlivu na cholesterol a LDL-cholesterol, není to zajímavé (pokud nestojím v čele výzkumného týmu megastudie, do které je zařazeno několik desítek tisíc osob) ani pro publikaci v domácím písemnictví. O renomovaných časopisech s vysokým impact faktorem si pak mohu nechat pouze zdát. Když ale naleznu změnu exprese genu pro 5-SH-XYWZ-4-OH-ázu (nevadí, že o jejím významu zatím nevíme nic my ani nikdo jiný), hned vidím otevřenou cestu k Nobelově ceně a stejně tak i prestižní časopis správně rozpozná nový směr vývoje lidstva (nebo alespoň významné oblasti medicíny) a publikace je přednostně přijata k uveřejnění. A samozřejmě, řada dalších (i my sami) bude na tématu dále pracovat, rozvíjet ho, třeba i kritizovat (ale citační ohlas nám poroste!), a podívejme: Nové téma je na světě.
Rozhodně nechci ironizovat rozvoj vědy, jak ale uvidíme níže, někdy se skutečně dostáváme až do tragikomických situací. Zmíním jen problematiku homocysteinu a C-reaktivního proteinu. V roce 1969 McCully jako první formuloval hypotézu o vztahu homocystein-ateroskleróza. Posléze byl prokázán výskyt zvýšených koncentrací homocysteinu u nemocných s KV chorobami. Řada nepřímých důkazů již dříve svědčila spíše pro menší význam hyperhomocysteinémie. Několik menších studií prokázalo, že snížení hladiny homocysteinu nezlepšuje kardiovaskulární prognózu nemocných. V letošním roce však byly publikovány tři velké studie (Norvit, HOPE 2 a VISP), které tyto nálezy potvrdily. Léčba nemocných vitamíny skupiny B a kyselinou listovou nejenže nesnížila výskyt KVO, ale např. ve studii NORVIT, v podskupině léčené vyšší dávkou kyseliny listové, došlo k nárůstu výskytu nádorů.(5-7) Samozřejmě specifický problém představují nemocní s těžkou familiární hyperhomocysteinémií. V této oblasti bude výzkum pokračovat.
Rozhodně však homocystein nemůžeme považovat za zásadní RF pro KVO a jeho ovlivnění (zastánci homocysteinu prominou) jistě nezařadíme do komplexní léčby nemocného s HLP.
Ze zánětlivých parametrů se asi jediným a stále jen částečně rutinně využitelným parametrem jeví stanovení vysoce senzitivního CRP (hs-CRP). Kategorie relativního rizika (nízké, průměrné a vysoké) pak na základě výsledků populačních studií odpovídají hodnotám pod 1,0, mezi 1,0 a 3,0 a nad 3,0 mg/l. Vyšetření hs-CRP by mělo být provedeno dvakrát u metabolicky (i zánětlivě) stabilního nemocného. Důležitou otázkou je, u koho a proč vyšetřovat hs-CRP a co můžeme od vyšetření očekávat. Měření hs-CRP může zpřesnit odhad rizika nemocného, provedený na základě zhodnocení klasických rizikových faktorů. Největší význam bude mít zjevně u osob ve středním kardiovaskulárním riziku, tedy s pravděpodobností 10letého rizika ICHS 10-20 %. Osoby v nízkém riziku budou mít jen velmi těžko dramaticky vysoké riziko pouze s ohledem na vyšší hs-CRP. Naproti tomu člověk ve vysokém riziku a samozřejmě v sekundární prevenci bude jistě kandidátem intenzívní léčby bez ohledu na hladinu hs-CRP.
Stanovení hladiny hs-CRP je na jedné straně užitečným ukazatelem rizika u nemocných se stabilní koronární nemocí i akutním koronárním syndromem z hlediska predikce rekurence příhody, infarktu myokardu, restenózy a dokonce koronární smrti. Na druhé straně je třeba zdůraznit fakt, že sekundárně preventivní intervence nemůže být závislá na hladině hs-CRP. Stejně tak by k monitorování účinku léčby nemělo být používáno opakované měření hs-CRP. CRP tedy opět považujeme spíše za marker aterosklerotického (a asi ještě více nestabilního) procesu než za ovlivnitelný RF, který bychom měli léčit. Svůj jistý skepticismus bych rád dokumentoval na dvou obrázcích, které jsou velmi ilustrativní a mají obecnou platnost a které mi věnoval prominentní kanadský preventivní kardiolog s „československými“ kořeny, profesor Fodor. (Obr. 2 a 3).
Stejně jako profesor Hradec(8) jsem trochu skeptický k potřebě hledat stále nové rizikové faktory a naopak se domnívám, že v ovlivnění základních RF máme obrovské rezervy - nedosahujeme cílových hodnot krevního tlaku, lipidů, glykémie, glykovaného hemoglobinu, nejsme úspěšní v léčbě tabákové závislosti.
Komplexní léčba nemocných s hyperlipoproteinémií a dyslipidémií
Je velkou výhodou nefarmakologických opatření, že vesměs pozitivně ovlivní všechna rizika, která nemocný s HLP/DLP má, nebo jen potenciálně může mít. Na tomto místě je třeba připomenout, že zejména redukce hmotnosti, třeba nikoliv k optimálním hodnotám, dokonce jen o 5-10 % s průvodním snížením abdominálního tuku, o významných 30 % (!) zlepší jak lipidový profil (snížení triglyceridů, vzestup HDL-C, snížení „malých denzních LDL“ a apolipoproteinu B), tak hodnoty tlaku, inzulínovou rezistenci i hodnotu glykémie. Není přitom ani tak důležité, zda byla při redukci hmotnosti věnována větší pozornost pohybové aktivitě nebo redukci energetického příjmu potravy. Na druhé straně je faktem, že kardiovaskulární riziko „fit fat“ nemocného je nižší než nemocného „non-fit non-fat“. Osobně bych proto preferoval redukci hmotnosti minimálně alespoň částečně podpořenou zvýšením fyzické aktivity.
Rovněž pokud pacient úspěšně skončí s kouřením cigaret, dramaticky se zlepší jeho rizikový profil. Nechci opakovat to, co bylo napsáno v článku věnovaném léčbě tabákové závislosti. Přesto bych si dovolil pár poznámek k úplné novince v léčbě tabákové závislosti, k vareniklinu. Samozřejmě, že ani vareniklin není „zázračnou pilulkou“, mnohé však slibuje.(9) Vareniklin je parciálním agonistou alfa4 beta2-nikotinových receptorů se směsicí agonistické a antagonistické aktivity. Vareniklin působí dvojím způsobem:- snižuje symptomy z odnětí (agonismus),- snižuje pocit uspokojení z kouření a tím kuřákovu vazbu na cigaretu (antagonismus).
Zejména v kardiologii požadujeme při podávání léků důkazy z intervenčních studií podle medicíny založené na důkazech. Výsledky prvních studií prokazují dobrou toleranci léčby, bezpečnost a především účinnost, která je vyšší nejen ve srovnání s placebem, ale především ve srovnání s dosud užívanými standardními léky.(10-12) Výsledek studií srovnávajících účinky vareniklinu a bupropionu ukazuje Obr. 4. Vareniklin by se v budoucnu měl stát zcela běžnou součástí komplexní terapie nemocných s HLP/ DLP, pokud jsou kuřáci a jsou rozhodnuti kouření zanechat.
Přes novou molekulu určenou k léčbě tabákové závislosti se dostáváme k farmakoterapii obecně. Prakticky všechna užívaná hypolipidemika (statiny, ezetimib, fibráty, niacin i pryskyřice) byla studována i z hlediska možných nelipidových účinků. I když je nepovažuji za zcela zásadní, minimálně jako zajímavý je třeba hodnotit pokles krevního tlaku po léčbě statiny a fibráty.
Existují odlišnosti ve farmakoterapii hypertenze u nemocného s HLP/DLP? I když z obecného hlediska platí u všech nemocných doporučení podle platných guidelines, je třeba uvést alespoň některé odlišnosti. Mezi antihypertenzívy má skutečně unikátní vlastnost ovlivňovat lipidy telmisartan, který je silným agonistou PPAR-gama receptorů. Zvyšuje koncentraci HDL-C a naopak snižuje hladinu TG (Obr. 5 a 6). Další významné nálezy přinesly výsledky studie ASCOT. Léčba statiny snížila u léčených hypertoniků významně KV riziko.
Tento pozitivní účinek byl však výrazněji vyjádřen u skupiny nemocných, kteří jako antihypertenzívum užívali amlodipin, event. v kombinaci s perindoprilem, než u nemocných, jejichž antihypertenzní režim byl založen na terapii atenololem (popřípadě v kombinaci s thiazidovým diuretikem). I když nejsme zcela rigorózní a dogmatičtí, můžeme vyvozovat, že u nemocných s HLP/DLP (pokud nemají významnou indikaci betablokátoru) budeme preferovat v terapii hypertenze léčbu kalciovým antagonistou a ACE-inhibitorem před terapií betablokátorem (bude-li indikován, nebudeme zřejmě preferovat atenolol) a diuretikem.
Je známo, že k úpravě DLP u nemocných s diabetes mellitus a metabolickým syndromem dochází po zlepšení kompenzace diabetu. V kombinaci s hypolipidemiky je užíván především metformin. Budoucnost ukáže, zda by nemocným s diabetem a metabolickým syndromem mohly i další skupiny léků (např. glitazony) přinést, třeba v kombinaci se statiny, snížení kardiovaskulárního rizika. V každém případě je třeba velmi pečlivě zvažovat hypolipidemickou léčbu. Důkazy pro ovlivnění kardiovaskulárního rizika u diabetiků jsou výrazně přesvědčivější pro statiny než pro fibráty. Samozřejmě, že v budoucnosti bude stále více doporučována kombinační léčba statin+fibrát, eventuálně statin+niacin. V tomto případě však musíme čekat na výsledky velkých intervenčních studií (ACCORD).
Z dalších léků pro komplexní léčbu nemocného s HLP/DLP asi nelze nezmínit antiobezitika, protože redukce hmotnosti vede většinou ke zlepšení lipidového profilu. Samozřejmě že komplexní přístup a kombinace několika léků nepřináší jen užitek. V současné době řada oponentů komplexní kombinační léčby u nemocných s HLP/DLP argumentuje tím, že nelze zvyšovat počet tablet, které pacient polyká, když pro nic jiného, tak kvůli spolupráci nemocného. Na druhé straně však stejný „šetřitel žaludků nemocných“ doporučuje pětikombinaci antihypertenzív, zdůrazňuje nezbytnost kombinace ASA, betablokátoru a ACE inhibitoru. Dovolím si poznámku z praxe.
Jistě, při pohledu na přehled léků, které má pacient napsán na seznamu a ukazuje mi je v ordinaci, také nejásám, ale pamatuji si doby, kdy pacienti užívali 3x 2 Oxyphylliny, 3x 1 Medrin, k tomu samozřejmě Digoxin a nejméně dvě tabletky Nit-ret (a další lahůdky Dopegyt 3x 1, stejně jako Trimepranol 3x 1 - ten asi jediný z vyjmenovaného byl pro nemocného skutečně prospěšný), a nikdo se nepozastavoval nad 20 tabletami. A ještě maličkost. Když si pacient dále kazí žaludek hrstí vitaminů a esenciálních fosfolipidů bez jakéhokoliv důkazu o jejich prospěšnosti, také to vypovídá o tom, že k dosažení racionálního terapeutického cíle můžeme jednu nebo dvě tablety přidat.
S jednoduchým řešením přicházejí autoři tzv. polypill. V jedné tabletě je obsaženo několik účinných látek (kyselina acetylsalicylová, inhibitor ACE, statin, betablokátor, diuretikum a kyselina listová). Bohužel však jednoduchá řešení obvykle přinášejí i problém. Hlavní je v tom, že některé látky obsažené v polypill nemají vůbec žádné důkazy odpovídající medicíně založené na důkazech (diuretikum a především kyselina listová). Ostatní substance z polypill sice důkazy mají, ale ve vyšších dávkách. Zatím je v diskusi o prospěšnosti polypill stále příliš mnoho otazníků.(13) Něco úplně jiného představují fixní kombinace, které umožní počet tablet nemocnému redukovat. Ty lze na rozdíl od polypill považovat za velmi racionální možnost jak zlepšit compliance nemocných a léčit účinně.
Z hypolipidemik existuje fixní kombinace simvastatinu s ezetimibem (u nás bude dostupná jako Inegy), lovastatinu s niacinem (Niaspan SR), která by měla přijít v historicky dohledné době na náš trh, a velmi očekávaná je kombinace torcetrapibu a atorvastatinu. Dostupnou kombinací antihypertenzíva a hypolipidemika je Caduet (atorvastatin + amlodipin), v zahraničí pak kombinace pravastatinu s kyselinou acetylsalicylovou. Na rozdíl od polypill představují tyto i další, teprve vyvíjené fixní kombinace budoucnost léčby polymorbidních nemocných s mnohočetným rizikem, s hyperlipoproteinémií a dyslipidémií.
Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.e-mail: rcesk@lf1.cuni.czUniverzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, III. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie
*
Literatura
1. VAVERKOVÁ, H. Co nového v medikamentózní hypolipidemické léčbě? Postgraduální medicína, 2007, 9, s. 442-449.
2. POLEDNE, R., PIčHA, J. Nefarmakologická léčba dyslipidémií. Postgraduální medicína, 2007, 9, s. 434-440.
3. ASCHERMANN, M., ČEŠKA, R. Ateroskleróza. In ASCHERMANN, M., et al. Kardiologie. Praha : Galén, 2005.
4. YUSUF, S., et al. INTERHEART. Lancet, 2004, 364, p. 937-952.
5. BONAA, KH., et al. Homocystein lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction (NORVIT). N Engl J Med, 2006, 354, p. 1578-1588.
6. The HOPE-2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med, 2006, 354, p. 1567-1577.
7. TOOLE, JF., et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent reccurent stroke, myocardial infarction and death. The VISP. JAMA, 2004, 291, p. 565-575.
8. HRADEC, J. Jak stanovujeme absolutní kardiovaskulární riziko aneb potřebujeme další (nové) rizikové faktory. Kardiol primár péči, 2006, 1, s. 38-46.
9. KLESGES, RC., JOHNSON, KC, SOMES, G. Varenicline for Smoking Cessation, Definite Promise, But No Panacea. JAMA, 2006, 296, p. 94-95.
10. GONZALES, D., RENNARD, SI, NIDES, M., et al. Varenicline, an alfa4 beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Sustained Release Bupropion and Placebo for Smoking Cesation. JAMA, 2006, 296, p. 47-55.
11. TONSTAD, S.,TONNENESEN, P., HAJEK, P., et al. Effect of Maintenance Therapy With Varenicline on Smoking Cessation. JAMA, 2006, 296, p. 64-71
12. JORENBY, DE., HAYS, JT., RIGGOTTI, NA. Efficacy of Varenicline, an alfa 4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Placebo or Sustained Release Bupropion and for Smoking Cesation. JAMA, 2006, 296, p. 56-63.
13. REDDY, KS. The Preventive Polypill - Much Promise Insufficient Evidence. N Engl J Med, 2007, 356, p. 212.
Práce byla částečně podpořena grantem IGA MZ ČR NR 8328-3 a výzkumným záměrem MŠMT 0021620807.
**