Kortikosteroidy v léčbě revmatoidní artritidy

4. 5. 2000 0:00

Doc. MUDr. Karel Pavelka, CSc.

Revmatologický ústav, Praha

Přehledný referát o aplikaci kortikosteroidů (KS) u revmatoidní artritidy (RA) jak z hlediska účinnosti, tak toxicity. Při hodnocení účinnosti je aplikace KS rozdělena na dlouhodobou a krátkodobou, nazývanou též přemosťující (bridging). Pro dlouhodobou aplikaci se používají prakticky pouze tzv. nízké dávky KS. Minimální účinná dávka není přitom stanovena, ale nejspíše se pohybuje mezi 5 až 10 mg prednizonu denně. Klinická účinnost této léčby je prokazatelná pouze v prvních měsících léčby, ale pravděpodobně dochází ke zpomalení progrese RA. Pro přemosťující (časově omezenou léčbu) KS lze užít perorálně nižší i vyšší dávky KS, nebo aplikaci parenterální (intraartikulární nebo intravenózní). Iniciální podávání vyšších dávek prednizonu (60 mg) s rychlou detrakcí vede k rychlému potlačení aktivity RA, která ovšem po vysazení KS opět exacerbuje. Aplikace této formy léčby však rovněž zpomalovala rentgenovou progresi RA. Pulzní, intravenózní podávání megadávek metylprednizolonu (až 1000 mg) by mělo být rezervováno pro RA s vysokou aktivitou, refrakterní na jinou léčbu eventuálně s viscerálním postižením. V druhé části publikace autor diskutuje nežádoucí účinky léčby KS, které jsou četné, přičemž při dlouhodobé aplikaci je nejdůležitější KS-indukovaná osteoporóza (OP). Opět je nutné konstatovat, že prahová dávka pro vznik OP při dlouhodobé aplikaci KS není přesně definována. Za rizikové se považuje podávání 7,5 mg prednizonu denně po dobu delší než 6 měsíců. Jsou uvedena oficiální doporučení na iniciální vyšetření a monitorování nemocných léčených dlouhodobě KS. Všichni pacienti léčení KS by měli dostávat kalcium a vitamin D. Nejvíce dokladů o účinnosti u KS-indukované OP bylo v poslední době předloženo o bisfosfonátech.

Klíčová slova:

revmatoidní artritida - kortikosteroidy - osteoporóza

Přístup k aplikaci kortikosteroidů v léčbě revmatoidní artritidy (RA) v minulosti kolísal od prvotního nadšení přes téměř odmítnutí až po stadium opatrné renesance. Kortikosteroidy ve formě ACTH, jako tzv. substanci E, aplikovali poprvé u revmatoidní artritidy v roce 1948 Hench a Kendall na Mayo clinic a kolosální úspěch této léčby u do té doby zcela nehybných pacientů jim vynesl ocenění Nobelovou cenou (1). Nicméně další studie v průběhu padesátých let, především z Velké Británie, ukázaly, že iniciální symptomatický účinek je relativně krátkodobý a udržitelný jen za cenu zvýšení dávky, což vede v dlouhodobém průběhu ke vzniku nepřijatelných nežádoucích účinků. Navíc bylo zjištěno, že vysazení léčby vede k tzv. rebound fenomenu a vzplanutí aktivity RA, které často nutí steroidy opět zavést. O vlivu na rentgenologickou progresi RA byly tehdy publikovány rozporuplné zprávy. V roce 1980, když jsem začínal své působení v oboru revmatologie, dlouhodobě užívalo kortikosteroidy pouze 5 až 10 % pacientů s RA, zatímco dnes po 20 letech se počet pacientů s RA na dlouhodobé léčbě kortikosteroidy odhaduje na 40 až 70 %. Co tedy způsobilo tento posun? Víme dnes o aplikaci kortiko-steroidů vše potřebné, nebo zůstávají další nezodpovězené otázky?

Mechanizmus účinku

Kortikosteroidy jsou pleiotropní hormony, které ve farmakologických dávkách potlačují zánět a další imunologicky zprostředkované procesy. KS na molekulární úrovni pronikají do buněk, kde tvoří komplexy se specifickými receptory a pronikají do buněčného jádra. (Obr. 1). Zde se váží na jistá regulační místa DNA a dochází k pozitivní i negativní modulaci určitých genů, zodpovědných za syntézu mRNA proteinů a enzymů, které vykonávají vlastní hormonální funkce. KS na buněčné úrovni inhibují přístup leukocytů do místa zánětu, interferují s funkcemi leukocytů, endoteliálních buněk a fibroblastů a potlačují vznik a účinnost humorálních faktorů odpovědných za zánětlivý proces (Tab. 1). U RA se kromě všeobecně protizánětlivého účinku KS uvažuje také o tzv. účinku pro nemoc specifickém, který by spočíval v korekci defektní regulace hypotalamické osy a osy hypofýzo-nadledvinkové, pro které byla v poslední době publikována řadu dokladů (2).

Aplikační cesty a způsoby podávání kortikosteroidů u RA

Kortikosteroidy lze u RA v principu aplikovat formou perorální, intramuskulární, intravenózní a intraartikulární. Co se týče délky podávání, lze rozlišit formu jednorázovou, epizodickou, kontinuální, intermitentní a pulzní. Z hlediska denní dávky dělíme aplikace KS u RA na tzv. nízké dávky (do 10 mg prednizonu nebo jeho ekvivalentu denně), dávky střední (20 až 100 mg), a dávkování pulzní (125 až 1000 mg). Běžně používané KS dělíme podle délky biologického poločasu a relativní schopnosti retinovat sodík (Tab. 2).

Dlouhodobé podávání nízkých dávek

Problematika dlouhodobého podávání nízkých dávek KS je asi nejproblematičtější otázkou celé farmakoterapie RA. Je diskutována jak účinnost této léčby, tak její toxicita. Iniciální studie s cortisonem ve Velké Británii nepotvrdily, že by tato léčba byla účinnější než podávání Aspirinu (3). Pozdější studie ze šedesátých let používaly již prednizon a prednizolon a při aplikaci vyšších dávek (20 mg denně) bylo sice dosaženo příznivého účinku, ale za cenu nepřijatelných nežádoucích účinků (4). Zcela nový pohled na význam dlouhodobé aplikace nízkých dávek KS však přinesla práce Kirwana a spolupracovníků (5). Velkou skupinu časných RA rozdělil na dvě podskupiny. Všichni pacienti byli normálně léčeni bazálními léky RA (zlato, MTX a další) a nesteroidními antirevmatiky. Skupina A pak dostávala denně prednizolon v dávce 7,5 mg a skupina B placebo. Příznivý klinický účinek prednizolonu na bolest, funkci, kloubní index a sedimentaci byl oproti placebu patrný pouze prvních 6 měsíců, dále se obě skupiny již nelišily. Při hodnocení progrese dle Larsena však byla ve skupině léčené KS patrná menší rentgenová progrese než ve skupině léčené placebem. Výsledky této studie tedy KS charakterizují ve zcela jiném světle, než jsme je byli zvyklí hodnotit a používat. Zatímco symptom modifikující efekt byl jen krátkodobý, nově byl nalezen efekt strukturu modifikující (zpomalení rentgenologické progrese), tedy efekt dříve připisovaný pouze látkám ze skupiny tzv. DMARDs. Retardující efekt KS na rentgenologickou progresi potvrdil v nedávno dokončené studii též Wassenberg a spol. (6).

Přemosťující strategie

RA je chronické onemocnění s typickým undulujícím charakterem, kdy se střídají období aktivity vysoké (vzplanutí, flare) s obdobími aktivity nízké. Pokud je aktivita prakticky vyhaslá, hovoříme o remisi choroby. Navození remise je také prvním přirozeným cílem strategie léčby RA. Nicméně je známo, že navození remise se zdaří maximálně u 15 až 20 % pacientů. U zbývajících pacientů se musíme spokojit s navozením odpovědi na léčbu, tzv. response, která je přesně definována např. kritérii ACR (American College of Rheumato-logy). Potlačení aktivity lze docílit pouze látkami ze skupiny tzv. DMARDs, nikoli nesteroidními antirevmatiky. Problémem nicméně zůstává fakt, že nástup účinku DMARDs je relativně pozdní a nastává v intervalu 3 až 6 týdnů (metotrexát, sulfasalazin) až 8 až 24 týdnů (soli zlata, antimalarika). Toto zpoždění nástupu účinku, které není zvládnutelné NSA, je pro řadu pacientů s vysokou aktivitou velmi obtížné a byly proto intenzivně hledány strategie, jak toto období překlenout, přemostit (bridging). Přirozeným, pro toto období vhodným lékem se staly kortikosteroidy. Přemosťující léčbu kortikosteroidy lze ovšem provádět různým způsobem a je nutné konstatovat, že optimální způsob, co se týče dávky KS, způsobu podání, intervalů podávání, délky podávání a detrakce dávky, dosud nebyl stanoven. V principu lze tuto přemosťující formu léčby, která by měla mít již dle názvu časově omezený charakter, rozdělit na terapii tzv. nízkými dávkami, středními dávkami a vysokými dávkami, pakliže hovoříme o formě pulzní terapie (Tab. 3).

Přemosťující terapie nízkými dávkami

Goetzsche publikoval v roce 1998 metaanalýzu nemnoha dostupných, randomizovaných, kontrolovaných studií u aktivní RA s krátkodobou aplikací KS (7). Zjistil, že tato léčba je oproti placebu a NSA vysoce účinná (standardizovaná mohutnost účinku na bolest 1,75/95 % CI 0,87 až 2,64; na počet palpačně bolestivých kloubů 1,31/95 % CI 0,78 až 1,83). Počet a závažnost nežádoucích účinků při krátkodobém podávání nízkých dávek KS je akceptovatelný. Autoři v závěrech své analýzy toto epizodické podávání nízkých dávek v případě vzplanutí RA doporučují. De facto rovněž v naší klinické praxi nejčastěji zahajujeme tento způsob podávání KS. Nicméně i zde existují určité pochybnosti:

a) U pacientů se zvláště vysokou aktivitou nemusejí být tyto nízké dávky dostatečně účinné.

b) Po vysazení této léčby dochází často k rebound fenomenu a novému vzplanutí aktivity RA, takže jsme nuceni terapii KS opět obnovit. (Ve studii Harrise a spol. (8) trvalo zhoršení po vysazení KS až 8 týdnů!!). Časově omezená, přemosťující léčba KS pak v terapii vlastně předchází dlouhodobé terapii se všemi riziky této léčby.

Přemosťující terapie středně vysokými dávkami

Terapií středně vysokými dávkami, ve smyslu přemosťující léčby KS, rozumíme aplikaci středních dávek (jako úvodní 20 až 60 mg prednizonu denně, s následující detrakcí) po časově omezenou dobu. Tento postup byl často v minulosti užíván, především na vše-obecně interních odděleních, přičemž revmatology nebyl příliš doporučován na základě některých negativních zkušeností uveřejněných v mezinárodní bibliografii, které poukazovaly na vysokou incidenci nežádoucích účinků. Postup je nicméně plně oprávněný v případě výskytu extraartikulárních příznaků RA (např. perikarditidy, alveolitidy), ale byl diskutován u aktivní RA bez extrartikulárního postižení. Nový zájem o tuto formu léčby vzbudila v Lancetu uveřejněná studie Boerse a spol. provedená v Holandsku pod názvem COBRA (9). V principu se zde srovnávaly dva filozoficky odlišné způsoby léčby, tzv. klasický pyramidální a agresivní postup ve smyslu obrácené pyramidy (léčba sestupnými kroky - step down). Do studie byli zařazeni pacienti s časnou, aktivní RA, kteří byli randomizováni do dvou skupin. První skupina (klasická pyramidální) dostávala po dobu 24 měsíců léčbu sulfasalazinem a nesteroidními antirevmatiky. Druhá skupina byla léčena kombinovanou léčbou metotrexátem, sulfasalazinem a prednizolonem. Prednizolon byl podáván v iniciální dávce 60 mg denně v prvním týdnu, 40 mg v druhém týdnu, 25 mg ve třetím týdnu, 20 mg ve čtvrtém týdnu, 15 mg v pátém týdnu, 10 mg v šestém týdnu a následoval přechod na 7,5 mg; tato dávka byla podávána do 28. týdne, kdy byla do 35. týdne postupně zcela vysazena. V té době byla také ukončena léčba MTX, takže v průběhu druhé poloviny prvého roku léčby a v roce následujícím již byl pa-cient pouze na terapii sulfasalazinem, měl tudíž vlastně stejnou léčbu jako pacient skupiny prvé. Základní otázky této studie se týkaly významu iniciální agresivní léčby, včetně aplikace KS, a schopnosti sulfasalazinu udržet stabilizovaný stav na pozdější monoterapii. Efekt léčby v kombinované skupině byl významně lepší než ve skupině na monoterapii, počínaje prvním měsícem léčby. Na konci kombinovaného režimu v 28. týdnu byla průměrná hodnota účinnosti vyjádřená DAS-skóre 1,4 ve skupině kombi a 0,8 ve skupině na monoterapii sulfasalazinem (p ACR 20 v tomto časovém intervalu bylo označeno 72 % pacientů ve skupině kombi a 49 % ve skupině na monoterapii. Po vysazení prednizolonu a MTX se nicméně tento rozdíl zmenšoval a po 52 týdnech léčby již v klinické aktivitě nebyl mezi oběma skupinami žádný rozdíl. Při hodnocení rentgenové progrese však po 56 týdnech ve skupině kombi byla patrná menší rentgenová progrese než ve skupině na monoterapii (kombi zvýšení o medián 2 skóre dle Larsena (0 až 43) ve skupině monoterapie o medián 6 (0 až 54) (p = 0,0004)). Počet přerušení léčby ve skupině kombi byl menší než ve skupině na monoterapii (8 % proti 29 %) (p = 0,0008). Počet přerušení léčby ve skupině kombi byl nižší jak z důvodů nedostatečné účinnosti, což se dalo očekávat, tak i z důvodů nižší toxicity (což je překvapivé a obtížně vysvětlitelné - motivace pacientů nehlásit při dobrém klinickém účinku nežádoucí účinky?). Překvapivě nebyl vyšší výskyt NSA-ga-stropatie a pouze nesignifikantně byly ve skupině obsahující prednizolon častější infekce. Změny v BMD byly po 12 měsících ve skupině kombi - 1,3 % a ve skupině na monoterapii - 0,3 % (p = 0,15). Jaké jsou tedy závěry a interpretace této studie?

a) Kombinovaný terapeutický režim u časné RA, který obsahuje relativně vysoké dávky prednizolonu, byl klinicky vysoce účinný a přinášel rychlé snížení aktivity nemoci. Po vysazení KS však tento příznivý účinek nebylo možné udržet na monoterapii - v tomto smyslu přinesla studie zápornou odpověď.

b) Docházelo však k menší rentgenové progresi a tento efekt byl oproti kontrolní skupině patrný ještě po 48 měsících (vlastně tedy dávno po skončení aplikace KS). Z tohoto titulu je nutné považovat postup za oprávněný.

c) I relativně vysoké dávky KS podávané krátkodobě jsou dobře snášeny a nepřinášejí zvýšenou četnost nežádoucích účinků. Vliv na možnou osteoporózu nebylo pro relativně malý počet pacientů možné určit, ale trend k rychlejšímu poklesu BMD ve skupině léčené KS bylo možné pozorovat.

d) Definitivní odpověď na otázku významu aplikace přemosťujících dávek uvedená studie nepřinesla, bude však minimálně stimulovat další studie.

Intramuskulárně aplikované KS jako přemosťující strategie

Ve světové literatuře jsou uváděny pouze dvě studie, které objektivně zkoumaly účinnost a bezpečnost intramuskulárně podávaných KS. Corkill a spol. pacientům s RA, u kterých byla zahajována chrysoterapie, podávali v týdnech 0, 4, a 8 buď metylprednizolon 120 mg i. m., anebo placebo (10). Skupina léčená metylprednizolonem měla rychlejší nástup účinku, který byl též až do 12. týdne ve všech sledovaných parametrech významně vyšší ve skupině, která dostávala intramuskulárně KS,než u skupiny s placebem.

Po 12. týdnu se obě skupiny již v aktivitě nelišily. Výskyt nežádoucích účinků chrysoterapie nastával statisticky významně později ve skupině léčené metylprednizolonem než ve skupině léčené pouze zlatem (4,5 týdne proti 15 týdnům). Možné vysvětlení je, že docházelo k potlačení imunitně podmíněných nežádoucích účinků KS. Četnost nežádoucích účinků chrysoterapie byla však absolutně vyšší ve skupině léčené současně KS. Druhá kontrolovaná studie s aplikací metylprednizolonu intramuskulárně byla provedena u nemocných, u kterých se zahajovala terapie sulfasalazinem (11). Nemocní dostali v týdnech 0, 4 a 12 i. m. metylprednizolon 120 mg nebo placebo. K aplikaci sulfasalazinu nebylo možné prokázat žádný přínos současně aplikovaných KS. Autoři dokonce spekulují nad možnou biologickou interakcí mezi sulfasalazinem a KS (ovlivnění migrace leukocytů z GIT-traktu). Způsob léčby intramuskulárně aplikovanými KS je u RA teoreticky lákavý z několika důvodů. Dosahované sérové hladiny glukokortikoidů jsou relativně nízké, ale dostatečné k rychlému potlačení aktivity RA. Postdetrakční syndrom se zdá být menším problémem než u perorálně podávaných KS. Nově byly u nemocných s RA zjištěny defekty ve schopnosti osy hypotalamus - hypofýza - nadledvinka reagovat na stresový podnět (RA jako výsledek této insuficience?), což by mohlo tuto formu aplikace opět podporovat. Existují nicméně i argumenty proti intramuskulární aplikaci KS u RA. Především jde o nekonstantní uvolňování KS z depa, různě dlouhý účinek, který znemožňuje odhadnutí řádných intervalů pro tuto léčbu, a obava z nežádoucích účinků, které se obtížně kontrolují. V neposlední řadě je to i výše zmíněný nedostatek vědecké evidence o účinnosti tohoto postupu.

Pulzní léčba kortikosteroidy

Pulzní léčbou KS rozumíme buď intravenózní, nebo perorální podání vysoké dávky KS. Tento způsob léčby se používá jednak jako přemosťující léčba u vysoce aktivních případů RA, nebo u forem tzv. refrakterních na léčbu. Bylo zkoušeno velké množství režimů. Při intravenózním podávání se používají dávky od 125 do 1000 mg v jedné infúzi. Tyto infúze se podávají v počtu jedna až pět, přičemž nejčastější je podání tří infúzí. Infúze se mohou podávat ob-den, nebo každý následující den. Jednoznačné vyhodnocení nejvhodnějšího způsobu aplikace nebylo zatím provedeno. V domácí literatuře studoval vliv pulzní léčby na aktivitu RA Hrnčíř, který našel příznivý efekt při aplikaci 5 tzv. minipulzů po 125 mg metylprednizolonu intravenózně aplikovaných 5 dní po sobě (12). V randomizované, kontrolované studii na našem pracovišti (Pavelka a spol.) jsme používali režim 3 pulzů po 1000 mg metylprednizolonu podávaných intravenózně obden (13). Příznivý klinický účinek přetrvával ještě 8 týdnů po skončení infúzní léčby (signifikantně oproti placebu). Délka klinického účinku je jedním z neujasněných bodů této léčby a v literatuře kolísá průměrně od 4 do 10 týdnů. Z klinické praxe však víme, že často je efekt poměrně krátkodobý (několik dnů až týdnů), takže provedená pulzní léčba pak vlastně požadavky přemosťující léčby neplní. Zdá se také pravděpodobné, že tento přemosťující efekt má především léčba vysokými dávkami (1000 mg), neboť neexistují objektivní studie k průkazu dlouhodobé účinnosti nižších dávek než 1000 mg (14).

Druhou neobjasněnou otázkou pulzní léčby je její bezpečnost. Pulzní léčba se nejprve používala především v imunosupresivní léčbě po transplantacích ledvin. Byly popsány závažné nežádoucí účinky pulzní léčby KS, jako jsou náhlá smrt, závažné infekce, hypersenzitivita, osteonekróza a některé další. Naštěstí však je výskyt těchto závažných komplikací u nemocných s RA relativně velmi vzácný. Nežádoucí účinky pulzní léčby lze rozdělit na krátkodobé, vznikající v průběhu nebo bezprostředně po léčbě, a na dlouhodobé (opožděné). Výskyt krátkodobých nežádoucích účinků je velmi častý, vyskytují se u více než poloviny pacientů. Jde o hořký pocit v ústech, začervenání nebo mírnou tachykardii. Weusten a spol. však referovali i o zvýšení diastolického tlaku až u 51 % pacientů a o poruše glukózové tolerance až u 16 % nemocných, kteří byli léčeni v jejich skupině (15). Většina těchto krátkodobých nežádoucích účinků jsou však mírné, přechodné a zvládnutelné. Příliš mnoho se neví o výskytu pozdějších komplikací. Hovoří se o indukci peptického vředu, osteporózy, katarakty a osteonekrózy. Přesná čísla o frekvenci těchto komplikací s kauzálním vztahem k provedené pulzní léčbě však nejsou známa.

Shrnutí poznatků o účinnosti kortikosteroidů v léčbě revmatoidní artritidy

Poslední desetiletí přineslo zvýšený zájem o aplikaci KS u revmatoidní artritidy, který byl podpořen několika významnými studiemi, ve kterých se potvrdilo:

a) Tradiční pohled, že léčba KS přináší pouze krátkodobý symptomatický účinek za cenu nepřijatelné toxicity, není založen na vědeckém poznání (16).

b) Nově získaná data naopak potvrzují, že KS jsou jedny z nejúčinnějších protizánětlivých léků, které máme k dispozici.

c) Je vysoce pravděpodobné, že KS mají strukturu modifikující efekt, tzn. že zabraňují rentgenové progresi RA a právem se řadí do skupiny tzv. DC-ARD (disease controling antirheumatic drugs).

d) Je čestné si přiznat, že celá řada otázek zůstává otevřena. U RA při dlouhodobé aplikaci jde především o určení nejnižší účinné dávky, která pravděpodobně leží někde mezi 5 až 10 mg denně. Dále jde o určení optimálního dávkovacího postupu u tzv. přemosťující léčby. Nejsou rovněž jednoznačně určeny interakce mezi KS a DMARDs (např. se sulfasalazinem). Prakticky nic se neví o vztahu KS k tzv. biologickým prostředkům léčby RA. Pokračuje též hledání nového derivátu prednizolonu s vyšší účinností a nižším výskytem nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky léčby kortikosteroidy

Nežádoucí účinky (NÚ) jsou limitujícím faktorem léčby KS. Podobně jako při studiu účinnosti KS u RA poslední léta přinesla i mnohé nové poznatky při studiu toxicity těchto léků (např. zavedení spolehlivých metod měření BMD). Je nutné konstatovat, že:

a) Problematika nežádoucích účinků při dlouhodobé léčbě RA má oproti jiným indikacím (např. nerevmatologickým) svá specifika.

b) Existuje celá řada nezodpovězených otázek (např. prahová dávka pro vznik osteoporózy, vztah k vředové chorobě a další) (17).

Zajímavou metaanalýzu NÚ při léčbě KS provedl v roce 1994 Conn a spol. (18). Analyzoval celkem 1857 publikací s aplikací KS v různých indikacích, z nichž vybral 93 kvalitních studií, které vyhodnotil statisticky. Jednalo se o hodnocení celkem 6602 pacientů, jejichž výsledky jsou ve zkrácené podobě v Tab. 4. Statisticky významně častěji (p , který byl zjištěn u 0,4 % pacientů léčených KS a u 0,3 % pacientů kontrolní skupiny (n. s.). Autoři tedy uzavírají, že peptický vřed je vzácnou komplikací léčby KS a neměl by být považován za kontraindikaci léčby KS. Je ovšem známo, že KS zvyšují riziko vzniku tzv. NSA-gastropatie při současném po-dávání KS a nesteroidních antirevmatik. V naší vlastní epidemiologické sondě bylo toto riziko vyšší dokonce až třikrát (19). Výskyt osteoporózy v Connově metaanalýze nelze hodnotit přesně, protože většina analyzovaných prací pocházela z období před zavedením technologie DEXA.

Osteoporóza a osteoporotické fraktury

Osteoporóza (OP) a její komplikace (fraktury) jsou bezpochyby nejdůležitějším NÚ při dlouhodobé léčbě revmatoidní artritidy KS. Epidemiologické studie, které hodnotí vznik OP u nemocných s RA, jsou však komplikovány faktem, že vlastní choroba jako taková i neléčená kortikosteroidy vede ke vzniku OP. Na vzniku OP se u RA podílí celá řada faktorů: zánětlivé revmatické onemocnění, při kterém v séru cirkulují zvýšené hladiny některých cytokinů s přímým vztahem k indukci osteoporózy (IL-1, IL-6, TNF a další), inaktivita, obecný vliv terapie (kortikosteroidy, DMARDs a cytotoxické léky?, nesteroidní antirevmatika??), zvýšené riziko pádů při disabilitě a další. Zjištěnými rizikovými faktory vzniku OA u RA jsou -kromě stáří a pohlaví pacienta -léčba kortikosteroidy, délka trvání RA, zvláště pak její aktivita, a stupeň funkčního postižení. Kviem a spol. hodnotili ztrátu BMD u 396 nemocných s časnou RA (do 2 let trvání nemoci) a zjistili během 12 měsíců pokles BMD u nemocných s RA na LS-páteři 2,4 % (kontroly 0 až 6 %), na proximálním femuru pak 4,3 % (kontroly 0,4 %). Jestliže však hodnotili podskupinu nemocných s vysokou aktivitou RA (CRP > 20 mg), činil pokles BMD na LS-páteři 5,5 % a na krčku femuru 7,7 %. Dalšími rizikovými faktory vzniku OP v této studii byly vyšší věk, nízký BMI a léčba KS (20). Eggelmeier a spol. pak během 12 měsíců našli pokles BMD u nemocných s menším funkčním postižením (HAQ a u skupiny s výrazným funkčním postižením (HAQ > 1,25) - 6 % (21). Z tohoto pohledu se rychlé zvládnutí aktivity RA a zabránění výraznějšímu funkčnímu poklesu jeví jako důležité preventivní opatření proti vzniku OP. Relativní riziko (RR) vzniku osteoporotických fraktur bylo sledováno v dlouhodobé studii na Mayo clinic. U celé skupiny nemocných s RA RR představovalo hodnotu 1,51 (95 % CI 1,01 až 2,17), u nemocných s funkčním postižením III až IV dle Steinbrockera však 4,21 (95 % CI 1,2 až 3,7). Ve studii Spectora pak relativní riziko vzniku fraktury krčku femuru nemocných s RA činilo oproti stejně starým kontrolám bez RA hodnotu 2,1 (95 % CI 1,2 až 3,7) (22).

Kortikosteroidy indukovaná osteoporóza

Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (KS-indukovaná OP) vzniká jako následek zvýšené, osteoklasty zprostředkované osteoresorpce a snížené, osteoblasty zprostředkované, kostní formace. Mechanizmus působení KS je komplexní a zahrnuje:

1) vliv na homeostázu kalcia,

2) vliv na pohlavní hormony,

3) inhibici kostní novotvorby,

4) další vlivy (Obr. 2).

Základní atributy KS-indukované OP jsou uvedeny v Tab. 5. Ze všech charakteristik uvedených v tabulce je nejvíce otevřená otázka vztahu OP a dávky KS. Pracovní skupina ACR (American College of Rheumatology) po analýze dostupné literatury uvádí vztah jak k výši denní dávky, tak k délce podávání, tedy k dávce kumulativní. Kde leží hranice bezpečné denní dávky, není známo (23). Pravděpodobně se nachází někde mezi 5 až 10 mg prednizonu nebo jeho ekvivalentu denně, přičemž nejčastěji uváděnou hodnotou je 7,5 mg denně. Toto však nebylo nikdy potvrzeno vědeckou studií a existují i názory, že bezpečná dávka KS u RA vlastně neexistuje a že jakákoliv denní dávka KS již zvyšuje riziko vzniku OP. Některé studie přinášely často protichůdné výsledky. Laan a spol. aplikoval 40 nemocným s RA po dobu 20 týdnů buď 10 mg prednizonu, nebo placebo denně. Pokles trabekulární BMD u prednizonem léčené skupiny byl - 8,2 %, zatímco prakticky nulový v kontrolní skupině na placebu (p = 0,003). Po vysazení prednizonu během 20. týdne došlo mezi 20. až 44. týdnem k opětovnému zvýšení BMD trabekulární kosti o 6,8 % a opět k nevýznamným změnám ve skupině na placebu. Změny v BMD kortikální kosti nebyly významné. Autoři se tedy domnívali, že nízké dávky KS (10 mg) vyvolávají u pacientů s RA markantní pokles BMD (24).

Problematikou OP indukované KS se později zabýval Verhoven, který v roce 1997 provedl metaanalýzu všech publikovaných studií, které hodnotily KS- -indukovanou OP u nemocných s RA léčených krátkodobě (do 12 měsíců) dávkami 10 mg prednizonu denně a které k hodnocení BMD používaly metodu DEXA (25). Při agregaci všech studií dospěl k těmto závěrům:

a) Hodnocení vlivu steroidní léčby na BMD u nemocných RA je obtížné, protože se sumují vlivy negativní (vlastní vliv KS) s vlivy pozitivními (snížení aktivity základní choroby).

b) Při srovnání skupiny pacientů s RA léčených KS a neléčených byly zjištěny poměrně malé rozdíly na krčku femuru (3 % proti 0,7 %) a téměř žádné rozdíly nebyly nalezeny u BMD lumbální páteře (0,0 % proti 0,6 %). Naproti tomu byly zjištěny podstatně vyšší poklesy BMD u pacientů s jinou nerevmatologickou diagnózou, kde pokles na bederní páteři činil 4,7 % za rok, průměrná dávka KS však v této kohortě pacientů činila 20 mg prednizonu denně.

c) Autoři na základě výsledků své metaanalýzy v principu malé dávky KS do 10 mg denně doporučují, protože pokles BMD je limitovaný, reverzibilní, monitorovatelný a léčebně ovlivnitelný.

Prevence a léčba KS indukované OP u RA

V posledních letech bylo publikováno několik Doporučení na prevenci a léčbu KS-indukované OP, z nichž nejdůležitější je konsensuální materiál (Task Force) American College of Rheumatology publikovaný v Arthritis již v roce 1996 (23). V úvodu se konstatuje, že KS indukovaná OP je závislá na denní i kumulativní dávce a že dávky 7,5 mg prednizonu denně a více podávané po dobu 6 měsíců a déle vedou k signifikantnímu poklesu BMD a zvýšenému riziku fraktur. ACR ve svých Guidelines doporučuje modifikovat přístup k pacientům podle následných skupin:

1) přístup k pacientům, kteří dostávají dlouhodobou léčbu KS a mají přítomnou frakturu,

2) přístup k pacientům, kteří dostávají dlouhodobou léčbu KS bez přítomné fraktury,

3) přístup k pacientům, u kterých je léčba KS zahajována.

Iniciální vyšetření pacienta KS již léčeného nebo se zahajovanou léčbou KS

Iniciální vyšetření pacienta je uvedeno v Tab. 6. V principu obsahuje pečlivou anamnézu (rodinnou, osobní, včetně zlozvyků - kouření, alkohol, atd.; screening dalších rizikových faktorů OP, gynekologickou u žen a plodnost u mužů, anamnézu úrazů), určení aktivity a funkčního poklesu u revmatoidní artritidy včetně reaktantů akutní fáze, laboratorní vyšetření zaměřené na osteoporózu a konečně provedení vyšetření hodnot kostní denzity přístrojem DEXA, a to u kyčlí (u všech pacientů) a na LS-páteři (u pacientů mladších 60 let). Je nutné zdůraznit, že dle doporučení International Osteoporosis Foundation je každá léčba KS indikací k provedení denzitometrie a tento fakt by měl být akceptován i našimi pojišťovnami. Doporučený interval pro opakování vyšetření BMD u pacienta s dlouhodobou léčbou KS je pak 12 měsíců.

V rámci iniciálního vyšetření je též nutné provést rentgenový snímek páteře k určení případné přítomnosti fraktur.

V uvedených návodech nejsou zmiňovány tzv. biochemické markery kostního metabolismu, jako je např. deoxypyridinolin (resorpce) a osteokalcin či izo–ALP (modelace). Osobně se však připojuji k řadě jiných autorů, kteří tato vyšetření doporučují k určení dynamiky celého procesu a k posouzení účinnosti podávané léčby.

Prevence a léčba

KS-indukované ztrátě kosti se lze bránit (prevence) a lze ji léčit, přičemž jasný důkaz o tom podávají studie u pacientů s Cushingovým syndromem, kde po normalizaci hladin glukokortikoidů dochází k úpravě jejich BMD. Mezi nejdůležitější preventivní opatření patří používání nejnižší účinné dávky KS po co nejkratší dobu. Nebylo prokázáno, že by alternativní podávání KS (obden) bylo vzhledem ke kosti šetrnější než podávání denní. Všichni pacienti by měli být poučeni a měli by modifikovat svůj životní styl včetně zvýšení tělesných aktivit (cvičení vestoje 30 až 60 minut denně), měli by přestat kouřit a měli by omezit příjem alkoholu (Tab. 7).

Farmakoterapie - přehled postupů s prokázaným účinkem

Při léčbě KS-indukované OP byly zkoušeny četné preparáty, přičemž v přehledu uvádíme ty nejdůležitější (Tab. 8).

Kalcium

Léčba kalciem je logická, protože kortikosteroidy inhibují vstřebávání kalcia. Byla provedena též studie u pacientů léčených KS, ve které samotné kalcium zpomalovalo kostní resorpci. Pro pacienty léčené KS je tedy doporučováno, pokud nejsou kontraindikace, přijímat denně 1500 mg kalcia (dieta plus suplementace).

D-vitamin

D-vitamin je přínosný v prevenci i léčbě KS-indukované OP, jak prokázal např. Hahn a spol. (26). Doporučená dávka je 800 IU denně nebo 50 000 IU 3x týdně. Alternativou je i podávání kalcitriolu 0,5 g denně, které ovšem vyžaduje přísné monitorování sérové hladiny kalcia.

Tiazidová diuretika

Tiazidová diuretika a restrikce sodíku zvyšují gastrointestinální vstřebávání kalcia a inhibují jeho vylučování močí (27). Tyto účinky mohou příznivě ovlivnit hyperkalciurii, která provází léčbu KS. Přínos lze očekávat u pacientů léčených KS, kteří při normální dietě vylučují více než 300 mg kalcia močí denně. Podáváme 25 mg hydrochlorotiazidu denně a podle potřeby kalium.

Substituční hormonální léčba

Substituční hormonální léčba (hormone replacement therapy - HRT) je účinná v prevenci i léčbě KS-indukované OP, jak prokázal např. Hall a spol. (28). Oproti kontrolní skupině dochází k vzestupu BMD a snížení počtu fraktur. HRT by měla být podávána postmenopauzálním ženám léčeným KS, pakliže není kontraindikována. Premenopauzální ženy s nepravidelnostmi cyklu následkem léčby KS by měly dostat kontraceptivum za účelem normalizace menstruačního cyklu. Bylo sice prokázáno, že premenopauzální ženy užívající kontraceptiva mají vyšší BMD, ale vliv této léčby na KS-indukovanou OP nebyl zkoumán.

Dále bylo prokázáno, že u mužů s nízkými hladinami testosteronu, kteří jsou dlouhodobě léčeni KS, může být přínosné substituční podávání testosteronu.

Kalcitonin

Kalcitonin je antiresorpční lék s přímým vlivem na osteoklasty. Jeho účinnost byla prokázána v prevenci i léčbě KS- -indukované OP, a to v řadě nerevmatologických (astma, sarkoidóza), ale i revmatologických (polymyalgia rheumatica, temporální arteritida, revmatoidní artritida) aplikací KS (29). Doporu-čené dávkování je 100 IU denně nebo obden subkutánně, nebo 200 IU intranazálně. Výhodné je použití kalcitoninu při výrazných bolestech při čerstvých kompresivních frakturách obratlů, kdy se využívá jeho analgetický účinek.

Bisfosfonáty

Bisfosfonáty jsou pyrofosfátové analogy, které se vážou na místa hydroxy-apatitu v místech aktivní kostní remodelace. Zde inhibují kostní resorpci přímým tlumivým vlivem na osteoklasty a díky jejich velmi dlouhému biologickému poločasu v kosti mají dlouhodobý efekt. V širším klinickém použití jsou etidronát, pamidronát, alendronát, a nově získal v USA indikaci na OP též residronát. Etidronát byl průkazně účinný v primární prevenci OP, etidronát a pamidronát byly účinné v sekundární prevenci KS-indukované OP (21,30). Etidronát a pamidronát v realizovaných dvojitě slepých studiích u KS-indukované OP zvyšovaly zejména BMD páteře, méně již BMD femuru. Pravděpodobně nejvýznamnější studie s bisfosfonáty v léčbě KS indukované OP byla publikována s alendronátem (Saag a spol. 1998) (31). Do této studie bylo zařazeno celkem 477 pacientů s různými diagnózami, kteří byli 48 týdnů léčeni KS a randomizovaně dostávali 5 nebo 10 mg alendronátu nebo placebo denně (všichni pacienti dostávali denně 1000 mg kalcia a 500 IU D-vitaminu). BMD páteře se ve skupině na léčbě 10 mg alendronátu zvýšilo o 2,9 %, zatímco u skupiny na placebu pokleslo o 0,4 % (p Zatím u OP indukované KS nebyla provedena jednoznačně průkazná studie, která by potvrdila výhodnost této indikace.

Anabolické steroidy

Jediná klinická studie byla provedena s nandrolon decanoátem, která u 35 postmenopauzálních žen léčených KS potvrdila oproti placebu vzestup BMD na předloktí. Stejně jako u fluoridů je však u KS-indukované OP nutné provést další studie, aby je bylo možné zařadit do Doporučení.

Praktické závěry pro prevenci a léčbu KS-indukované OP

Jestliže je znám fakt, že pokles BMD při léčbě KS je nejrychlejší během prvních 6 měsíců, opatření primární prevence by měla být zahájena již při počátku léčby KS a nemělo by se čekat, až se proces vyvine. Mělo by být provedeno řádné vstupní vyšetření, jak je uvedeno výše, a pacient by měl být poučen o vhodných režimových a dietních opatřeních. U všech pacientů, u kterých je zahajována léčba KS, by se měla zahájit suplementační léčba kalciem a D-vitaminem. Další léčba záleží na výsledku měření BMD. U pacientů s T skóre 1 a více by měla být zahájena léčba HRT. Jestliže jsou kontraindikace pro léčbu HRT, měla by být realizována léčba bisfosfonáty nebo kalcitoninem. Za měsíc po zahájení léčby by měly být změřeny odpady kalcia močí za 24 hod. Pokud jsou 300 mg/den a pacient neužívá kalcitriol, může se přidat tiazidové diuretikum s anebo bez kalia. Opakované měření DEXA má být provedeno za 12 měsíců. Jestliže BMD oproti výchozím hodnotám pokleslo o více než 5 %, léčba by měla být změněna. Pokud se BMD zvýšilo, ne-změnilo nebo pokleslo o méně než 5 %, není potřeba zavedenou léčbu měnit.

Literatura

1. Hench P. S., Kendall E. C., Slocumb C. H., Polley H. F.: The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone „Compound E“) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo Clin 1949, 24: 181-197

2. Cutolo M.: The role of the hypothalamus - pituitary - adrenocortical and gonadal axis in rheumatoid arthritis. Clin.Exp.Rheumatol 1998, 16: 3-6

3. Empire Rheumatism Council: Multicentre controlled trial comparing cortisone acetate and acetyl salicylic acid in the long-term treatment of rheumatoid arthritis Ann.Rheum.Dis. 1955, 14: 353-366

4. Report by the joint committee of the medical research council and nufield foundation on clinical trials of cortisone,ACTH, and other therapeutic measures in chronic rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis. 1959, 18: 173-186

5. Kirwan J. R., and the Arthritis and Rheumatism Council Low-dose Glucocorticosteroid Study Group: The effects of glucocorticosteroids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 1995, 333: 142-146

6. Wassenberg S., Rau R., Zeidler H.: Low dose prednisolone therapy retards radiographically detectable destruction in early rheumatoid arthritis: Arthrititis. Rheum. 1999, 42 (Suppl.): 1036

7. Goetzsche P. C., Johansen H. K.: Meta-analysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis; BMJ, 1998, 16: 811-818

8. Harris E. D., Emkey R. D., Nichols J. E., Newberg A.: Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blind study; J. Rheumatol. 1983, 10: 713-721

9. Boers M., Verrhoeven A. C., Markusse H. M., et al.: Randomized comparison of combined step down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis; Lancet 1997, 350: 309-318

10. Corkill M. M., Kirkham B. W., Chikanza I. C., et al.: Intramuscular depot methylprednisolone induction of chrysotherapy in rheumatoid arthritis: A 24-week randomized controlled trial. Br. J. Rheumatol. 1990, 29: 274-279

11. Gough A., Sheeran T., Arthur V., et al.: Adverse interaction between intramuscular methylprednisolone and sulphasalazine in patients with early rheumatoid arthritis. Scand .J. Rheumatol. 1994, 23: 46-48

12. Hrnčíř Z.: Léčba minipulsy metylprednisolonu u aktivní revmatoidní artritidy; Rheumatologia 1993, 7: 36-40

13. Pavelka K., Honzlová M., Vencovský J.: Aplikace pulsní steroidní léčby u aktivní revmatoidní artritidy. Čas.lék.čes. 1992, 131: 593-599

14. Ferraz M. B., Visioni R. A., Oliviera L. M., Ciconelli R. M.: Intravenous methylprednisolone therapy in rheumatoid arthritis: a comparative dose study. Scand. J. Rheumatol. 1994, 23: 260-261

15. Weusten B. L. A. M., Jacobs J. W. G., Bjilsma J. W. J.: Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin. Artrhitis. Rheum. 1993, 23: 183-192

16. Boers M.: The case for corticosteroids in the treatment of early rheumatoid arthritis. Rheumatology 1999, 38: 95-102

17. Laaan R. F. J., Jansen T. L. H., Riel P. L. C. M.: Glucocorticosteroids in the management of rheumatoid arthritis. Rheumatology 1999, 38: 6-12

18. Conn H. O., Poynard T.: Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. J.Internal.Med. 1994, 236: 619-632

19. Bulíř K., Pavelka K.: Výskyt NSA gastropatie u nemocných léčených dlouhodobě NSA. Čes.Revmatol. 1996, 4: 173-178

20. Kviem T. K., Uhlig T., Haugeberg G., et al.: Data driven approach to create a clinical algorithm for identification of female RA patients at high risk for osteoporosis. Artrhitis. Rheum. 1998, 41: 1663(abstrakt)

21. Eggelmeijer F., Papapoupos S. E., Paassen H. C., et al.: Increased bone mass with pamidronate treatment in rheumatoid arthritis. Results of a three year randomized, double blind trial. Artrihitis. Rheum. 1996, 39: 396-402

22. Spector T. D., Hall G. M., Mc Closkey E. V., et al.: Risk of vertebral fracture in women with rheumatoid arthritis. Br. Med. J. 1993, 306: 58

23. American College of Rheumatolofgy Task Force on Osteoporosis Guidelines: Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticosteroid-induced osteoporosis. Artrhitis. Rheum. 1996, 39: 1791-1801

24. Laan R. F. J. M., van Riel P. L. C. M., van der Putte L. B. A., et al.: Low dose prednisone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis. A randomized, controlled study. Ann..Intern.Med. 1993, 119: 963-968

25. Verhoven A. C., Boers M.: Limited bone loss due to corticosteroids: a systematic review of prospective studies in rheumatoid arthritis and other diseases. J. Rheumatol. 1997, 24: 1495-1503

26. Hahn T. J., Halstead L. R., Teitelbaum S. L.: Altered mineral metabolism in glucocorticoid- -induced osteopenia effect of 25-hydoxy vitamin D administration. J. Clin.Invest. 1979, 64: 655-665

27. Jones G., Nguyen T., Sambrook P. H., et al.: Thiazide diuretics and fractures: can meta-analysis help? J.Bone Miner.Res. 1995, 10: 106-111

28. Hall G. M., Daniels M., Doyle D. V., et al.: Effect of hormone replacement therapy on bone mass in rheumatoid arthritis patients treated with and without steroids. Arthritis.Rheum. 1994, 37: 1499-1505

29. Sambrook P., Birmingham J., Kelley P., et al.: Prevention of corticosteroid osteoporosis. A comparison of calcium, calcitriol and calcitonin. N.Engl.J.Med. 1993, 328: 1747-1752

30. Adachi J. D., Bensen W. G., Brown J.: Intermitent etidronate therapy to prevent cortico-steroid-induced osteoporosis. N.Engl.J.Med. 1997, 337: 382-387

31. Saag K. G., Emkey R., Schnitzer T., et al.: Alendronate for the prevention and tretatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N.Engl.J.Med. 1998, 339: 292-299

e-mail:pavelka@revma.cz