Klíčová slova
hypertenze • léčba • pozitivní interakce • negativní interakce
O lékové interakci mluvíme tehdy, když při současném podávání dvou nebo více léků dojde ke změně účinku některého z nich. Příčinou změněného účinku může být i potrava, nápoje nebo jiné chemické látky, které se dostanou do organismu z okolí. Výsledkem takovýchto kombinací může být:- synergický účinek,- antagonistický účinek,- změněný účinek.
Lékové interakce jsou závažnou příčinou toxicity a nežádoucích účinků léků (NÚL) a jejich rozpoznání je často diferenciálnědiagnostický problém. Výskyt NÚL je závislý na počtu současně podaných léků; čím jich pacient dostává více, tím je vyšší počet NÚL (Tab. 1).(1) Pojem lékových interakcí bývá často spojován pouze s negativními dopady lékové terapie.
Racionálně použité lékové kombinace mohou naopak zvýšit farmakodynamický i klinický efekt terapie, umožňují použití nižších dávek, a tím i snížení toxicity a NÚL. Příkladem je kombinační farmakoterapie hypertenze, imunosupresivní trojkombinace po transplantacích, antimikrobiální kombinace nebo protinádorová léčba. Obdobně výhodný může být i antagonistický účinek, např. použití naloxonu při předávkování opiáty.
Významně vyšší výskyt lékových interakcí se objevuje u pacientů starých, chronicky nemocných a těžce nemocných. Incidence lékových interakcí je závislá též na počtu podávaných léků, genetických dispozicích (např. pomalý a rychlý acetylátor) a současně probíhajícím onemocnění (např. onemocnění jater, ledvin, horečka). Výskyt klinicky významných lékových interakcí je výrazně vyšší u některých lékových skupin, zejména u léků s úzkou terapeutickou šíří. Závažné lékové interakce se objevují častěji u kardiotonik, antikoagulancií, perorálních antidiabetik, antikonvulzív, cytostatik, imunosupresiv a antihypertenzív, nejnověji u některých statinů. Většina těchto interakcí je predikovatelných, můžeme tedy předcházet mnohdy závažným poškozením pacientů.
Podle mechanismu vzniku se dělí lékové interakce do tří skupin: farmaceutické, farmakodynamické a farmakokinetické.(2, 3, 4)
Farmaceutické lékové interakce: Jsou takové, ke kterým dochází ještě před podáním pacientovi (např. v infúzní láhvi). Jedná se vlastně o farmaceutickou inkompatibilitu a ne o pravou lékovou interakci.
Farmakodynamické lékové interakce: Jedná se o interakce, kdy účinek jednoho léku je změněn přítomností dalšího v místě jeho účinku buď přímo na receptorech, nebo nepřímo interferuje s fyziologickým mechanismem.
Farmakokinetické lékové interakce: Zde dochází k lékovým interakcím v jednotlivých fázích farmakokinetiky, tj. v absorpci, distribuci, metabolismu a exkreci.(4) Tyto lékové interakce jsou nejlépe prostudované, dokumentované i predikovatelné.
Pozitivní lékové interakce
Teoretické podklady pro kombinační terapii
Příčinou zvýšeného krevního tlaku mohou být mnohočetné presorické mechanismy, a proto také lepšího účinku dosáhneme použitím inhibitorů s různým mechanismem. Výběr jednotlivých antihypertenzív má být prováděn tak, aby se mechanismus jejich účinku doplňoval, a tím bylo dosaženo lepšího konečného výsledku. Příkladem takovýchto logických kombinací je současné podávání ACE-inhibitorů (ACEI), AII-antagonistů (ARB) nebo betablokátorů s thiazidovými diuretiky, protože tyto lékové skupiny blokují reaktivní hyperreninémii vyvolanou diuretiky.(5)
Další výhodou takovýchto kombinací jsou nižší dávky jednotlivých složek než při použití jedné látky.(6) Při podávání takovéto fixní kombinace 1krát denně se navíc výrazně zvyšuje compliance pacienta a zmenšují se rizika z kolísání krevního tlaku.(7) Ideální kombinace by mohla také zajistit renoprotektivní a kardioprotektivní účinek mimo účinku vyplývajícího ze samotného snížení krevního tlaku. Týká se to hlavně inhibice systému renin-angiotenzin, i když pravděpodobně hlavní benefiční efekt dosažený antihypertenzívní terapií je závislý zejména na stupni snížení TK.(8)
Klinické důkazy pro kombinační terapii
Pacienti s dobrou kontrolou krevního tlaku dosahují výrazně lepších výsledků ve snížení kardiovaskulárních komplikací a poškození cílových orgánů než pacienti s pouze mírným snížením krevního tlaku. Normalizace TK je velmi obtížné dosáhnout monoterapií, jak ukázala studie HOT(9), kde u 90 % pacientů s hypertenzí 2. a 3. stupně bylo dosaženo cílové hodnoty diastolického TK Byly studovány účinky řady dvojkombinací různých antihypertenzívních látek a byl prokázán jejich dobrý účinek při snižování krevního tlaku. Ne všechny kombinace jsou výsledkem velkých intervenčních studií vyžadovaných pro evidence-based medicine. Některé z nich jsou používány na základě hemodynamických a patofyziologických souvislostí, některé vyplývají z vlastních zkušeností. 1. Thiazidová diuretika + betablokátory Tato kombinace je již dlouho doporučována pro pacienty s nekomplikovanou hypertenzí bez poškození cílových orgánů. Její účinek byl prokázán v řadě velkých intervenčních studií, např. ALLHAT(10), STOP(17), MRC.(18) Kombinační terapie diuretika s betablokátorem může být i příčinou vzestupu lipidů a glykémie(19, 20); prevencí může být použití minimálních dávek diuretik, jako např. u hydrochlorothiazidu dávky 12,5 mg/den, případně i dávky menší. Zcela nedávno byly zveřejněny první výsledky studie ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm).(20) Tato studie měla původně srovnat účinek amlodipinu a atenololu v monoterapii, v případě neúčinnosti monoterapie měl být k amlodipinu přidán perindopril, k atenololu bendroflumethiazid. Pokud by nebyla účinná ani dvojkombinace, jako třetí přídatná látka do obou větví byl použit doxazosin. Amlodipin byl použit v dávkách 5 mg nebo 10 mg, atenolol v dávkách 50 mg nebo 100 mg, perindopril v dávkách 4 mg a 8 mg, bendroflumethiazid v dávkách 1,25 a 2,5 mg a doxazosin v dávkách 4 mg nebo 8 mg. Poněvadž na konci předčasně ukončené pětileté studie bylo na monoterapii s amlodipinem 14,3 % pacientů a na monoterapii s atenololem 8,6 % pacientů, byla studie vyhodnocena jako srovnání dvou různých kombinačních přístupů, amlodipin + perindopril oproti atenolol + diuretikum. Do studie bylo zahrnuto 19 342 pacientů, studie byla randomizovaná, dvojitě slepá a cílové hodnoty TK byly stanoveny Vhodné pro pacienty s hypertenzí a městnavým srdečním selháním, izolovanou systolickou hypertenzí a hypertenzí ve stáří. Je to nejsilnější antihypertenzívní kombinace, kdy může dojít k potenciaci účinku, a proto musí být aplikována s opatrností, aby se předešlo rychlému poklesu krevního tlaku.(6, 13, 21) 3. Diuretika + AT1-blokátory (ARB)Byl prokázán větší účinek kombinace losartan + diuretikum než atenolol + diuretikum u pacientů s hypertenzí a hypertrofií levé komory(19), u střední a těžké hypertenze(5, 21), i u starých pacientů.(22, 23) Dobrý efekt této kombinace byl též prokázán při léčbě izolované systolické hypertenze.(24) Podobné příznivé účinky byly popsány v kombinaci s hydrochlorothiazidem u valsartanu (24) a kandesartanu.(25) 4. Diuretika + imidazolinoví (I1) agonistéTato kombinace nebyla zatím příliš studována. Může být použita v případě kontraindikace betablokátorů.(5) 5. Diuretika + blokátory kalciových kanálů (dihydropyridiny)Nabízí se použití u starých pacientů, u kterých byl prokázán velmi dobrý efekt jak u diuretik, tak u dihydropyridinů.(5) 6. Betablokátory + alfa1-blokátoryTato kombinace může být použita u akcelerované hypertenze, avšak je málo důkazů o její účinnosti. Poněvadž akcelerovaná hypertenze je pravděpodobně způsobená sympatickou hyperaktivitou, kombinace betablokátorů a alfa1-blokátorů se jeví jako logický terapeutický přístup.(5) 7. Betablokátory + ACE-inhibitoryAčkoliv antihypertenzívní účinek této kombinace je menší než kombinace diuretika s betablokátory(16) a konečný výsledek snížení krevního tlaku je menší než prostý součet účinnosti jednotlivých skupin, může být s úspěchem použita u hypertenzních pacientů po infarktu myokardu, s ICHS nebo při chronickém srdečním selhání. 8. Betablokátory + AT1-blokátory Kombinaci je možno úspěšně použít při intoleranci ACEI, jak bylo prokázáno ve studii CHARM(26) u systolického srdečního selhání a zejména u diastolického srdečního selhání. Účinnost při léčbě hypertenze potřebuje další klinické studie. 9. Betablokátory + blokátory kalciových kanálů (dihydropyridiny)Vhodná kombinace pro pacienty s hypertenzí a ICHS, v současnosti již používaná jako fixní kombinace.(5) 10. ACE-inhibitory + blokátory kalciových kanálů Kombinace je doporučována pro léčbu hypertenzních pacientů s nefropatií, ICHS a aterosklerózou.(29) 11. ACE-inhibitory + AT1-blokátoryVhodná kombinace u hypertenzních pacientů s diabetickou nefropatií nebo glomerulonefritidou. Výsledný efekt poklesu proteinurie je větší než u jednotlivých součástí.(5) 12. ACE-inhibitory + imidazolinoví (I1) agonistéTeoretickou výhodou této kombinace by mohlo být snížení aktivity renin-angiotenzin-aldosteronového systému i sympatického nervového systému.(5) 13. AT1-blokátory + blokátory kalciových kanálů (dihydropyridiny)Benefiční účinek této kombinace je podobný kombinaci ACEI + blokátory kalciových kanálů. Výhodný je též renoprotektivní účinek u diabetické nefropatie.(5)
Doporučované trojkombinace (Tab. 3)(3, 4, 5) Trojkombinace bývají používány více na teoretických podkladech než na základě evidence-based medicine. Pokud léčba třemi různými antihypertenzívy není úspěšná, mluvíme o farmakorezistentní hypertenzi. Součástí trojkombinace, pokud není kontraindikace, by mělo být diuretikum. 1. Diuretika + betablokátory + blokátory kalciových kanálů Velmi účinná kombinace, která může být použita při léčbě akcelerované hypertenze. 2. Diuretika + blokátory kalciových kanálů + ACE-inhibitoryVhodná pro léčení diabetických hypertoniků, izolované systolické hypertenze nebo akcelerované hypertenze. 3. Diuretika + blokátory kalciových kanálů + AT1-antagonistéTrojkombinace vhodná ve stejných indikacích jako předcházející s ACEI-inhibitory. 4. ACE-inhibitory + alfa1-blokátory + imidazolinoví (I1) agonistéTrojkombinace vhodná pro léčení diabetických hypertoniků a v případě metabolického syndromu. 5. ACE-inhibitory + blokátory kalciových kanálů + betablokátoryTrojkombinace dobře využitelná u hypertoniků s ICHS. Někdy je potřeba použít do kombinace těžké hypertenze až 7 různých druhů antihypertenzív. Nejčastější chybou, která může být důvodem pro nesprávné stanovení diagnózy farmakorezistentní hypertenze, je chybějící diuretikum dokonce i ve čtyřkombinaci. Sami jsme pozorovali chybějící diuretikum ve 43,5 % případů.(27) Kombinace dvou nebo tří různých antihypertenzív je v současné době stále více doporučována i akceptována lékařskou veřejností. Použití fixních kombinací umožní snížení počtu podávaných tablet, tím se zvýší i compliance pacienta a zároveň i terapeutický efekt. Výběr jednotlivých látek do kombinace je však prozatím prováděn na základě hemodynamických a metabolických účinků. Bylo by velmi vhodné podpořit význam používání kombinační farmakoterapie hypertenze na základě kritérií evidencebased medicine. Negativní lékové interakce
Současné podávání léků z různých skupin antihypertenzív anebo antihypertenzív s léky jiných terapeutických skupin může také vést k ovlivnění jejich terapeutického účinku, ať už ve smyslu snížení nebo toxicity. Stejným způsobem mohou antihypertenzíva ovlivňovat i jiné léky. Přehled těchto negativních lékových interakcí je uveden v Tab. 4, 5, 6, 7, 8.
Znalosti pozitivních lékových interakcí antihypertenzív umožňují lékaři racionální výběr léků do kombinace, jejímž výsledkem je lepší kompenzace hypertenze a minimalizace nežádoucích účinků. Znalosti negativních lékových interakcí jsou důležité zejména k vyloučení závažných nežádoucích až toxických účinků při nesprávně zvolené kombinaci léčiv. Méně často je důsledkem negativních lékových interakcí výrazné snížení terapeutického efektu s možným poškozením pacienta.
Interakce antihypertenzív s nesteroidními protizánětlivými látkami (NSAIDs)
Nesteroidní protizánětlivé látky jsou široce používanou skupinou léčiv v léčbě revmatických chorob, menstruačních obtíží, cefalgií a jiných bolestivých stavů. Předpokládá se, že pomocí NSAIDs je ve světě léčeno 30 miliónů pacientů. NSAIDs jsou heterogenní skupinou léčiv s odlišnými chemickými i farmakokinetickými vlastnostmi a je možno je rozdělit podle COX-2 selektivity (Tab. 9).
V organismu byly popsány dvě izoformy cyklooxygenázy (COX). COX-1 (tzv. konstituční) zajišťuje syntézu prostaglandinů z kyseliny arachidonové a je přítomna tam, kde prostaglandiny sehrávají fyziologickou funkci. V žaludku zajišťuje poměr PGE1/PGI2 cytoprotektivní účinek, v ledvinách průtok krve ledvinami. PGI2 (prostacyklin) má vazodilatační ochranný účinek na endotel, naopak tromboxan A2 (TXA2) působí vazokonstrikčně a způsobuje agregaci trombocytů.
Exprese cyklooxygenázy 2 (COX-2) je za běžných podmínek výrazně omezená a vyšší hladiny jsou nacházeny pouze v mozku, v kůře ledvin a vas efferens. Během zánětu je indukována její tvorba v různých buňkách (makrofágy, fibroblasty), induktorem jsou zejména cytokiny (IL-1) nebo bakteriální liposacharidy. Terapeutický efekt zajišťuje pouze inhibice COX-2, zatímco inhibice konstitučně přítomné COX-1 má za následek vznik nežádoucích účinků, zejména gastrointestinálních (dyspeptické obtíže, vředy, eroze, hemoragie).
Nežádoucí účinky NSA se projevují i mimo gastrointestinální systém. Snižují renální syntézu prostaglandinů a vedou tak ke snížení průtoku krve ledvinami a snížení exkrece sodíku a draslíku. NSA snižují účinnost antihypertenzív a zvyšují krevní tlak.(2-8) COX-2 selektivní inhibitory (koxiby) významně snížily rizika závažných nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu.
Od r. 2001 se začínají objevovat studie a metaanalýzy upozorňující na riziko kardiovaskulárních komplikací, zejména infarktu myokardu.(29) Poznatky o tom, že rofekoxib zvyšuje nebezpečí vzniku infarktu myokardu, vedly k prověřování dalších nesteroidních antirevmatik.
Mc Gettigan a Henry(31) zpracovali přehled a metaanalýzu ověřovaných popisných studií s cílem pozorovat míru ohrožení závažnými kardiovaskulárními příhodami při užívání jednotlivých NSA včetně koxibů. Relativní rizika vzniku kardiovaskulárních příhod jednotlivých NSAIDs jsou uvedena v Tab. 10.
Většina studií o nežádoucích účincích NSAIDs v kardiovaskulárním systému se věnovala riziku infarktu myokardu a trombotickým komplikacím. O klasických NSAIDs je známo, že mají též vliv na ledviny, zvyšují krevní tlak, jsou příčinou edémů a antagonizují účinek antihypertenzív, zejména diuretik, ACEI a betablokátorů. Vlivu koxibů na renální funkce a výskyt arytmií se věnovala metaanalýza, která analyzovala celkem 116 094 pacientů léčených různými koxiby.(30) U 2670 pacientů se vyskytoval periferní edém, u 3489 se vyskytla hypertenze, renální dysfunkce se objevila 235krát a arytmie 286krát. Metaanalýza neprokázala „class-effect“, signifikantně nejrizikovější byl rofekoxib, zatímco celekoxib - co se týče hypertenze a renální dysfunkce - vykázal nesignifikantní relativní riziko (RR).
NSAIDs mohou ovlivňovat terapii u dobře kompenzovaných hypertoniků a zvýšení systolického krevního tlaku může dosáhnout 40-70 mmHg, jak je vidět z následujících kazuistik.
Kazuistiky
Kazuistika č. 1: interakce indometacinu a meloxikamu s antihypertenzívy (Tab. 11).
Žena, 61 let, 83 kg , BMI 30, hypertenze II.
Terapie: betaxolol 1x 10 mg, hydrochlorothiazid 1x 12,5 mg, enalapril 2x 10 mg, simvastatin 1x 10 mg.
Kazuistika č. 2: interakce ibuprofenu a nimesulidu s antihypertenzívy (Tab. 12).
Žena, 66 let, 89 kg, BMI 31, hypertenze II.
Terapie: enalapril 2x 10 mg, hydrochlorothiazid 1x 12,5 mg, losartan 1x 50 mg, simvastatin 1×10 mg.
Obě kazuistiky ukazují, že různé druhy NSA - jak COX neselektivní (ibuprofen, indometacin), tak COX-2 preferenční (nimesulid, meloxikam) - výrazně zhoršily kompenzaci dlouhodobě dobře kompenzovaných hypertoniků o 40-70 mmHg. V případě léčby revmatických nebo algických obtíží všemi skupinami NSAIDs musíme očekávat zhoršení výsledků terapie u kompenzovaných hypertoniků a zhoršení hypertenze může být výrazně vyšší, než je uváděno v různých studiích, kde pacienti neměli jako primární diagnózu esenciální hypertenzi. Prevencí zvýšeného kardiovaskulárního rizika může být použití co nejnižších dávek co nejkratší dobu, lékem volby se z dosavadních výsledků zdá být naproxen.
Interakce antihypertenzív s induktory cytochromu P450 karbamazepinem a fenytoinem
Kazuistika č. 3: vliv karbamazepinu na kompenzaci hypertenze. Karbamazepin je jedním z nejužívanějších antiepileptik v léčbě záchvatů grand mal a fokálních motorických i senzorických záchvatů. Je metabolizován v játrech pomocí cytochromu P450 3A4 na 10,11-epoxykarbamazepin, ale zároveň je i jeho induktorem. Substrátem CYP 3A4 jsou také dihydropyridiny a u felodipinu a nimodipinu bylo prokázáno několikanásobné snížení jejich hladin při současném podávání s karbamazepinem.
Muž, 60 roků, hmotnost 72 kg, výška 169 cm, BMI 24.
Hypertenze zjištěna v r. 1987, v roce 1993 přichází na ambulanci pro hypertenzi Ústavu klinické farmakologie pro terapeuticky špatně ovlivnitelnou esenciální hypertenzi. V r. 1992 zjištěna uhlokopská pneumokonióza a ischemická choroba dolních končetin, hypercholesterolémie, došlo ke krvácení do talamických struktur pravé hemisféry s přetrvávajícími parestéziemi a pálením levé ruky a nohy.
Terapie: betaxolol 1x 20 mg, hydrochlorothiazid 1x 12,5 mg, enalapril 2x 20 mg, amlodipin 1x 10 mg, simvastatin 1x 40 mg, karbamazepin 2x 150 mg (později 2x 300 mg).Laboratoř: natrium, kalium, chloridy, urea, kreatinin, kyselina močová, bilirubin, AST, ALT, GMT, ALP, glykémie, celkový cholesterol, HDL, LDL, triglyceridy, C-reaktivní protein - vše v normě, krevní obraz - v normě, moč - negativní.EKG: rytmus sinusový, akce pravidelná, převodové časy v normě, normogram.
Hladina karbamazepinu a epoxy-karbamazepinu byla stanovena metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Kompenzovanému hypertonikovi byl neurologem přidán karbamazepin (Timonil R) s cílem zmírnit dlouhodobé přetrvávající levostranné parestézie a pálení, nejdříve v dávce 2x 150 mg, po 2 měsících malé účinnosti dávka zvýšena na 2x 300 mg. Ve 14denních intervalech byl pacient klinicky kontrolován, měřen kazuální tlak vleže, vsedě a vstoje a stanovena hladina karbamazepinu a jeho epoxy-metabolitu v plazmě.
Výsledky jsou uvedeny v Tab. 13. Po podání karbamazepinu v nižší dávce byla dosažena subterapeutická hladina 3,7 mg/l (optimum 4-9 mg/l). Parestézie neustoupily, TK stoupl nejprve o 28/8 mmHg, po 2 měsících se vrátil k původním hodnotám. Po zvýšení dávky na 2x 300 mg dosáhla hladina karbamazepinu terapeutického optima, ale pacient nepozoroval žádné zlepšení svých obtíží. Došlo však ke značnému zvýšení TK o 26/24 mm Hg. Po vysazení karbamazepinu účinek přetrvával v menší míře další 2 týdny a po 4 týdnech byly hodnoty TK dokonce menší než před aplikací karbamazepinu. Karbamazepin zhoršoval kompenzaci hypertenze v závislosti na výšce dávky a hladiny v krvi.
Při subterapeutické hladině byl jeho účinek krátkodobý, po dosažení tzv. terapeutického optima karbamazepinu byl jeho účinek trvalý a výrazný. Vysvětlením může být jeho indukční mechanismus na úrovni CYP 3A4, jehož je amlodipin substrátem. Mírné zvýšení tepové frekvence a po vysazení karbamazepinu její výrazné snížení ukazuje na možný vliv na metabolismus betaxololu, i když prozatím nebyl prokázán indukční vliv karbamazepinu na úrovni CYP 2D6. Z klinického hlediska ukazuje naše kazuistika na další možnosti vysvětlení tzv. farmakorezistentních hypertenzí a na důležitost kompletní lékové anamnézy a znalostí klinické farmakologie nejen v oblasti kardiovaskulárních léků.
Kazuistika č. 4: vliv fenytoinu na kompenzaci hypertenze (Tab. 14). Antiepileptikum fenytoin (DPH) je známo jako induktor cytochromu P450 izoformy 3A4.(1, 2) Dihydropyridiny jsou substráty CYP 3A4. Při jejich současném užívání s fenytoinem bylo popsáno snížení hladin felodipinu a nimodipinu. Kompenzovanému hypertonikovi užívajícímu čtyřkombinaci - betaxolol, hydrochlorothiazid, enalapril a amlodipin (hyperlipidémie léčena simvastatinem) - byl neurologem přidán fenytoin. Sledovali jsme vztah mezi hladinou fenytoinu a krevním tlakem (TK).
Muž, 62 let, hmotnost 71 kg, výška 169 cm, BMI 24.
Hypertenze byla zjištěna v r. 1987. V r. 1992 zjištěna uhlokopská pneumokonióza a ischemická choroba dolních končetin, hypercholesterolémie, došlo ke krvácení do talamických struktur pravé hemisféry s přetrvávajícími parestéziemi a pálením levé ruky a nohy. V roce 1993 přichází na ambulanci pro hypertenzi Ústavu klinické farmakologie pro terapeuticky špatně ovlivnitelnou esenciální hypertenzi.
Terapie: betaxolol 1x 10 mg, hydrochlorothiazid 1x 12,5 mg, enalapril 2x 20 mg, amlodipin 1x 10 mg, simvastatin 1x 40 mg, fenytoin 2x 100 mg (později 2x 150 mg).Laboratoř: natrium, kalium, chloridy, urea, kreatinin, kyselina močová, bilirubin, AST, ALT, GMT, ALP, glykémie, celkový cholesterol, HDL, LDL, triglyceridy, C-reaktivní protein, krevní obraz - vše v normě, moč - negativní.EKG : rytmus sinusový, akce pravidelná, převodové časy v normě, normogram.
Stanovení hladin fenytoinu bylo prováděno metodou plynové chromatografie. Kompenzovanému hypertonikovi byl neurologem přidán fenytoin (Epilan D) s cílem zmírnit dlouhodobé přetrvávající levostranné parestézie a pálení, nejdříve v dávce 100 mg dvakrát denně, po 4 týdnech malé účinnosti byla dávka zvýšena na 150 mg dvakrát denně. Ve 14denních intervalech byl pacient klinicky kontrolován, byl měřen kazuální tlak vsedě a byla stanovena plazmatická hladina fenytoinu.
Výsledky jsou uvedeny v Tab. 14. Průměrný TK vsedě byl 127/78 mmHg během 4 kontrol v průběhu předcházejícího roku. 14 dní po nasazení fenytoinu (200 mg/den) se TK zvýšil o 7/8 mmHg na 134/86 mmHg (hladina fenytoinu byla 4,8 mg/l), za další 4 týdny podávání o 13/8 mmHg na 140/86 mmHg. Poté byla dávka fenytoinu zvýšena na 300 mg/den, za 14 dní podávání vyšší dávky se TK zvýšil o 43/20 mmHg na 170/98 mmHg (hladina fenytoinu byla 10,4 mg/l). Normalizace TK byla pozorována za 1 měsíc po vysazení fenytoinu.
Fenytoin zhoršoval u dobře kompenzovaného pacienta krevní tlak v závislosti na výšce dávky a hladiny v krvi. Při subterapeutické hladině fenytoinu byl jeho efekt krátkodobý. Po dosažení tzv. terapeutického optima plazmatické hladiny fenytoinu byl jeho účinek trvalý a výrazný. Vysvětlením může být jeho indukční mechanismus na úrovni CYP 3A4, jehož je amlodipin substrátem. Dochází tak ke snížení hladiny amlodipinu a následně ke zvýšení krevního tlaku pacienta. Z klinického hlediska ukazuje naše kazuistika na další možnosti vysvětlení tzv. farmakorezistentních hypertenzí a na důležitost kompletní lékové anamnézy a znalostí klinické farmakologie nejen v oblasti kardiovaskulárních léků.
Doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc.e-mail: milan.grundmann@fnspo.czMUDr. Ivana KacířováÚstav klinické farmakologie Zdravotně-sociální fakulty Ostravské univerzity a FN Ostrava
*
Literatura
1. MAY, FE., STEWART, RB., CLUFF, LE. Drug interactions and multiple drug administration. Clin Pharmac Ther, 1977, 22, p. 322.
2. GRUNDMANN, M. Lékové interakce I. Interní Med, 2000, 1, s. 40-41.
3. GRUNDMANN, M. Lékové interakce II. Interní Med, 2000, 2, s. 39-40.
4. GRUNDMANN, M. Lékové interakce III. Interní Med, 2000, 5, s. 49-50.
5. ZWIETEN, PA. Beneficial Combinations of two or more Antihypertensive Agents. European Society of Hypertension Acientific Newsletter: Update on Hypertension Management, 2003, 4.
6. WAEBER, B. Combination therapy with ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists and diuretics in hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2003, 1, p. 4350.
7. WAEBER, B., BURNIER, M., BRUNNER, HR. Compliance with antihypertensive therapy. Clin Exp Hypertens, 1999, 21, p. 973-985.
8. VOLPE, M. Hypertension therapy: mixing, matching and meeting targets. Adv Ther, 2004, 21, p. 107-122.
9. HANSSON, L., ZANCHETTI, A., CARRUTHERS, SG., et al. Effects of intestine blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Hot Study Group. Lancet, 1998, 351, p. 1755-1762.
10. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and meeting targets. Adv Ther, 2004, 21, p. 107-122.
11. BLACK, HR., ELLIOT, WJ., NEATON, JD., et al. Baseline Characteristics and Early Blood Pressure Control in the CONVINCE Trial. Hypertens, 2001, 37, p. 12-18.
12. PEPINE, CJ., HANDBERG, EM., COOPER-DEHOFF, RM., et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA, 2003, 290, p. 2805-2816.
13. CHALMERS, J., CASTAIGNE, A., MORGAN, T., et al. Long-term efficacy of a new, fixed, very-low-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor/diuretic combination as first-line therapy in elderly hypertensive patients. J Hypertens, 2000, 18, p. 327-337.
14. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 mmHg. JAMA, 1967, 202, p. 1028-1034.
15. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure. Lowering regimen among 105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet, 2001, 358, p. 1033-1041.
16. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002, 288, p. 2981-2997.
17. DÄHLOF, B., LINDHOLM, LH., et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet, 1991, 338, p. 12811285.
18. Medical Research Council Working Party. MRC Trial of treatment of mild hypertension. BMJ, 1985, 29, p. 47-104.
19. DÄHLOF, B., DEVEREUX, RB., KJELDSEN, SE., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 995-1003.
20. DÄHLOF, B., SEVER, PS., POULTER, NR., et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2005, 4, p. 1-12.
21. TOWNSEND, R., HAGGERT, B., LISS, C., et al. Efficacy and tolerability of losartan versus enalapril alone or in combination with hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. Clin Ther, 1995, 17, p. 911923.
22. CONLIN, PR., ELKINS, M., LISS, C., et al. A study of losartan, alone with hydrochlorothiazide vs nifedipine GITS in elderly patients with diastolic hypertension. J Hum Hypertens, 1998, 12, p. 693-699.
23. FLACK, JM., SAUNDERS, E., GRADMAN, A., et al. Antihypertensive-efficacy and safety of losartan alone and in combination with hydrochlorothiazide in adult African Americans with mild to moderate hypertension. Clin Ther, 2001, 23, p. 11931208.
24. MALACCO, E., PALATINI, P. Comparison of the effects of valsartan and amlodipine alone or combined with low-dose diuretic on ambulatory blood pressure in elderly patients with isolated systolic hypertension (Val-Syst Study) (abstract). Eur Heart J, 2003, 24, p. 582.
25. McINNES, GT., O’KANE, KP., ISTAD, H., et al. Comparison of the AT1-receptor blocker, candesartan cilexetil, and the ACE inhibitor, lisinopril, in fixed combination with low dose hydrochlorothiazide in hypertensive patients. J Hum Hypertens, 2000, 14, p. 263-269.
26. GRANGER, CB., Mc MURRAY, JJV., YUSUF, S., et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-convertingenzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet, 362, p. 772-776.
27. GRUNDMANN, M., KACÍŘOVÁ, I. The Mistakes in Combination Therapy of Resistant Hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2005, 97, Suppl. 1, S64.
28. STICHTENOTH, DO., FROLICH, JC. Cox-2 and the kidneys. Curr Pharm Des, 2000, p. 1737-1753.
29. KEARNEY, PM., BAIGNENT, C., GODWIN, J., et al. Do selective cyclooxygenase2 inhibitors and traditional non-steroidal anti/inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomizes trials. BMJ, 2006, 332, p. 13021308.
30. ZHANG, JJ., DING, EL., SONG, Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhytmia events: a class-wide meta-analysis. JAMA, 2006, 296, p. 1619-1632.
31. MG GETTIGAN, P., HENRY, D. Cardiovascular risk and inhibition of cyklooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyklooxygenase-2. JAMA, 2006, 296, p. 1633-1644.
32. GRUNDMANN, M., KACÍŘOVÁ, I., BROZMANOVÁ, H. Influence of Carbamazepine to Control of hypertension - Case-report. J Hypertens, 2004, 22, S380.
33. KACÍŘOVÁ, I., GRUNDMANN, M., BROZMANOVÁ, H. Influence of phenytoin to control hypertension - a case report. J Hypertens, 2005, p 23.
34. CÍFKOVÁ, R., HORKÝ, K., WIDIMSKÝ, J., et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze - verze 2004. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Arteriální hypertenze - současné klinické trendy, Triton, 2004, s. 117146.
35. QUINN, DI., DAY, RO. Clinically Important Durg Internations. In SPEIGHT, TM., HOLFORD, NHG. (Eds), Avery’s Drug Treatment. ADIS Sydney, 4th ed., p. 339-370.
36. ZWIETEN, PA. Interactions between Antihypertensive Agents and other Drugs, European Society of Hypertension Scientific Newsletter. Update on Hypertension Management 2003, 4, p. 17.
37. MAGULOVÁ, L. Interakce kardiovaskulárnych liečiv. In MAGULOVÁ, L., BOŽEKOVÁ, L., KRIŠKA, M. (Eds), Interakce liečiv v klinickej praxi. Bratislava : Slovak Academic Press, spol. s r. o., 2003, s. 114-133.
**