Seznam zkratek
DM – diabetická makulopatie DME – diabetický makulární edém DR – diabetická retinopatie LFK – laserová fotokoagulace NDR – neproliferativní diabetická retinopatie NVK – neovaskularizace PDR – proliferativní diabetická retinopatiePPV – pars plana vitrektomie VEGF – Vascular Endothelial Growth
Factor, endoteliální růstový hormonZO – zraková ostrost
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Novartis, Pfizer, ALCON; zkoušející – Oraya, Bayer-Schering.
Literatura
1. CHRAPEK, O. Diabetes mellitus v oftalmologii. Iatrike Techne, 2003, No. 1, s. 38–41.
2. ŘEHÁK, J., CHRAPEK, O., PRACHAŘOVÁ, Z., et al. Naše zkušenosti v léčbě diabetické makulopatie. Čes a slov Oftal, 2004, 60, s. 112–117.
3. BRESNICK, GH. Diabetic Maculopathy. A critical review highlighting difusse macular edema. Ophthalmol, 1983, 90, p. 1301–1317.
4. BLANKENSHIP, GW. Diabetic macular edema and argon laser photocoagulation: a prospective randomised study. Ophthalmol, 1979, 86, p. 69–78.
5. Early Treatment Diabetic Study Research Group. Photocoagulation for diabetic macular edema. Report No. 1. Arch Ophthalmol, 1985, 103, p. 1796–1806.
6. McDONALD, HR., SCHATZ, H. Grid photocoagulation for diffuse macular edema. Retina, 1985, 5, p. 65–72. 7. OLK, RJ. Modified grid argon (blue-green) laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Ophthalmol, 1986, 93, p. 938–948.
8. WHITELOCKE, RAF., KEARNS, M., BLACK, RK., et al. The diabetic maculopathies. Trans Opthalmol Soc UK, 1979, 99, p. 314–320.
9. KLEIN, R., MOSS, SE., KLEIN, BE., et al. The Winconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. XI. The incidence of macular edema. Opthalmology, 1989, 96, p. 1501–1510.
10. CHRAPEK, O., ŘEHÁK, J. Naše zkušenosti v léčbě proliferativní diabetické retinopatie argonovým laserem. Čes a slov Oftal, 2001, 57, s. 244–249.
11. ŘEHÁK, J., KARHAN, J. Naše zkušenosti v léčbě proliferativní diabetické retinopatie argonovým laserem. Čes a slov Oftal, 1992, 48, s. 440–446.
12. McDONALD, HR., SCHATZ, H. Visual loss following panretinal photocoagulation for proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology, 1985, 92, p. 388–393.
13. RECCHIA, FM., RUBY, AJ., CARVALHO RECCHIA, CA. Pars plana vitrectomy with removal of the internal limiting membrane in the treatment of persistent diabetic macular edema. Am J of Ophthalmol, 2005, 139, p. 447–454.
14. CHRAPEK, O., ŘEHÁK, J., ŠPAČKOVÁ, K., et al. Dlouhodobý funkční efekt pars plana vitrektomie u komplikací proliferativní diabetické retinopatie. Čes a slov Oftal, 2006, 62, p. 395–403.
15. OHM, J. Uber die behandlung der netzhautablosung durch operative entleerung der subretinalen flussigkeit und einspritzung von luft in der glaskorper. Albrecht von Graefes Arch Ophthalmol, 1911, 79, S. 442–450.
16. BLANKENSHIP, GW. Evaluation of a single intravitreal injection of 5-fluorouracil in vitrectomy cases. Arch Clin Exp Ophthalmol, 1989, 227, p. 565–568.
17. BLANKENSHIP, GW. Evaluation of a single intravitreal injection of dexamethasone phosphate in vitrectomy surgery for diabetic retinopathy complications. Arch Clin Exp Ophthalmol, 1991, 229, p. 62–65.
18. HASSAN, AS., JOHNSON, MW., SCHNEIDERMAN, TE., et al. Management of submacular hemorrhage with intravitreous tissue plasminogen activator injection and pneumatic displacement. Ophthalmology 1999, 106, p. 1900–1906.
19. CHRAPEK, O., JIRKOVÁ, B. Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů. Remedia, 2008, 18, s. 389–394.
20. MASSIN, P., BANDELLO, F., GARWEG, JG., et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care, 2010, 33, p. 2399–2405.
21. NGUYEN, QD., SHAH, SM., HEIER, JS., et al. Primary end point (six months) results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study. Ophthalmology, 2009, 116, p. 2175–2181.
22. NGUYEN, QD., SHAH, SM., KHWAJA, AA., et al. Two-year outcomes of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) study. Ophthalmology, 2010, 117, p. 2146 –2151.
23. MITCHELL, P., BANDELLO, F., SCHMIDT-ERFURTH, U.,et al. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2011, 118, p. 615–625.
24. ELMAN, MJ., AIELLO, LP., BECK, RW., et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2010, 117, p. 1064 –1077.
25. ELMAN, MJ., BRESSLER, NM., QIN, H., et al. Expanded 2-year follow-up of ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2011, 118, p. 609–614.
26. SCOTT, IU., FLYNN, HW. Jr., FEUER, W. Endophthalmitis after secondary intraocular lens implantation. A case-report study. Ophthalmology, 1995, 102, p. 1925–1931.
27. MARANGON, FB., MILLER, D., ROMANO, A., et al. Emergence of quinolone resistance among methicillin sensitive Staphylococcus aureus keratitis and conjunctivitis isolates. Presented at Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology, May 5–10, 2002; Ft. Lauderdale, Florida.
28. AIELLO, LP., BRUCKER, AJ., CHANG, S., et al. Evolving guidelines for intravitreous injections. Retina, 2004, 24, p. 3–19.
29. APT, L., ISENBERG, SJ., YOSHIMORI, R., et al. Outpatient topical use of povidone-iodine in preparing the eye for surgery. Ophthalmol, 1989, 96, p. 289–292. 30. TA, CN., EGBERT, PR., SINGH, K., et al. Prospective randomized comparison of 3-day versus 1-hour preoperative ofloxacin prophylaxis for cataract surgery. Ophthalmol, 2002, 109, p. 2036–2041.
31. TA, CN. Minimizing the risk of endophthalmitis following intravitreous injections. Retina, 2004, 24, p. 699–705.
32. MINO de KASPAR, H., CHANG, R., EGBERT, P., et al. Greater elimination of conjunctiva bacteria after preoperative irrigation with 10cc of 5% povidone-iodine. Presented at Annual Meeting of the American Academy of Ophthalmology, November 15–18, 2003; Anaheim, Florida.
33. BANDELLO, F., CUNHA-VAZ, J., CHONG, NV., et al. New approaches for the treatment of diabetic macular oedema: recommendations by an expert panel. Eye, 2012, 26, p. 485–493.
e-mail: chrapeko@fnol.cz
Souhrn
Diabetická retinopatie je dělena na neproliferativní a proliferativní formu.
Neproliferativní diabetická retinopatie ohrožuje pacienta především rozvojem diabetického makulárního edému, který může být fokální či difúzní. Dosavadní léčba diabetického makulárního edému, spočívající v direktní či mřížkové laserové fotokoagulaci, je nyní doplňována intravitreální aplikací ranibizumabu.
Proliferativní diabetická retinopatie ohrožuje pacienta progredujícím růstem neovaskularizací a s tím spojenými komplikacemi: hemoftalmem, trakční amocí sítnice a neovaskulárním glaukomem. Základem léčby proliferativní diabetické retinopatie je panretinální fotokoagulace sítnice. Komplikace proliferativní diabetické retinopatie se řeší pars plana vitrektomií.
Klíčová slova
diabetický makulární edém • ranibizumab
Summary
Chrapek, O., Jirková, B., Šín, M. Treatment of diabetic retinopathy
Diabetic retinopathy can be of either proliferative or non-proliferative form.
Non-proliferative diabetic retinopathy is dangerous mainly by leading to the development of diabetic macular oedema, which can be either focal or diffusive.
Te current modes of treatment of diabetic macular oedema, which consist of direct or grid-based laser photocoagulation are newly being supplemented with intravitreal application of ranibizumab.
Proliferative diabetic retinopathy is problematic mostly by causing a progressive growth of neovascularisations and the resulting complications: intraocular haemorrhage, tractional retinal detachment and neovascular glaucoma. Te primary mode of treatment of proliferative diabetic retinopathy is panretinal photocoagulation. Te associated complications sometimes require performing vitrectomy.
Keywords
diabetic macular oedema • rinibizumab
Klasifikace diabetické retinopatie
V současné době je diabetická retinopatie (DR) spolu s věkem podmíněnou makulární degenerací jednou z hlavních příčin praktické slepoty v průmyslově vyspělých zemích. DR je dělena na neproliferativní a proliferativní formu. Neproliferativní diabetická retinopatie (NDR) je charakteristická především porušenou funkcí endoteliálních buněk a pericytů sítnicových kapilár, které představují hematookulární bariéru. Dysfunkční hematookulární bariéra přináší poruchu regulace výměny tekutin a nízko- i vysokomolekulárních látek mezi krevním řečištěm a sítnicí. Nadměrným prostupem tekutiny do sítnice vznikají zóny retinálního edému, v okraji edému se tvoří bělavá depozita lipidů, proteinů a fibrinu, která nazýváme tvrdé exsudáty. Na kapilárách sítnice jsou patrná mikroaneuryzmata, jejich praskáním vznikají intraretinální hemoragie. Popsané změny jsou nebezpečné především v oblasti zadního pólu sítnice, protože znamenají nástup diabetické makulopatie (DM) s ohrožením zrakové ostrosti (ZO) oka.
NDR je dále charakteristická progresí okluzívních změn v retinálních arteriolách a kapilárách. Na sítnici můžeme pozorovat vznik vatovitých exsudátů, což jsou žlutobělavá ložiska rozostřených okrajů, vznikající na podkladě arteriolární okluze jako fokální infarkt nervových vláken sítnice s axoplazmatickou stázou. Uvnitř neperfundovaných arteriolárních a kapilárních oblastí jsou oftalmoskopicky pozorovatelné intraretinální mikrovaskulární abnormity, představující zkraty mezi arteriolami a venulami, které nahrazují neperfundovanou kapilární síť. Obraz doplňuje diabetická flebopatie s řetízkovatěním žil, kdy jsou pozorovatelné buřtíkovité dilatace vén a venul. Na žílách se dále objevují kličky, meandry a žilní reduplikace.
V ischemických zónách sítnice jsou produkovány vazoproliferativní faktory, které vedou k tvorbě novotvořených cév, neovaskularizací (NVK), které obvykle vyrůstají ze sítnicových žil. Mohou vznikat na terči zrakového nervu i kdekoliv na sítnici. Objevují-li se NVK, přechází NDR v proliferativní diabetickou retinopatii (PDR). Vznik NVK znamená pro oko vysoké riziko ztráty zraku, protože: 1. NVK mohou praskat a zapříčiňovat masivní intravitreální krvácení (hemoftalmus).
2. NVK, především jejich fibrotická složka, mohou zapříčinit stupňující se tah na sítnici s jejím následným trakčním odchlípením (trakční amoce).
3. NVK terče zrakového nervu a sítnice mohou být spojeny s rubeózou duhovky a progresí postižení do neovaskulárního glaukomu.
Výsledkem těchto komplikací může být slepý, dolorózní bulbus, v některých případech až úplná ztráta oka.
Laserová fotokoagulace
Při rozvoji DM a diabetického makulárního edému (
DME) je indikována laserová fotokoagulace (LFK), je-li přítomen klinicky signifikantní makulární edém. Podle povahy nálezu je indikována direktní či mřížková LFK, jejímž cílem je ošetřit zóny retinálního prosakování, a tím zabránit postupu edému do centra žluté skvrny sítnice a uchovat pacientovi užitečnou ZO.(1) V klinické praxi se setkáváme se dvěma typy DME: fokálním (Obr. 1) a difúzním (Obr. 2), přičemž fokální DME je charakterizován ložiskovým výskytem edému sítnice, tvrdými exsudáty, mikroaneuryzmaty, případně jinými prosakujícími vaskulárními abnormitami. Pro difúzní DME je charakteristický edém velké části sítnice. Rozsah edému sítnice bývá dva a více papilárních diametrů, zpravidla však edém postihuje celý zadní pól oka. Fluoroangiograficky je difúzní DME charakterizován difúzním prosakováním fluoresceinu z rozsáhlých okrsků posteriorního kapilárního řečiště. Na rozdíl od fokálního prosakování z kapilárních mikroaneuryzmat – jak to vidíme v případě fokálního DME – zde vidíme rychlé a difúzní prosakování vyzařující často ze zjevně nepoškozených kapilár.(2) Co se týče patogeneze DME, pak v případě fokálního DME jde o ložiskovou poruchu vnitřní hematookulární bariéry, která vede ke zvýšené transudaci z mikroaneuryzmat a ostatních vaskulárních abnormit do tkáně sítnice (Obr. 3, 4). Na vzniku difúzního DME se může podílet více faktorů. Za prvé je to generalizovaná porucha vnitřní hematookulární bariéry, za druhé porucha zevní hematookulární bariéry – tj. porucha pumpy retinálního pigmentového epitelu, která udržuje normální tok ve směru senzorická sítnice – choriokapilaris, a za třetí se mohou spolupodílet celkové vlivy – hypertenze, kardiální či renální insuficience.(3) Od patogeneze DME lze odvodit léčbu. U fokálního DME provádíme direktní LFK prosakujících vaskulárních abnormit s cílem uzavřít tyto abnormity. U difúzního DME je naší snahou ovlivnit všechny tři uvedené zdroje edému – direktní LFK vaskulárních abnormit ovlivnit poruchu vnitřní hematookulární bariéry a mřížkovou LFK ovlivnit poruchu zevní hematookulární bariéry (Obr. 5).(4, 5, 6, 7, 8) Pacienta doporučíme k internímu vyšetření za účelem vyloučení hypertenze, kardiální či renální insuficience. Pokud se některá z těchto diagnóz potvrdí, pak je třeba indikovat interní léčbu.(3, 9) Řehák na souboru 111 očí hodnotil přínos LFK pro léčbu DME. Kritériem zahájení LFK byl biomikroskopický průkaz klinicky signifikantního makulárního edému. Výsledky ZO hodnotil v průběhu 1–5 let po zahájení LFK. První rok po zahájení LFK dosáhl u 78 % očí stabilizace ZO, u 18 % očí došlo ke zlepšení ZO a u 4 % očí došlo ke zhoršení ZO. Tři roky po zahájení LFK konstatuje u 76 % očí stabilizovanou ZO, u 16 % očí zlepšenou ZO a u 8 % očí došlo ke zhoršení ZO ve srovnání se vstupním vyšetřením. Pět let po zahájení LFK konstatuje u 74 % očí stabilizovanou ZO, u 11 % očí zlepšenou ZO a u 15 % očí došlo ke zhoršení ZO ve srovnání se vstupním vyšetřením. Z výsledků Řehákova souboru vyplývá, že skupina očí se stabilizovanou ZO se mění v průběhu pěti let málo, u skupiny se zlepšenou ZO dochází ke znatelnému poklesu z 18 % na 11 %. Nejvýraznější změna je patrná ve skupině očí se zhoršenou ZO, kde můžeme postihnout zajímavou tendenci, že každé dva roky dochází k přibližně dvojnásobnému nárůstu. Zatímco jeden rok po LFK to byly pouze čtyři oči (4 %) – o dva roky později – tj. třetí rok – to bylo 9 očí (8 %) a za další dva roky – tedy pět let po zahájení LFK – pak 17 očí (15 %). Řehák konstatuje, že LFK jsme většinou schopni uchovat pacientovi ZO, se kterou přichází. Jen výjimečně se nám daří ZO zlepšit. Cílem LFK je tak stabilizace DM a v dalším období zamezení její progrese na co nejmenší míru.(2) Ve stadiu PDR je indikována panretinální LFK, jejímž cílem je zmírnit retinální ischémii a dosáhnout regrese NVK (Obr. 6). Podstatou panretinální LFK je aplikace několika set laserových stop do celé periferie sítnice (Obr. 7). Jde o mutilující, destrukční léčbu, při níž je 30–40 % plochy sítnice přeměněno v inaktivní jizvu. Tím se sníží metabolické nároky kladené na insuficientní, okluzívními změnami postižený vaskulární aparát sítnice a sníží se tak míra retinální ischémie. Výsledkem je pokles produkce vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF), bez nějž se nejen zastaví další růst NVK, ale dojde i k jejich regresi, často až s úplným vymizením cévní složky NVK. Nedaří-li se panretinální LFK snížit retinální ischémii a produkci VEGF, dochází často k intravitreálnímu krvácení (hemoftalmu) či rozvoji trakčního odchlípení sítnice. V těchto případech není možné s panretinální LFK pokračovat a nezbývá než indikovat operační výkon, pars plana vitrektomii (PPV).
Naše zkušenosti v léčbě PDR argonovým laserem jsme hodnotili na souboru 122 očí 89 pacientů. Konstatovali jsme, že u 69 % očí jsme dosáhli sanace nálezu, tedy plné regrese NVK, nebo byla přítomna glióza s případnými zbytky novotvořených cév, ale tento stav byl alespoň jeden rok bez komplikujícího krvácení. U 21 % očí došlo ke stabilizaci stavu, kdy jsme pozorovali jen částečnou regresi NVK, ale stav nebyl po dobu alesObr. poň 6 měsíců komplikován krvácením. U 10 % očí souboru došlo k selhání léčby, kdy termínem selhání jsme označili stav, kde NVK progredovala, případně došlo k masivnímu intravitreálnímu krvácení. ZO zůstala nezměněna u 70 %, zlepšila se u 11 % a zhoršila se u 19 % očí souboru.(10) Autoři Řehák, Karhan(11) pozorovali selhání panretinální LFK u PDR u 13 % očí, McDonald(12) u 20 % očí.
Pars plana vitrektomie
V roce 1970 Machemer prvně představil PPV jako metodu řešení neresorbujícího se hemoftalmu.
PPV je dnes používána v léčbě NDR i PDR. PPV je prováděna u pacientů s NDR, kteří jsou postiženi na LFK nereagujícím DME nebo natolik pokročilým DME, že výška makulárního edému by si žádala použití vysokých hodnot laserové energie, která by mohla vést k nežádoucímu jizvení v oblasti makuly. Předpokládá se, že neabladovaná zadní sklivcová membrána a u diabetiků navíc ztluštělá membrana limitans interna sítnice mohou vyvíjet tangenciální trakci na retinální arterioly a kapiláry, a tím podporovat průnik tekutiny do sítnice a nárůst makulárního edému. PPV, při níž je odstraňován sklivec a peelingem i membrana limitans interna makuly, tak odstraní tuto tangenciální trakci a přispěje k redukci makulárního edému.
Recchia provedl PPV s peelingem membrana limitans interna u 11 očí 10 pacientů s difúzním DME nereagujícím na LFK. Šest měsíců po operaci se makulární edém snížil o alespoň 20 % u 8 očí a ZO se zlepšila o minimálně dva řádky Snellenova optotypu u 6 očí. Konstatuje, že PPV s peelingem membrana limitans interna makuly dává naději na anatomické i funkční zlepšení očí pacientů s difúzním DME nereagujícím na LFK či neproveditelnou LFK.(13) U pacientů s PDR je PPV indikována při hemoftalmu, trakčním odchlípení sítnice s postižením fovey, kombinovaném trakčně-rhegmatogenním odchlípení sítnice, při rubeóze duhovky s opacitami médií, znemožňujícími provedení LFK, dále při progresivní NVK nereagující na LFK a hemolytickém glaukomu.
V letech 1997–2004 jsme na oční klinice FN v Olomouci pro komplikace PDR operovali a dlouhodobě sledovali 47 očí 40 pacientů. Zjistili jsme, že v časném pooperačním období během prvních tří měsíců po operaci se ZO zlepšila u 62 %, ZO se nezměnila u 34 % a zhoršila se u 4 % očí souboru. Porovnáním vstupní ZO se ZO pozdního pooperačního období, tedy minimálně rok po operaci, jsme zjistili, že u 60 % se ZO zlepšila, u 23 % se ZO nezměnila a u 17 % se ZO zhoršila.
Když jsme porovnali ZO očí v časném pooperačním období se ZO při poslední kontrole v pozdním pooperačním období, zjistili jsme, že nejčastěji (72 %) se ZO již v průběhu následujících měsíců života pacienta nezměnila a u 2 % se ZO ještě zlepšila. U 26 % se ZO s postupem měsíců života nadále zhoršovala. PPV indikovaná pro komplikace PDR dává 60% naději na zlepšení zrakových funkcí. Na základě dosažených výsledků je také možné předpokládat, že příznivý výsledek operace dosažený v časném pooperačním období zůstane s vysokou pravděpodobností uchován i pro nadcházející měsíce a léta života pacienta.(14)
Intravitreální léčiva
Novým léčebným přístupem užívaným u pacientů s DME je injekční aplikace léčiva přes spojivku, skléru a pars plana řasnatého tělesa přímo do sklivce. Výhodou tohoto způsobu podání je vysoká cílenost léčby s minimalizací systémových nežádoucích účinků. Poprvé byla intravitreální aplikace jako léčebný způsob použita v roce 1911, kdy v rámci léčby odchlípené sítnice byl do sklivce injekčně aplikován vzduch.(15) První léčivo, které bylo schváleno k intravitreální aplikaci, byl v roce 1998 fomivirsen sodný (Vitravene), používaný k léčbě cytomegalovirové retinitidy. Z dalších léčiv intravitreálně aplikovaných následovaly 5-fluorouracil užívaný k inhibici fibroblastické proliferace u pacientů s proliferativní vitreoretinopatií,(16) dexametazon podávaný po PPV u pacientů s DR(17) a tkáňový aktivátor plazminogenu užívaný k léčbě submakulárních hemoragií.(18) Státním ústavem pro kontrolu léčiv schváleným preparátem pro léčbu DME je lék inhibující VEGF, takzvaný anti-VEGF preparát ranibizumab (Lucentis, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland a Genentech Inc., South San Francisco, CA, USA), který je aplikován formou injekce přímo do sklivcové dutiny. VEGF je homodimerický glykoprotein patřící do skupiny růstových faktorů a vyskytuje se v několika izoformách. Rozlišujeme VEGF-A206, VEGF-A189, VEGF-A165, VEGF-A121, VEGF-A110, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E. Ačkoli byl VEGF původně charakterizován jako angiogenní faktor, víme, že hraje roli v řadě fyziologických procesů v organismu. V oku samotném je nezbytný pro trofiku choriokapilaris a má neuroprotektivní vliv na sítnici v případech retinální ischémie. Celkově je v organismu důležitý pro vývoj a funkci ledvin, neuroprotekci, hojení ran, růst kostí, ženský reprodukční cyklus, vazorelaxaci, protekci jaterních buněk proti hepatotoxinům a regeneraci skeletálního svalstva. Je nezbytný pro podporu kapilár v řadě orgánů. Z patologického hlediska má VEGF zásadní význam pro rozvoj očních NVK, poněvadž je nesilnějším známým stimulátorem angiogeneze. Kromě toho je nejsilnějším induktorem vaskulární permeability a přispívá k rozvoji zánětlivé reakce.(19) Ranibizumab je fragment protilátky a neutralizuje všechny aktivní izoformy VEGF-A. Doporučená dávka při injekční intravitreální aplikaci je 0,5 mg.
Klinické studie
Schválení ranibizumabu pro léčbu DME je založeno na výsledcích velkých, prospektivních, randomizovaných, klinických studií. Jsou to fáze II studií RESOLVE(20) a READ-2 (Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes study)(21, 22) a fáze III studií RESTORE(23) a DRCR net. (Diabetic Retinopthy Clinical Research Network) protocol I,(24) ve kterých bylo celkem ranibizumabem léčeno pro DME 1313 pacientů.
Ve studii RESOLVE byl ranibizumab v dávce 0,3 mg a 0,5 mg podáván automaticky po měsíci jako tři po sobě jdoucí injekce a následně reaplikován podle potřeby, pokud byla naplněna předem daná kritéria pro reaplikaci. Kontrolní skupina dostávala nepravé, předstírané, simulované injekce. Indikace LFK byla na zvážení zkoušejícího lékaře. Po 12 měsících vykazovala skupina léčená ranibizumabem zisk +10,3 písmene ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) optotypu při průměrné potřebě 10 injekcí, zatímco skupina léčená nepravými injekcemi vykazovala ztrátu –1,4 písmene. Zisk 15 a více písmen vykazovalo po roce 32,4 % pacientů léčených ranibizumabem, ale jen 10,2 % pacientů léčených nepravými injekcemi. Ztrátu 15 a více písmen vykázalo po 12 měsících 2,9 % pacientů léčených ranibizumabem, ale 20,4 % pacientů léčených nepravými injekcemi.
Ve studii READ-2 byl ranibizumab injekčně podáván na vstupu, 1., 3. a 5. měsíc a direktní či mřížková LFK byla provedena na vstupu a opět ve 3. měsíci, jestliže tloušťka centrální sítnice byla ? 250 µm. Při srovnání ZO na vstupu se ZO 6 měsíců od zahájení terapie vykazovala skupina léčená monoterapií ranibizumabem průměrný zisk +7,24 písmene ETDRS optotypu, zatímco skupina léčená LFK průměrnou ztrátu -0,43 písmene. Skupina léčená kombinací ranibizumabu a LFK dosáhla po 6 měsících průměrného zisku +3,8 písmene. 101 pacientů dokončilo 24 měsíců sledování. Pacienti léčení monoterapií ranibizumabem dosáhli průměrného zisku +7,7 písmene a pacienti léčení kombinovanou terapií získali v průměru +6,8 písmene. 74 pacientů dokončilo 36 měsíců sledování. Pacienti léčení monoterapií ranibizumabem získali v průměru +10,3 písmene a pacienti léčení kombinací ranibizumabu a LFK získali v průměru +9,5 písmene, zatímco pacienti léčení laserovou monoterapií získali v průměru jen +1,4 písmene ETDRS optotypu. Výsledky po 2. a 3. roce studie ukázaly, že kombinace ranibizumabu s LFK snižuje četnost intraokulárních injekcí bez zřetelnějšího dopadu na výslednou ZO.
Ve studii RESTORE bylo 345 pacientů léčeno monoterapií ranibizumabem, kombinací ranibizumabu a LFK, nebo laserovou monoterapií. Injekce ranibizumabu byly podávány měsíčně (minimálně tři injekce), dokud nebylo dosaženo stabilizace nemoci. Při naplnění reaplikačních kritérií, při reaktivaci nemoci, bylo přistoupeno k opakovaným injekcím. Po 12 měsících vykazovala skupina léčená ranibizumabem zisk +6,8 písmene při průměrné potřebě 7 injekcí, skupina léčená kombinací ranibizumabu a LFK vykazovala zisk +6,4 písmene při průměrné potřebě 6,8 injekce, zatímco skupina léčená laserovou monoterapií vykazovala zisk jen +0,9 písmene. Zisk 15 a více písmen vykazovalo po roce 22,6 % pacientů léčených ranibizumabem, 22,9 % pacientů léčených kombinací ranibizumabu a LFK, ale jen 8,2 % pacientů léčených laserovou monoterapií. Ztrátu 15 a více písmen po 12 měsících trvání studie zaznamenal jen jeden pacient (0,9 %) na monoterapii ranibizumabem, čtyři (3,4 %) pacienti na kombinované terapii a 9 (8,2 %) pacientů léčených laserovou monoterapií.
Do studie DRCR net. protocol I bylo zařazeno 854 očí 691 pacientů, u nichž byl diagnostikován DME s postižením centra makuly. Pacienti byli léčeni ranibizumabem, který byl doplněn promptně (během 3–10 dnů od injekce) či odloženě (za ? 24 týdnů od injekce) LFK, dále byli léčeni triamcinolonem s promptní LFK a nebo jen laserovou monoterapií. Ranibizumab byl aplikován na vstupu a následně každé čtyři týdny po 12. týden studie. Od 16. týdne studie byl ranibizumab reaplikován podle uvážení zkoušejícího lékaře, při splnění předem definovaných kritérií týkajících se ZO a nálezu na optické koherentní tomografii (OCT). Studie je pětiletá. K dnešnímu dni byly zveřejněny výsledky po 1. a 2. roce studie. (24, 25) Po 12 měsících sledování jsou výsledky průměrné ZO signifikantně lepší ve skupině pacientů léčených ranibizumabem – ať již v kombinaci s promptně či odloženě provedenou LFK – než ve skupině pacientů léčených laserovou monoterapií. Průměrného zlepšení o +9 písmen bylo dosaženo při průměrné potřebě 8 a 9 injekcí ve skupině ranibizumabu s promptní, resp. odloženou fotokoagulací. V průběhu prvního roku studie byl ve skupině s promptní LFK medián laserového ošetření roven dvěma, zatímco ve skupině s odloženou LFK, u 72 % pacientů, nebyla LFK vůbec provedena. Zlepšení ZO dosažené v prvním roce studie bylo udrženo i během 2. roku studie, kdy medián ranibizumabové reaplikace byl dvě a tři ve skupině s promptní, resp. odloženou LFK.
Zajímavé jsou rovněž subanalýzy dat studií RESOLVE, RESTORE a DRCR.net protocol I podle charakteristik pacientů na vstupu, které zahrnují: předchozí léčbu, typ DME (fokální či difúzní), tloušťku makulárního edému a vstupní ZO.
Studie RESTORE odhalila, že skupina pacientů se vstupní ZO
73 písmen má nižší zisk z ranibizumabové terapie než pacienti s horší vstupní ZO, ale současně tito pacienti s dobrou vstupní ZO vykazují největší potenciál ztráty ZO při léčbě laserovou monoterapií. Stejně tak pacienti, kteří mají na vstupu centrální retinální tloušťku
<
300 µm, vykazují menší zisk ZO při léčbě ranibizumabem než pacienti s vyššími vstupními hodnotami centrální makulární tloušťky. Tyto výsledky dobře korelují s výsledky studie DRCR.net protocol I, ve které nebyly po prvním roce studie shledány rozdíly ve výsledcích ve vztahu k předchozí léčbě, vstupní ZO, vstupní centrální makulární tloušťce, stupni DR nebo typu DME. Ale pacienti se vstupní ZO ? 65 písmen a vstupní centrální makulární tloušťkou ? 400 µm zaznamenali ve všech skupinách vyšší zisk ZO než pacienti se vstupní ZO ? 66 písmen a vstupní centrální makulární tloušťkou
<
400 µm. Tyto výsledky napovídají, že vstupní ZO a centrální makulární tloušťka mohou ovlivnit výslednou ZO po léčbě ranibizumabem.
Bezpečnost
Pacienti s diabetem čelí riziku četných potenciálních systémových komplikací, zvláště zvýšenému riziku kardiovaskulárních příhod. Proto je u všech nových léčebných metod zvažovaných pro terapii DME zvláště důležitá otázka bezpečnosti a snášenlivosti. Výše uvedené klinické studie demonstrují příznivý bezpečnostní profil a dobrou snášenlivost ranibizumabu užitého k léčbě DME. Nebyl shledán rozdíl v četnosti závažných nežádoucích příhod u pacientů léčených ranibizumabem a v kontrolních skupinách. Závažná oční nežádoucí příhoda byla hlášena u 4 (3,9 %) ranibizumabem léčených pacientů během prvního roku studie RESOLVE, ale ani jedna nebyla hlášena u ranibizumabem léčených pacientů za dobu jednoho roku ve studii RESTORE nebo za dobu 6 měsíců ve studii READ-2. Ve studii RESTORE byly hlášeny dvě (1,7 %) závažné oční nežádoucí příhody u pacientů léčených kombinací ranibizumabu a laseru. Nízká byla ve všech studiích u pacientů léčených ranibizumabem incidence endoftalmitidy. Žádný případ nebyl hlášen ve studii READ-2 a RESTORE, dva případy byly hlášeny ve studii RESOLVE a dva případy během prvního roku studie DRCR.net protocol I (po jedné v každé skupině léčené ranibizumabem). V obou studiích RESOLVE a RESTORE byly rovnoměrně mezi ranibizumabem léčenými skupinami a kontrolními skupinami rozloženy mimooční závažné nežádoucí příhody. Incidence mimoočních závažných nežádoucích příhod byla ve studii RESOLVE 13,7 % u ranibizumabem léčených pacientů a 12,2 % u skupiny léčené simulovanou injekcí, resp. 2,2, 5,8 a 10 % ve skupině léčené ranibizumabem v monoterapii, v kombinaci s laserem a laserovou monoterapií u pacientů studie RESTORE. Ve skupinách léčených ranibizumabem nebyl oproti kontrolním skupinám zaznamenán zvýšený výskyt kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod.(20, 22, 23, 24) Z důvodu maximální bezpečnosti pacientů a minimalizace rizika komplikací a nežádoucích příhod jsou rovněž důležité obecné zásady platné pro užití intravitreálně aplikovaných léčiv.
Péče v období před injekčním podáním léčiva
A) Je potřeba vyřešit a zaléčit veškeré patologické stavy, která mohou zvýšit rizika spojená s intravitreálním podáním léčiva.
Je-li pacient již léčen pro glaukom, měla by být před zahájením intravitreální aplikace léčiva nastavena adekvátní antiglaukomatózní terapie. Pacient by neměl být indikován k intravitreální aplikaci léčiva v případě, že aktuální hodnota nitroočního tlaku je 35 mmHg či vyšší a stejně tak, je-li hodnota nitroočního tlaku na léčeném oku chronicky zvýšena nad 30 mmHg. Z toho plyne, že diagnostikovaný glaukom nepředstavuje absolutní kontraindikaci intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů. Je-li injekční léčba anti-VEGF preparáty nezbytná pro záchranu ZO oka, ošetřující lékař by měl jen naplánovat zvýšený dozor u pacienta s glaukomem s četnějšími kontrolami nitroočního tlaku jak v období před injekcí, tak po ní a u pacienta je zapotřebí nastavit řádnou antiglaukomatózní terapii. Při tranzitorním vzestupu nitroočního tlaku bezprostředně po intravitreální aplikaci léčiva je paracentéza přední komory indikována pouze v situaci, že elevace nitroočního tlaku je natolik výrazná, že představuje jasnou hrozbu trvalého poškození zraku.
Je-li v okolí oka, na víčkách, spojivce či v slzných cestách přítomen aktivní infekční zánět, je nezbytné aplikaci intravitreálních injekcí oddálit a zánětlivý proces řádně zaléčit. Infekční zánět těchto struktur zvyšuje riziko endoftalmitidy.(26)
Anamnesticky je vhodné pátrat po alergických reakcích na léčiva, která budou užita v období před injekcí, při samotné aplikaci injekce i v následném období. B) Je na zvážení lékaře, rozhodne-li se pro preventivní aplikaci antibiotik do spojivkového vaku v období několika dnů před samotnou intravitreální injekcí, není-li přítomen infekční zánět, který by užití těchto antibiotik vyžadoval. Víme, že touto lokální aplikací antibiotik můžeme snížit počet baktérií ve spojivkovém vaku, ale neexistuje jednoznačný důkaz, že tím snížíme riziko endoftalmitidy po provedené injekci. Navíc potlačení přirozené mikroflóry spojivkového vaku může nahrát proliferaci více virulentních a rezistentních kmenů. Například od roku 1990 do roku 2001 se rezistence S. aureus, častého původce endoftalmitid, izolovaného při keratitidách a konjunktivitidách, vůči ciprofloxacinu zvýšila o 166 %.(27) Jako optimální se jeví kapat 4krát denně po dobu tří dnů širokospektré antibiotikum a bezprostředně před injekcí dezinfikovat okolí oka a spojivkový vak ředěným roztokem Betadine. Tato kombinace minimalizuje spojivkovou bakteriální flóru.(28, 29, 30) C) V období před intravitreální injekcí bychom se měli vyhnout hrubší manipulaci s víčky, neměla by být komprimována oční víčka, marga víček či oční adnexa. Pokud chceme před injekcí snížit nitrooční tenzi, měl by být tlak vyvíjen cíleně jen na oční bulbus. Můžeme tedy zvážit opatrné provedení masáže očního bulbu tak, abychom nevyvíjeli tlak na okraje víček, oční adnexa a nezpůsobili jejich zbytečné podráždění. Intravitreální injekci je vhodné aplikovat ve sterilních rukavicích, protože se předpokládá, že se tím snižuje riziko infekčních komplikací v pozákrokovém období. Ze stejného důvodu je doporučováno sterilní krytí především víček a řas.
Provedení intravitreální injekce
A) Aplikací sympatomimetik či parasympatolytik navodíme dilataci zornice. Mydriáza je vhodná, abychom po provedené injekci mohli zkontrolovat zadní oční segment a vyloučit případné komplikace.
B) Do spojivkového vaku aplikujeme ve formě očních kapek anestetikum. Frekvence aplikace odpovídá zvyklostem pracoviště při jiných zákrocích. Někdy bývá doporučováno přiložit do místa injekční aplikace léčiva na 10 sekund špejli s vatovým smotkem smočeným v anestetiku. Na zvážení ošetřujícího lékaře je kombinace této topické anestézie se subkonjunktivální aplikací anestetika. Spojivkový vak, řasy víček, marga víček, kožní stranu víček i kůži v okolí oka řádně dezinfikujeme. Jak již bylo řečeno výše, třídenní aplikace širokospektrého antibiotika následovaná bezprostředně před injekcí dezinfekcí okolí oka a spojivkového vaku roztokem Betadine minimalizuje spojivkovou bakteriální flóru. Dosud nebyla provedena studie, která by zodpověděla otázku, je-li lépe dezinfekci aplikovat formou kapek, či výplachu spojivkového vaku. Mino de Kaspar však ve své práci pozoroval, že výplach spojivkového vaku 5% Betadine je v eliminaci bakteriální flóry ze spojivkového vaku účinnější než aplikace Betadine formou dvou kapek do spojivkového vaku. Výplach spojivkového vaku prováděl 5% Betadine v množství 10–15 cm3.(31, 32) Flynn doporučuje použít k výplachu spojivkového vaku 5% Betadine. Dezinfekci řas, kůže víček a okolí oka provádí špejlí se smotkem vaty, který je namočen v roztoku 10% Betadine.(28) C) Použijeme sterilní rozvěrač víček. Po nasazení rozvěrače je vhodné aplikovat několik kapek dezinfekčního roztoku do místa zamýšlené intravitreální injekce nebo přitisknout na místo zamýšlené injekce špejli se smotkem vaty, který je namočen v roztoku 5% Betadine.
D) Injekce je aplikována v dolním temporálním kvadrantu přes pars plana corporis ciliaris do sklivce. Místo injekce je u afakických či artefakických očí 3,5 mm posteriorně od rohovkového limbu a u fakických očí 4 mm posteriorně od limbu rohovky. Vzdálenost odměříme sterilním měřítkem. E) Použijeme jehlu 27 gauge či menší. Jehlu vedeme směrem do centra oka minimálně 6 mm do nitroočního prostoru. F) Léčivo aplikujeme do sklivce pozvolně. Příliš rychlá aplikace léčiva vede k jeho přílišné disperzi ve sklivcové dutině, může také přivodit uvolnění jehly z konu injekční stříkačky, a tím nekontrolovaný pohyb jehly v nitroočním prostoru. Po dokončení pozvolné aplikace léčiva do nitroočního prostoru je jehla opatrně vyjmuta a je vhodné po 10 sekund tamponovat místo vpichu sterilní štětičkou, abychom zabránili refluxu léčiva i sklivce.
G) Následně je vhodné provést oftalmoskopickou kontrolu zadního očního segmentu. Kontrolujeme náplň cév na terči zrakového nervu. Je-li to možné, ověřujeme přítomnost léčiva ve sklivcové dutině. Dále si všímáme, zdali je sítnice přiložena a není-li přítomna nějaká nová nitrooční hemoragie.
Péče v období po intravitreální injekci
A) Bezprostředně po provedené intravitreální injekci je důležité sledovat nitrooční tlak. Je doporučováno léčebně zakročit proti elevaci nitroočního tlaku, pokud je spojena s okluzí centrální sítnicové artérie na terči zrakového nervu a pacient má po dobu více než jedné až dvou minut chybějící světelnou projekci. V těchto případech již obvykle bývá potřebná paracentéza přední komory s odpuštěním předněkomorové tekutiny, což vede k natolik dostatečnému poklesu nitroočního tlaku, že je možné pozorovat rychlou reperfúzi cév na terči zrakového nervu. Tranzitorní zašednutí či zamlžení vidění je očekávané a není třeba jej terapeuticky řešit.
B) V pozákrokovém období je vhodná topická aplikace antibiotik do spojivkového vaku. Antibiotika a jejich dávku bychom měli vybírat s ohledem na riziko potenciace mikrobiální rezistence. Doporučuje se, aby antibiotikum nebylo podáváno déle než tři dny.(28) C) I když u pacienta nebyly po provedené intravitreální injekci zaznamenány komplikace, je vhodné mu doporučit, aby si oko nemnul, a poučit ho o příznacích, které by mohly svědčit pro nastupující endoftalmitidu, odchlípení sítnice či nitrooční krvácení, jako jsou zvýšený dyskomfort až bolest oka, stupňující se zarudnutí oka, zamlžené či zhoršující se vidění a zvýšená citlivost oka na světlo. Pacient by měl být poučen, že mírné zamlžení zraku, často popisované jako zákalky v zorném poli, je v období po injekci normální a zákalky obvykle v rozpětí několika dnů či týdnů vymizí.
D) Do týdne by mělo být provedeno kontrolní vyšetření u ošetřujícího očního lékaře. Kontrola je zaměřena zvláště na známky infekce, měření nitroočního tlaku a sítnicové komplikace.(19)
Doporučení pro léčbu DME
Při užití LFK v léčbě DME byla dosud cílem většinou jen stabilizace ZO. Se schválením ranibizumabu pro léčbu DME se cílem léčby stává zlepšení ZO s její stabilizací a prevencí opětovného zhoršení.
U pacientů s DME s klinicky signifikantním makulárním edémem bez postižení centra makuly či s postižením centra makuly, ale bez poklesu ZO se na dosavadních terapeutických doporučeních nic nemění a tyto nálezy zůstávají indikací pro LFK. Ranibizumab je doporučen k léčbě DME s otokem centra makuly a poklesem ZO, který je zapříčiněn diabetem. Pokud je při DME diagnostikován otok centra makuly s poklesem ZO, ale pokles ZO nesouvisí s DME, ale s epimakulární membránou či vitreomakulární trakcí, je indikována PPV.
Je-li pro léčbu DME s postižením centra makuly a poklesem ZO použit ranibizumab, zůstává otázkou současné užití LFK, tedy zahájení kombinované léčby ranibizumabem s LFK. Ve studii RESTORE skupina pacientů léčených kombinací ranibizumabu a laseru nedosáhla statisticky signifikantně lepších výsledků než skupina pacientů léčených monoterapií ranibizumabem. Dvouleté výsledky studie READ-2 však ukazují, že je-li kombinována injekční aplikace ranibizumabu s LFK, snižuje se četnost ranibizumabových injekcí.(33)
Frekvence aplikací a monitoring
Na podkladě výsledků klinických studií je doporučováno, aby ranibizumab byl podáván s měsíční periodicitou a aplikace pokračuje do dosažení maximální ZO. To znamená, že ZO pacienta je stabilní po třech po sobě jdoucích měsíčních vyšetřeních provedených při léčbě ranibizumabem a nebo, je-li dosaženo fyziologické ZO. Pokud je dosaženo tohoto cíle, je možno terapii ranibizumabem přerušit. Přes přerušení léčby by v měsíčních intervalech měla probíhat kontrola ZO pacienta, a nastane-li pokles ZO na podkladě DME, měla by být aplikace ranibizumabu s měsíční periodicitou obnovena, a to do opětovného dosažení stability ZO na třech po sobě jdoucích měsíčních vyšetřeních. Pokud nedojde po podání tří injekcí ke zlepšení ZO, další pokračování léčby se nedoporučuje. Pacienti s progresivním úbytkem ZO na podkladě DME na třech po sobě jdoucích vizitách mohou být hodnoceni jako nereagující na ranibizumabovou léčbu a ta u nich může být ukončena za současného zvážení jiného terapeutického postupu.
Je-li kombinována léčba ranibizumabem s LFK, při podání ve stejný den, měl by být ranibizumab podán alespoň 30 minut po LFK. Ranibizumab může být podán pacientům, u nichž již v minulosti byla provedena LFK.
Ranibizumab nebyl zkoušen u těhotných žen, neměl by být tedy podáván
těhotným.(33)
Kritéria pro zahájení léčby ranibizumabem
Česká oftalmologická společnost ČLS JEP, Česká vitreoretinální společnost a Státní ústav pro kontrolu léčiv v současné době hledají a snaží se definovat kritéria, jejichž splnění by bylo nezbytným předpokladem pro zahájení léčby DME ranibizumabem. Nejaktuálnější doporučení těchto autorit, které se však ještě může změnit, říká, že ranibizumab je možné použít v léčbě poškození zraku způsobeného DME u nemocných s DM 1. nebo 2. typu, u nichž aktuální hodnota glykovaného hemoglobinu není starší než 3 měsíce a je nižší než 7,5 % (HbA1c
<
7,5 % podle IFCC nebo HbA1c
<
75,0 mmol/mol). Předpokladem léčby je dobrá compliance pacienta a odpovídající diabetologické zázemí. Doporučená hladina celkového cholesterolu je nižší než 4,8 mmol/l.
Vylučující kritéria jsou stav po iktu, TK vyšší než 140/90 mmHg, diabetická nefropatie s hladinou sérového kreatininu vyšší než 180 µmol/l a pokročilé komplikace PDR. Léčba je omezena na jedno oko a je zahájena u pacientů s DME, který je příčinou zhoršení ZO v rozmezí 6/12 – 6/30 v případě postižení hůře vidoucího oka, v případě postižení jediného vidoucího oka při ZO 6/12 – 6/48. Doba trvání DME by měla být maximálně jeden rok, centrální tloušťka sítnice podle OCT 300 µm a více.
Léčba je zahájena v případě, že změny v makule nejsou ireverzibilního charakteru a nejsou známky konkomitujícího onemocnění makuly. Popřípadě je léčba zahájena, pokud je terapie samotným laserem neúčinná za předpokladu splnění výše uvedených kritérií. Léčba je přerušena při jejích komplikacích a ukončena v případě zhoršení ZO o více než tři řádky ETDRS optotypu, které je způsobeno neúčinností kombinované léčby.
Na samý závěr bych zmínil, že v odborných diskusích je stále více zpochybňována role medikamentózní perorální terapie v řešení DR a DME. Můžeme konstatovat, že je jí dnes přisuzována okrajová role.
Seznam zkratek DM – diabetická makulopatie DME – diabetický makulární edém DR – diabetická retinopatie LFK – laserová fotokoagulace NDR – neproliferativní diabetická retinopatie NVK – neovaskularizace PDR – proliferativní diabetická retinopatie PPV – pars plana vitrektomie VEGF – Vascular Endothelial Growth
Factor, endoteliální růstový hormon ZO – zraková ostrost
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Novartis, Pfizer, ALCON; zkoušející – Oraya, Bayer-Schering.
**
Literatura
1. CHRAPEK, O. Diabetes mellitus v oftalmologii. Iatrike Techne, 2003, No. 1, s. 38–41.
2. ŘEHÁK, J., CHRAPEK, O., PRACHAŘOVÁ, Z., et al.
Naše zkušenosti v léčbě diabetické makulopatie. Čes a slov Oftal, 2004, 60, s. 112–117.
3. BRESNICK, GH. Diabetic Maculopathy. A critical review highlighting difusse macular edema. Ophthalmol, 1983, 90, p. 1301–1317.
4. BLANKENSHIP, GW. Diabetic macular edema and argon laser photocoagulation: a prospective randomised study. Ophthalmol, 1979, 86, p. 69–78.
5. Early Treatment Diabetic Study Research Group.
Photocoagulation for diabetic macular edema. Report No. 1. Arch Ophthalmol, 1985, 103, p. 1796–1806.
6. McDONALD, HR., SCHATZ, H. Grid photocoagulation for diffuse macular edema. Retina, 1985, 5, p. 65–72.
7. OLK, RJ. Modified grid argon (blue-green) laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema.
Ophthalmol, 1986, 93, p. 938–948.
8. WHITELOCKE, RAF., KEARNS, M., BLACK, RK., et al. The diabetic maculopathies. Trans Opthalmol Soc UK, 1979, 99, p. 314–320.
9. KLEIN, R., MOSS, SE., KLEIN, BE., et al. The Winconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. XI. The incidence of macular edema. Opthalmology, 1989, 96, p. 1501–1510.
10. CHRAPEK, O., ŘEHÁK, J. Naše zkušenosti v léčbě proliferativní diabetické retinopatie argonovým laserem. Čes a slov Oftal, 2001, 57, s. 244–249.
11. ŘEHÁK, J., KARHAN, J. Naše zkušenosti v léčbě proliferativní diabetické retinopatie argonovým laserem. Čes a slov Oftal, 1992, 48, s. 440–446.
12. McDONALD, HR., SCHATZ, H. Visual loss following panretinal photocoagulation for proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology, 1985, 92, p. 388–393.
13. RECCHIA, FM., RUBY, AJ., CARVALHO RECCHIA, CA. Pars plana vitrectomy with removal of the internal limiting membrane in the treatment of persistent diabetic macular edema. Am J of Ophthalmol, 2005, 139, p. 447–454.
14. CHRAPEK, O., ŘEHÁK, J., ŠPAČKOVÁ, K., et al.
Dlouhodobý funkční efekt pars plana vitrektomie u komplikací proliferativní diabetické retinopatie. Čes a slov Oftal, 2006, 62, p. 395–403.
15. OHM, J. Uber die behandlung der netzhautablosung durch operative entleerung der subretinalen flussigkeit und einspritzung von luft in der glaskorper. Albrecht von Graefes Arch Ophthalmol, 1911, 79, S. 442–450.
16. BLANKENSHIP, GW. Evaluation of a single intravitreal injection of 5-fluorouracil in vitrect ases. Arch Clin Exp Ophthalmol, 1989, 227, p. 565–568.
1 7. BLANKENSHIP, GW. Evaluation of a single intravitreal injection of dexamethasone phosphate in vitrectomy surgery for diabetic retinopathy complications. Arch Clin Exp Ophthalmol, 1991, 229, p. 62–65.
18. HASSAN, AS., JOHNSON, MW., SCHNEIDERMAN, TE., et al. Management of submacular hemorrhage with intravitreous tissue plasminogen activator injection and pneumatic displacement. Ophthalmology 1999, 106, p. 1900–1906.
19. CHRAPEK, O., JIRKOVÁ, B. Zásady a rizika intravitreální aplikace anti-VEGF preparátů. Remedia, 2008, 18, s. 389–394.
20. MASSIN, P., BANDELLO, F., GARWEG, JG., et al.
Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care, 2010, 33, p. 2399–2405.
21. NGUYEN, QD., SHAH, SM., HEIER, JS., et al. Primary end point (six months) results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study.
Ophthalmology, 2009, 116, p. 2175–2181.
22. NGUYEN, QD., SHAH, SM., KHWAJA, AA., et al.
Two-year outcomes of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) study. Ophthalmology, 2010, 117, p. 2146 –2151.
23. MITCHELL, P., BANDELLO, F., SCHMIDT-ERFURTH, U.,et al. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2011, 118, p. 615–625.
24. ELMAN, MJ., AIELLO, LP., BECK, RW., et al.
Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2010, 117, p. 1064 –1077.
25. ELMAN, MJ., BRESSLER, NM., QIN, H., et al.
Expanded 2-year follow-up of ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2011, 118, p. 609–614.
26. SCOTT, IU., FLYNN, HW. Jr., FEUER, W.
Endophthalmitis after secondary intraocular lens implantation. A case-report study. Ophthalmology, 1995, 102, p. 1925–1931.
2 7 . MARANGON, FB., MILLER, D., ROMANO, A., et al. Emergence of quinolone resistance among methicillin sensitive Staphylococcus aureus keratitis and conjunctivitis isolates. Presented at Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology, May 5–10, 2002; Ft. Lauderdale, Florida.
28. AIELLO, LP., BRUCKER, AJ., CHANG, S., et al.
Evolving guidelines for intravitreous injections. Retina, 2004, 24, p. 3–19.
29. APT, L., ISENBERG, SJ., YOSHIMORI, R., et al.
Outpatient topical use of povidone-iodine in preparing the eye for surgery. Ophthalmol, 1989, 96, p. 289–292.
30. TA, CN., EGBERT, PR., SINGH, K., et al. Prospective randomized comparison of 3-day versus 1-hour preoperative ofloxacin prophylaxis for cataract surgery.
Ophthalmol, 2002, 109, p. 2036–2041.
31. TA, CN. Minimizing the risk of endophthalmitis following intravitreous injections. Retina, 2004, 24, p. 699–705.
32. MINO de KASPAR, H., CHANG, R., EGBERT, P., et al. Greater elimination of conjunctiva bacteria after preoperative irrigation with S% povidone-iodine. Presented at Annual Meeting of the American Academy of Ophthalmology, November 15–18, 2003; Anaheim, Florida.
33. BANDELLO, F., CUNHA-VAZ, J., CHONG, NV., et al. New approaches for the treatment of diabetic macular oedema: recommendations by an expert panel. Eye, 2012, 26, p. 485–493.
e-mail: chrapeko@fnol.cz
O autorovi| MUDr. Oldřich Chrapek, Ph. D., MUDr. Barbora Jirková, MUDr. Martin Šín, FEBO, Univerzita Palackého, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Oční klinika