Klíčová slova
kožní T-buněčné lymfomy • mycosis fungoides • diagnostika • léčba
Kožní T-buněčné lymfomy (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) jsou chronickými lymfocytárními malignitami kožními s možným postižením krve, lymfatických uzlin a viscerálních orgánů. Přesná diagnóza je u nich nutná vzhledem k tomu, že mohou simulovat jiné lymfocytární kožní infiltráty a vyžadují specifický léčebný přístup. Představitele této skupiny uvádí Tab. 1.(1)
Historie
Mycosis fungoides (MF) byla poprvé popsána v roce 1806 Alibertem jako onemocnění s kožními projevy houbovitého vzhledu, resp. vzhledu klobouků hub. Termín mycosis fungoides byl čistě popisný - vystihoval vzhled a nevypovídal nic o etiologii.
Darier v r. 1890 popsal u pacientů s mycosis fungoides intraepidermální shluky leukocytů a tento nález byl popularizován Pautrierem, po kterém byly následně mikroabscesy pojmenovány. V r. 1936 popsal Sézary pacienta s erytrodermií, leukocytózou a lymfadenopatií, který měl v periferní krvi atypické lymfocyty s cerebriformními jádry. Pokroky v imunopatologii v posledních 20 letech umožnily identifikaci intraepidermálních lymfocytů u MF a cerebriformních buněk u Sézaryho syndromu (SS) jako buněk CD4+. Techniky molekulární biologie umožnily prokázat přestavbu v genu pro T-buněčný receptor u pacientů s mycosis fungoides nebo Sézaryho syndromem, na základě čehož můžeme tyto choroby považovat za klonální proliferaci nádorových T-lymfocytů.(2-5)
Epidemiologie
MF/SS jsou chorobami vyskytujícími se mezi 0,2-0,4 případu na 100 000 obyvatel. Epidemiologické údaje z let 1973-1984 prokazují v USA nárůst jejich výskytu. Ale v následujících letech se tento trend zastavil, takže nárůst je možno interpretovat i jako důsledek lepší diagnostiky a hlášení. Poměr mezi muži a ženami u MF/SS je 2,1 : 1. Onemocnění začíná nejčastěji ve 4. až 6. dekádě života. Výskyt je však možný v jakémkoliv věku.
Patogeneze a etiologie
Klonální proliferace T-lymfocytů u MF/SS byla připisována chronické antigenní stimulaci, virové infekci, selhání procesu apoptózy, nadměrné expresi onkogenů, deleci nebo inzerzi chromosomů, případně toxickým látkám z prostředí.
Bakteriální antigeny byly studovány jako zdroj chronické antigenní stimulace pro lymfocyty asociované s kůží, a to především u Sézaryho syndromu. Následná léčba bakteriálních infekcí, zvláště vyvolaných Staphylococcus aureus, vedla k signifikantnímu klinickému zlepšení i beze změn v protinádorové terapii.
Předpokládají se rovněž infekce herpesviry a retroviry. Sérologie herpetických virů typu 1, 2 a 6 v různých studiích nepřinesla jednoznačné výsledky. Retroviry byly prokázány jako příčina T-buněčné leukémie/lymfomu dospělých. Epidemiologickými studiemi se nepodařilo prokázat souvislost mezi expozicí chemikáliím a kožními T-buněčnými lymfomy.
V nádorové tkáni u pacientů s MF/SS byly popsány mnohočetné cytogenetické změny. Různé abnormality se nacházejí v oblasti 1q32 na 1. chromosomu. V této oblasti se vyskytuje onkogen Lyt-10, nebyla však prokázána nadměrná exprese jeho produktů. Další abnormality se nacházejí na 9. chromosomu -u pacientů s mycosis fungoides a se Sézaryho syndromem byla zjištěna odchylná exprese nebo regulace tumor suprimujících proteinů p15 a p16. Jiné geny suprimující tumory jako p53 či gen retinoblastomu patrně nehrají v patogenezi MF/SS roli.
Maligní lymfocyty u mycosis fungoides mají cytokinový profil Th2 a jsou deficientní v produkci IL-2 a IL-12. Solubilní receptory pro IL-2 narůstají v pokročilých stadiích choroby a klesají při úspěšné léčbě. Produkce IL-15 je zvýšena jen mírně. Chronický zánět může vytvářet prostředí s cytokiny podporujícími maligní T-lymfocyty. K výjimečnému biologickému chování MF/SS přispívají i další mechanismy. Patří k nim vazba CLA-1 (cutaneous lymphocyte antigen) T-lymfocytů na adhezívní molekuly endotelií dermálních cév. Přerušení těchto vazeb může být cílem perspektivních léčebných postupů.(2, 3, 4)
Klinické rysy
Cesta k diagnóze u nejčastějšího kožního T-buněčného lymfomu, tj. mycosis fungoides, může trvat poměrně dlouho. Sekvenční biopsie jsou u perzistujících projevů nutností. Doba mezi první manifestací choroby a definitivně stanovenou diagnózou může být u mycosis fungoides až 7 let. Kožní projevy mycosis fungoides lze popsat jako barevné změny bez infiltrace (tzv. premykotické či ekzematoidní projevy, projevy „stadia skvrn“), infiltrovaná ložiska (projevy infiltrativního stadia - „stadia plak“), tumory a erytrodermii.
Časné projevy premykotického stadia - „typu skvrn“: může jít o barevně výrazné změny, pokud jsou elevovány nad úroveň okolí, tak nepatrně. Často svědí a vznikají na kůži kryté před slunečním zářením. Projevy infiltrativního stadia: většinou jde o ložiska růžové barvy (plaky) s tendencí k uspořádání do čar štěpnosti kůže. Často šupí, subjektivně svědí. Může být přítomna i atrofizace kůže (Obr. 1).
Tumory, kožní projevy III. stadia, se projevují jako uzly prominující více než 1 cm nad úroveň okolní kůže, mohou exulcerovat, mohou být provázeny výraznou bolestivostí a mohou se infikovat. Vyvíjejí se i v oblastech exponovaných slunečnímu světlu (Obr. 2).
Erytrodermie je typickým znakem Sézaryho syndromu. Kůže je u SS v různé míře edematózní, barevnost kolísá od lehce růžové přes nafialovělou až po hnědavou (Obr. 3). Histopatologie neprokazuje velkou hustotu buněčného infiltrátu a na barevných změnách má výrazný podíl vazodilatace.
Ačkoliv u mnoha pacientů probíhá vývoj po mnoho let od premykotického stadia k infiltrativnímu a dále ke stadiu tumoróznímu, u některých nemocných se mohou tumory vyvinout jako první projevy. Tento typ byl poprvé popsán Bazinem v roce 1876 jako mycosis fungoides d’emblee. Jde o biologicky agresivní variantu mycosis fungoides s horší prognózou.
MF, podobně jako jiné kožní lymfomy, je chorobou systémovou s přednostním nasměrováním neoplastických lymfocytů do kůže, kde následně proliferují. Onemocnění se proto může rozvíjet v celém rozsahu kožního povrchu. K šíření do mimokožních oblastí dochází až v pokročilých stadiích choroby. Mění se cytomorfologie, a to od malých cerebriformních buněk přes pleomorfní buňky střední velikosti k velkým blastům.(1-4, 6)
Histopatologie
Histologická diagnóza MF vychází z mnoha jemných změn, většina z nich se může objevovat i u jiných zánětlivých kožních stavů a nebo u neoplastických kožních procesů. Nejvýznamnějšími kritérii, která však v časných fázích nemoci mohou chybět, jsou Pautrierovy mikroabscesy, exocytóza lymfocytů a epidermotropismus. Typickým, ale nespecifickým rysem je přítomnost buněk s nadměrně zprohýbanými cerebriformními jádry v epidermis, ve skupinách uspořádaných lymfocytů a lymfocytů rozložených podél bazální vrstvy.
Přítomnost spongiózy je možná. Lem, „halo“, u nádorových lymfocytů představuje patrně nejvýznamnější znak v odlišení mycosis fungoides od jiných diagnóz. V premykotickém stadiu je diagnóza obvykle postavena na kombinaci specifických histologických kritérií, imunofenotypizace se běžně neprovádí. U velmi časných projevů, „prelymfomů“ a v premykotickém stadiu je histologický nález často nespecifický. Histologie se stává diagnostickou ve stadiu infiltrativním (Obr. 4).
Zde se typicky nachází hustý subepidermálně uložený pruhovitý infiltrát obsahující velké množství cerebriformních buněk. Epidermotropismus se manifestuje mnohdy nevelkými skupinami intraepidermálně uspořádaných lymfocytů (2-3 buňky). Typické Pautrierovy mikroabscesy se vyskytují jen asi u 1/3 nemocných. Splýváním Pautrierových mikroabscesů mohou vznikat subkorneální, intraepidermální a subepidermální puchýře.
V rámci progrese do tumorózního procesu se zvětšuje infiltrát v dermis, epidermotropismus může vymizet. Množství buněk tumoru celkově narůstá, mění se i jejich velikost, infiltrát obsahuje buňky s malými jádry, jádry střední velikosti i velkými cerebriformními jádry, blasty a přechodné buněčné formy. Souběžně se snižuje množství reaktivních T-lymfocytů a dendritických buněk. Přibližně v 25 % případů lze zaznamenat transformaci do velkobuněčného typu lymfomu se znakem CD30+ nebo CD30-; z celkového množství lymfocytů je více než 25 % blastů.
Imunofenotypizací u MF se prokazují znaky CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD45RO+, CD8 obvykle -, TCR-beta+, CD30-. V průběhu progrese choroby se ztrácí znak CD7, 2 a 5. Rovněž během progrese choroby, zvláště při procesu transformace, lze zachytit epidermotropické buňky CD4+ s cytotoxickým fenotypem (TIA-1, Granzyme B). Blasty při transformaci exprimují CD30. Jen malé množství případů mycosis fungoides má fenotyp CD8+.(3, 4)
Prelymfomy
Tento termín se týká především parapsoriáz. Parapsoriázy představují množství odlišných stavů s různou etiopatogenezí. Stručně je lze popsat jako úporné chronické šupící projevy. Benigní forma parapsoriasis en plaques (Brocqova choroba) téměř nikdy nepřechází do maligních lymfomů. Parapsoriáza velkých plak s poikilodermií nebo i bez poikilodermie může přejít v mycosis fungoides nebo jiný CTCL po mnoha letech až desetiletích, a to asi v 10-50 % případů. Tato parapsoriáza se vyznačuje šupícími ložisky nad 6 cm v průměru, červené nebo hnědé barvy, obvykle s atrofizací v postižené ploše (Obr. 5).
Histologicky se velkoplošná parapsoriáza od mycosis fungoides liší. Pod ložiskovou parakeratózou nacházíme lehce atrofizovanou epidermis se ztrátou epidermálních výběžků. Těsně subepidermálně se lymfocyty nenacházejí, objevují se hlouběji v horní dermis v pruhovitém uspořádání, papilární dermis je obvykle ušetřena. Signifikantní epidermotropismus není přítomen. U případů s poikilodermií jsou rozšířeny krevní cévy v horní dermis.
T-buněčný receptor gama, resp. gen pro něj, je přestavěn, tato klonalita se vyskytuje asi u poloviny případů velkoplošné parapsoriázy, prognostickou signifikanci nemá.(2, 3, 4, 7) Zralé T-lymfocyty nasměrované do kůže vykazují tzv. kožní lymfocytární antigen (cutaneous lymphocyte antigen, CLA), který je směruje do prostředí pro ně vhodného. Neoplastické buňky u MF exprimují fenotyp TH2 se specifickým cytokinovým profilem (IL-4, IL-5, IL-10). Důsledkem jsou teploty, otoky, eozinofilie, zvýšené hladiny IgE a IgA a narušení pozdního typu imunitní odpovědi.
Varianty a subtypy mycosis fungoides
Existuje několik variant mycosis fungoides s atypickými rysy klinickými a/nebo histopatologickými. Jde o typ folikulární, bulózní, dyshidrotický, granulomatózní, typ s úbytkem pigmentace, poikilodermní, hyperpigmentovaný, typ připomínající pigmentovou purpuru, typ s jednostrannou lokalizací, palmoplantární, hyperkeratotický a verukózní, vegetující, ichtyoziformní, pustulózní a další. Vymezenými subtypy MF jsou: pagetoidní retikulóza, syringotropní a folikulotropní mycosis fungoides a granulomatózní syndrom povislé kůže.(2, 3, 4, 8, 9)
Pagetoidní retikulóza
Lokalizovaná forma (Woringer-Kolopp) se klinicky jeví jako tuhé, pomalu se šířící psoriaziformní nebo hyperkeratotické projevy s typickou lokalizací v distální oblasti nohy. Histologickým znakem je houbovité rozvolnění epidermis s malými lymfocyty nebo lymfocyty střední velikosti (pagetoidními), které imunofenotypicky ve většině případů odpovídají charakteristice MF. Neoplastické buňky u této podjednotky vykazují vyšší míru proliferace (nad 30 %) ve srovnání s lymfocyty u časných stadií MF. Část případů vykazuje vysoké počty buněk CD30+. Byly popsány i případy se znakem CD8+. Existují také formy diseminované se stejnými znaky v buněčném infiltrátu. Nyní jsou považovány za odlišnou chorobu, a to primární kožní agresivní epidermotropní CD8+ cytotoxický T-buněčný lymfom.
Syringotropní MF
Syringotropní MF představuje vzácnou variantu mycosis fungoides, vyznačující se tuhými dobře ohraničenými červenohnědými ložisky se ztrátou ochlupení v postižené oblasti. Histologicky vykazuje tato forma proliferaci malých cerebriformních lymfocytů v ekrinních potních žlázách.
Folikulotropní MF (folikulární mucinóza)
Jde rovněž o vzácnou variantu vyznačující se histologicky charakteristickými infiltráty z atypických T-lymfocytů v epitelu a podél něj ve vlasových folikulech. Projevuje se papulami v oblasti obličeje, krku a kůže kštice. V oblasti capilitia a očních řas vede k alopecii. Kůže mezi folikuly není postižena. Ve folikulech se nachází cystická dilatace a další změny. Mucinózní degenerace epitelia folikulu může probíhat jen fokálně, nebo dojde k úplné destrukci folikulu.
Granulomatózní syndrom povislé kůže (granulomatous slack skin, GSS)
Vyznačuje se rozsáhlými ložisky, která se vyvíjejí do červených valů za ztráty elasticity kůže. Vznikají nadbytečné kožní záhyby -především v oblasti axil a třísel. U pacientů s GSS se může souběžně manifestovat Hodgkinova choroba.
Vývoj onemocnění, prognóza
Většina případů mycosis fungoides má klinicky indolentní průběh, a to po léta až desetiletí. Prognóza se zhoršuje po jednotlivých stadiích. Pokročilé stadium ve věku nad 60 let je provázeno velmi špatnou prognózou. V případě postižení viscerálních orgánů nebo transformace v lymfom vysokého stupně malignity lze očekávat přežití kratší než rok.
Mimo kůže může být u CTCL nález v krvi, lymfatických uzlinách, postižena mohou být játra, slezina, plíce, CNS či jiné orgány. U Sézaryho syndromu se v periferní krvi nacházejí v signifikantním množství atypické lymfocyty se zprohýbanými cerebriformními jádry (nad 1000/ml). V nesignifikantních množstvích lze tyto buňky zachytit v kterémkoliv stadiu MF. Pokud jejich počet dosáhne 1020 % cirkulujících lymfocytů, jde o špatné prognostické znamení. Přítomnost velkého množství Sézaryho buněk může naznačit postižení kostní dřeně. K verifikaci takového postižení jsou však nezbytná další vyšetření.
Lymfadenopatie je obvykle omezena na povrchovou spádovou oblast. Punkční biopsie nebo biopsie z exstirpované uzliny je důležitým diagnostickým prostředkem vzhledem k možnosti odlišení dermatopatické lymfadenopatie od skutečné infiltrace lymfomem.(2, 4)
U pacientů s CTCL je zvýšené riziko infekcí vzhledem k porušení celistvosti integumenta jako bariérového systému proti mikroorganismům a také vzhledem k imunosupresivním účinkům různé léčby i vzhledem k deficienci celulární imunity navozené samotným lymfomem. Jak u pacientů s rozsáhlými projevy premykotického a infiltrativního stadia, tak u pacientů s erytrodermií se může spontánně rozvinout bakteriální sepse. V hemokultuře je nejčastěji zachycován Staphylococcus aureus. Patřičná léčba antibiotiky parenterálně je zde nezbytná. U pacientů s exulcerujícími nodozitami či tumory se může stav komplikovat rozvojem nekróz. Často je to důsledek superinfekce dané oblasti enterokoky.
Vyšetřovací postupy, diagnostika
Klinické posouzení (staging) pacientů vychází od roku 1979 z TNM klasifikace (Tab. 2). Tímto systémem jsou kožní projevy klasifikovány jako skvrny (T1), ložiska (T2), tumory (T3) a erytrodermie (T4). Lymfatické uzliny jsou klasifikovány jako nehmatné (N0) nebo hmatné (N1, N3) a jsou lymfomem postiženy (N2, N3) nebo nepostiženy (N0, N1). Klinický aspekt umožňuje spolu s TNM ustavení stadia onemocnění (Tab. 3). Klinické stadium může predikovat přežití. Prognóza CTCL může být rovněž odhadnuta podle rozsahu a charakteru kožních projevů. Zackheim et al. publikovali retrospektivní analýzu 486 pacientů s mycosis fungoides a Sézaryho syndromem s posouzením 10letého přežití podle stadia onemocnění.
U pacientů s časným stadiem onemocnění bylo 10leté přežití srovnatelné s kontrolní skupinou, zatímco pacienti s kožními projevy T2, T3 a T4 měli délku přežití signifikantně nižší (viz Tab. 3).
Obecně v přístupu k nově diagnostikovaným pacientům s CTCL musíme zohlednit přesnou anamnézu, pozornost věnovat symptomům svědčícím pro diseminaci malignity (teploty, noční poty, váhový úbytek apod.), postižení kůže, přítomnosti či absenci periferní lymfadenopatie, rovněž je třeba vyšetřit klinicky játra a slezinu.
V rámci laboratorních vyšetření provést vyšetření krevního obrazu, včetně diferenciálního, jaterní testy, LDH, případně průkaz infekce HTLV-1, u zvětšených uzlin punkční biopsii k vyšetření cytologickému, případně histopatologii exstirpované uzliny. Rtg snímek plic je nutný u všech pacientů. Nicméně u pacientů od stadia IIB je vhodné provést také CT hrudníku, břicha a pánve, rovněž tak u pacientů s nemocí biologicky aktivní a u pacientů s vyššími hladinami laktátdehydrogenázy a u pacientů s rychlým průběhem onemocnění. Flowcytometrie je výtěžná k identifikaci cirkulujících buněk lymfomu, i když chybí typická morfologie Sézaryho buněk. Přestavba genu pro TCR pomáhá určit klonalitu procesu. U pacientů s abnormalitami v počtech krvinek v krevním obrazu by měla být vyšetřena kostní dřeň.
Vzácně mohou mít pacienti s CTCL obrny hlavových nervů, případně radikulopatii hrudní nebo lumbální oblasti. V tomto případě je indikováno i použití moderních zobrazovacích metod, případně lumbální punkce.
Pětileté přežití vycházející z Tab. 3 u prvního stadia činí 8090 %, u druhého 60-70 %, u třetího 40-50 % a u čtvrtého 2535 %, u pacientů s T1 je desetileté přežití 100 %, u T2 67 %, u T3 39 % a u T4 41 %.(2, 3, 4)
Diferenciální diagnóza
Klinický obraz mycosis fungoides či Sézaryho syndromu mohou napodobovat pseudolymfomy, parapsoriasis en plaque, poikiloderma atrophicans vasculare, primární kožní T-buněčné lymfomy (CD30+), lymfomy kůže vycházející z NK-buněk (natural killers - přirození zabíječi), akutní T-buněčná leukémie/lymfom asociovaná s virovou infekcí HTLV-I. Morfologické varianty mycosis fungoides zahrnující GSS a folikulární mucinózu mohou komplikovat diagnostiku.
Kožní T-pseudolymfomy se obvykle manifestují jako izolované tuhé léze a mají nejčastěji souvislost s medikací. Po vysazení vyvolávajícího léku obvykle mizí. Histopatologicky nacházíme pruhovitý infiltrát z T-lymfocytů bez tvorby Pautrierových mikroabscesů nebo epidermotropismu. Infiltrát může být uspořádán ložiskově nebo difúzně s expresí CD2, CD3, 4 a 5. Buňky jsou obvykle CD30 negativní, může být přestavěn gen pro TCR beta.
Lymfomatoidní papulóza se manifestuje jako papuly, uzlíky nebo erytematózní ložiska. Spontánně regredují, někdy zanechávají hyperpigmentace nebo atrofické jizvy. Histopatologicky nelze projevy odlišit od anaplastického velkobuněčného lymfomu. Imunofenotypizace prokazuje velké atypické lymfocyty CD4+ a CD30+ a přestavbu genu pro TCR. U pacientů s lymfomatoidní papulózou existuje 10-25% riziko rozvoje lymfomu, především mycosis fungoides, morbus Hodgkin, anaplastického velkobuněčného lymfomu a T-buněčného imunoblastického lymfomu.
Poikiloderma atrophicans vasculare se manifestuje v podobě síťovitých hyperpigmentací s teleangiektáziemi a atrofizací. Biopsií lze prokázat vakuolizaci bazální vrstvy epidermis, Pautrierovy abscesy nejsou přítomny. U malé části pacientů se mohou vyvinout papuly a ložiska s konečným přechodem v mycosis fungoides.
Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom jsou představiteli širší skupiny periferních T-buněčných lymfomů. Dalšími představiteli této skupiny jsou: angioimunoblastické T-buněčné lymfomy, angiocentrické T-buněčné lymfomy a T-buněčná leukémie/lymfom dospělých.
Angioimunoblastické lymfomy se vyznačují periferní lymfadenopatií, teplotami, zimnicí, nočním pocením, váhovým úbytkem, pleurálním výpotkem a ascitem. Jejich průběh je podobný B-lymfomům středního stupně. Kožní projevy u těchto lymfomů mohou a nemusí být přítomny; pokud jsou, tak bez epidermotropismu.
Angiocentrické T-buněčné lymfomy se vyznačují symptomy podmíněnými cévními uzávěry v důsledku proliferace maligních buněk nasměrovaných do endotelií cév. Tyto změny se manifestují pod obrazem vaskulitidy ve voskovitých bělavých infiltrátech na kůži. Dochází k infiltraci plic a změnám v CNS. Histopatologicky je popisováno intravaskulární shlukování maligních buněk bez epidermotropismu či tvorby Pautrierových mikroabscesů.
T-buněčná leukémie/lymfom dospělých je lymfoproliferativní choroba s buňkami se znakem CD4+. Je spojena s infekcí virem HTLV-I. Tato infekce je častější v Japonsku a v oblasti Karibského moře: virus je předáván i vertikálně, potomci nakažených osob z těchto oblastí mohou mít tento typ lymfomu. Choroba se na kůži manifestuje v podobě skvrn, ložisek a tumorů, buněčný infiltrát v dermis a epidermis je rozsáhlejší a s více atypiemi než u mycosis fungoides či Sézaryho syndromu. Častý je nález atypických lymfocytů v periferní krvi. Jejich jádra mají charakteristický tvar jetelových lístků, čímž se liší od cerebriformních jader Sézaryho buněk. Extrakutánně se choroba manifestuje hyperkalcémií, postižením kostí, lymfadenopatií, splenomegalií, plicními infiltráty a oportunními infekcemi. Navzdory chemoterapii a antiretrovirové léčbě je prognóza choroby špatná.
Primární kožní T-buněčný lymfom (CD30+) má biologicky nízký stupeň malignity. Obvykle se vyznačuje tuhými noduly, často na končetinách, histologicky jsou zachycovány velké anaplastické lymfocyty CD4+ a CD30+. Na rozdíl od lymfomatoidní papulózy spontánně neregredují. Většinou není zachyceno postižení jiných orgánů než kůže a vhodná léčba jako lokální radioterapie navozuje dlouhé remise nebo vyléčení.
Kožní lymfomy z NK buněk jsou agresivními subkutánními lymfomy pod obrazem nodularit s hemoragiemi na trupu a končetinách. Lze prokázat velké anaplastické buňky CD4+ a CD56+. Onemocnění obvykle probíhá agresivně a často končí postižením kostní dřeně s infiltrací buňkami CD34+ simulujícími akutní myeloidní leukémii. Navzdory chemoterapii je prognóza choroby mimořádně špatná.
Subkutánní (panikulitický) CD8+ lymfom je unikátní jednotkou prezentující se bolestivými exulcerujícími podkožními noduly. Histopatologií se prokazuje infiltrace atypickými lymfocyty podél vazivových sept v podkožní tukové tkáni. Časté jsou celkové symptomy jako teplota a váhový úbytek. Je popisována anémie, abnormální jaterní funkce, zvýšení laktátdehydrogenázy. Lymfom špatně odpovídá na chemoterapii i radioterapii.(14)
Léčba
Kožní T-lymfomy jsou lokalizovány v kůži, ale pohyb buněk lymfomu mezi krví, kostní dření, lymfatickými uzlinami a kůží limituje léčebný efekt místní léčby nebo léčby zaměřené jen na kůži. Přes množství léčebných modalit zůstávají tyto malignity chronickými a nevyléčitelnými. Radioterapie nebo chemoterapie v časných fázích onemocnění neprodlužují přežití a navíc tuto léčbu mohou provázet život ohrožující komplikace.
Léčba zaměřená na kůži zahrnuje především fototerapii UVB, fotochemoterapii (PUVA), místně aplikované steroidy, mechloretamin (HN2), místně aplikované retinoidy, celotělové záření elektrony, konvenční radioterapii. Celková léčba zahrnuje retinoidy, rekombinantní interferony, interleukiny, chemoterapii včetně kombinované, cílenou imunoterapii a transplantaci kostní dřeně.(3, 8, 10-15)
Léčebná doporučení mezinárodní skupiny expertů pro pacienty s mycosis fungoides jsou uvedena v Tab. 4.
Místně aplikované steroidy
Často se jedná o první léčebnou modalitu. Steroidy lze aplikovat obvyklým způsobem nebo pod okluzívní fólii. Léčebná odpověď v časných fázích onemocnění je u 90 % pacientů, u 60 % je navozena kompletní léčebná odpověď. Zvláště při dlouhodobé aplikaci steroidních extern je nutno počítat s vedlejšími účinky včetně systémových.(3, 12)
Mechloretamin (HN2)
Tato látka není v ČR k léčebnému užití registrována. Především v USA je poměrně široce používána v léčbě časných stadií mycosis fungoides. Používá se vodný roztok mechloretaminu k celotělovému ošetření obvykle 1krát denně po dobu až 1 roku. Kompletní léčebná odpověď je mezi 30-60 %. Léčbu může komplikovat iritace kůže, mechloretamin je karcinogen.(3, 12)
Karmustin/bischloroetylnitrosourea (BCNU)
Tato látka není v ČR k léčebnému užití registrována. Jde o alkylující činidlo používané v místní terapii ve formě roztoku nebo masti. Aplikuje se 1krát denně. Zackheim et al. v roce 1990 popisují ve skupině 109 pacientů v časných stadiích mycosis fungoides celkovou léčebnou odpověď 86 %.(12)
Místně aplikované retinoidy
Představitelem této skupiny je bexaroten - používá se v místní a celkové aplikaci. Pro místní léčbu v gelu není v ČR registrován.
Fototerapie
V časných stadiích CTCL je účinná léčba UVB. Kompletní léčebná odpověď u pacientů léčených úzkým emisním pruhem UVB (311 nm) je až 75 %. Toto záření je účinné u pacientů se světlou i tmavou kůží a je méně kancerogenní než širokopásmové UVB lampy (300-325 nm) nebo metoda SUP (selective ultraviolet phototherapy, 300-325 nm). Metoda má své nevýhody -doba k dosažení remise až 5 měsíců, záření několikrát (obvykle 3krát) v týdnu.
,Fotochemoterapie (PUVA) je kombinovanou metodou, při které je podáván psoralen (nejčastěji 8-metoxypsoralen) 1-2 hodiny před zářením zdrojem UVA s vrcholem emise UVA mezi 340370 nm. Záření probíhá zpočátku 4krát týdně, intervaly se postupně prodlužují za zvyšování dávky. Psoraleny s fotony UVA vyvolávají unikátní vazby na úrovni bazí nukleových kyselin s finálními důsledky antimitotickými a proapoptotickými. PUVA je v časných fázích velmi účinnou metodou - ve stadiu I a II s 58 % léčebných odpovědí. Po dosažení remise u CTCL je vhodné pokračovat delší dobu v udržovací terapii, byť v dlouhých intervalech. PUVA je pro kůži potenciálně kancerogenní, i když tento její potenciál je nevelký a obvykle se projeví až ve spojení s nadměrnými kumulativními dávkami záření.(3, 8, 10, 13, 14)
Celotělové ozáření elektrony
Záření rychlými elektrony (TSEB, total skin elektron beam) je limitováno penetrací elektronů o 4-9 MeV do kůže. Pacienti jsou většinou léčeni 3600 cGy, léčba trvá 8-10 týdnů. Léčebná odpověď u limitovaných projevů infiltrativního stadia činí až 98 %. Až u 50 % nemocných trvá remise po ozáření až 3 roky. Vyskytují se ale vedlejší účinky - erytém, teleangiektázie, xeróza, šupení a sekundární malignity. Dochází k přechodnému ovlivnění funkcí nebo ztrátě některých adnex (vlasové míšky, potní žlázy).(3, 12)
Extrakorporální fotochemoterapie
Extrakorporální fotochemoterapie (fotoferéza) je relativně novou léčebnou možností se separací bílé složky krevní centrifugací. Pacienti požijí 8-metoxypsoralen 2 hodiny před procedurou světlem nebo je tento psoralen přidán k separovaným leukocytům. Následuje ozáření separovaných leukocytů ultrafialovým světlem (podobně jako u PUVA metody); tyto jsou navráceny pacientovi. Metoda se provádí ve dvou po sobě následujících dnech každé 4 týdny. Léčebná odpověď u pacientů s CTCL ve stadiu I-III činí 50-75 %. Nejvyšší léčebná odpověď je u pacientů se Sézaryho syndromem. Kromě přímého cytotoxického účinku metody se předpokládá indukovaný mechanismus imunizace in vivo s mobilizací cytotoxických lymfocytů CD8+ zajišťujících další protinádorový efekt. Je-li tento účinek omezen jen na tuto formu fotochemoterapie či zda nastává i u standardní PUVA, není jednoznačně ověřeno.(3, 8, 12)
Retinoidy
Retinoidy jsou v léčbě kožních T-lymfomů užívány již relativně dlouho. Účinkují na úrovni jaderných receptorů, případně jinými mechanismy. Omezují proliferaci, indukují apoptózu (tvorbou volných kyslíkových radikálů v mitochondriích) a upravují diferenciaci. Agonisté receptoru pro kyselinu retinovou isotretinoin, etretinát a acitretin vedou k léčebné odpovědi u přibližně 50 % pacientů v časných fázích onemocnění a u 20 % nemocných navozují plnou remisi. Léčebná odpověď po vysazení netrvá déle než 1 rok. Bexaroten je syntetický retinoid působící jako agonista pro receptor X.
Někdy je označován jako rexinoid. In vitro u něj byly prokázány proapoptotické a antiproliferační účinky nejen u CTCL, ale i u buněčných linií jiných nádorů. Podává se perorálně, obvykle v dávce 300 mg na m2 kožního povrchu. K léčebné odpovědi vede bexaroten u všech stadií kožních T-lymfomů včetně Sézaryho syndromu. Bexaroten má řadu výhodných charakteristik. Je účinný v perorální aplikaci, má výhodné farmakokinetické vlastnosti a je poměrně dobře tolerován.
K vedlejším účinkům léčby patří hypertriglyceridémie (79 %), hypercholesterolémie (62 %) a hypotyreóza (53 %). Patřičnou medikací lze tyto efekty zmírnit ve prospěch pokračování léčby. Leukopenie je popisována až u 47 % nemocných.(3, 8, 10, 12)
Interferony
Jde o rodinu přirozeně vytvářených proteinů s účinky protivirovými, prozánětlivými a antitumorózními. Díky rekombinantním technikám jsou nyní vyráběny interferony alfa, beta a gama. Interferon alfa se v léčbě CTCL uplatňuje více než 20 let. Celková léčebná odpověď u pacientů s časnými projevy CTCL je 50 %, kompletní remise nastává u 20 %. Mezi vedlejšími účinky převládá chřipkový syndrom, váhový úbytek, defluvium, hypertyreóza nebo hypotyreóza.(3, 8, 10, 12) Interferony gama a beta nejsou tak účinné.
Interleukiny
Léčebně se zkouší IL-2 a IL-12. U léčby IL-2 se u pokročilých CTCL předpokládá povolání cytotoxických T-lymfocytů s antitumorózním účinkem.(3, 8)
Denileukin diftitox
Je fúzním proteinem s difterickým toxinem navázaným na molekulu interleukinu 2. Osvědčuje se v parenterálním podání u pokročilých CTCL. Má však výraznou toxicitu. V ČR není k léčbě CTCL registrován.
Chemoterapie
Cyklofosfamid, BCNU a chlorambucil dosahují celkové léčebwww. né odpovědi v 62 % případů a kompletní léčebné odpovědi u 32 %. Naneštěstí je trvání léčebných odpovědí krátké - mezi 3-22 měsíci. Dále se používá metotrexát, z purinových analog pentostatin, fludarabin, a chlorodeoxyadenozin, nejnovějšími chemoterapeutiky v léčbě CTCL jsou pegylovaný liposomální doxorubicin a gemcitabin.
Kombinovaná chemoterapie s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem, prednizonem a etopozidem dosahuje celkové léčebné odpovědi až 80 %, s kompletní odpovědí kolem 40 %. Trvání léčebné odpovědi je však krátké - 5-41 měsíců a délka přežití není touto léčbou ovlivněna. Tato kombinovaná léčba má myelosupresivní a imunosupresivní účinky s rizikem chronického postižení kostní dřeně vedoucího k myelodysplazii nebo akutní leukémii. Její použití je zdůvodněno u pokročilých stavů.
V léčbě se objevují další možnosti jako transplantace kostní dřeně či monoklonální protilátky, např. chimerická anti-CD52 (alemtuzumab, CAMPATH-1H). V rámci paliace se osvědčuje konvenční radioterapie.(3, 8, 10-12)
Závěr
Kožní T-buněčné lymfomy jsou pro dermatology závažnými malignitami. Jejich časný záchyt má významný vliv na přežití pacientů. Možnosti diagnostiky se významně rozšířily o techniky imunofenotypizace nádorového infiltrátu, přínosem mohou být i nejmodernější zobrazovací metody - např. pozitronová emisní tomografie. Léčebné možnosti se rovněž rozšiřují, významné doplnění stávajícího léčebného arzenálu představují rexinoidy, fúzní proteiny, fotoferéza a nová cytostatika.
Doc. MUDr. Vladimír Vašků, CSc.e-mail: vladimir.vasku@fnusa.czMasarykova univerzita v Brně, LF MU a FN u sv. Anny, I. dermatovenerologická klinika
*
Literatura
1. KAMARASHEV, J., KEMPF, W., DUMMER, B., et al. Cutaneous lymphomas. G Ital Dermatos Venereol, 2000, 135, p. 29-48.
2. BURG, G., KEMPF, W. Cutaneous Lymphomas. Boca Raton : Taylor and Francis, 2005, 556 p.
3. HYMES, KB. Cutaneous T-Cell Lymphoma: Mycosis fungoides and Sézary Syndrome in Cancer of the Skin. Philadelphia : Elsevier Saunders, 2005, p. 349-362. 4. Le BOIT, PE., BURG, G., WEEDON, D., et. al. World Health Organization Classification of Tumours, Patology and Genetics, Skin Tumors. Lyon : IARCPress, 2006, 355 p.
5. NAVRÁTIL, M., VORLÍČEK, J., KUBEŠOVÁ, H. Hematologické malignity. Postgraduální medicína, 2003, 5, Suppl. 5, s. 32-39.
6. ARENBERGER, P., OBSTOVÁ, I. Symptomy v dermatologii. Praha : Czechopress Agency, 2000, 75 s.
7. DUVIC, M., EDELSON, R. Cutaneous T-cell lymphoma. Journal of the American Academy of Dermatology, 2004, 51, Suppl., p. 43-46.
8. FOSS, F., WHITTAKER, S. Past, Prezent, and Future Developments in Cutaneous T-Cell Lymphomas (CTCL). Suppl. To Seminars in Oncology, 2006, 33, Suppl. 3, p. 1-36.
9. HILBRICH, D., ACKERMAN, B. Mycosis fungoides is common, rarely fatal, and diagnosable when leasions are flat. Dermatopathology: Practical and Conceptual, 1997, 3, p. 24-37.
10. VAŠKŮ, V., ADAM, Z., KRÁL, Z. Kožní T-lymfomy a současné léčebné postupy. Klinická onkologie, 2000, 13, s. 35-41.
11. BEYELER, M., DUMMER, R. Standardund experimentelle Therapie kutaner T-Zell Lymphome. Hautarzt, 2003, 54, S. 1177-1184.
12. TRAUTINGER, F., KNOBLER, R., WILLEMZE, R., et al. EORTC konsensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. European Journal of Cancer, 2006, 42, p. 1014-1030.
13. FITZPATRICK, TB. PUVA Photochemotherapy of Early Mycosis fungoides: Cure or Control. Fitzpatrick’s Journal of Clinical Dermatology, 1995, 3, p. 27-30.
14. ETTLER, K. Fototerapie v dermatologické léčbě. Derma 3. tisícročia, 2001, 1, s. 28-32.
15. BUNN, PA., HOFFMAN, SJ., NORRIS, D., et al. Systemic therapy of Cutaneous T-Cell Lymphomas (Mycosis fungoides and the Sézary Syndrome). Ann Intern Med, 1994, 121, p. 592-602.
**