Je prokázán příznivý vliv režimové léčby i antiobezitik na snížení zvýšeného krevního tlaku u obézních pacientů. Bohužel máme zatím málo informací o farmakologické léčbě hypertenze u obézních jedinců a především o jejím dlouhodobém efektu. Při ordinaci antihypertenzív vycházíme proto z obecných doporučení pro léčbu vysokého krevního tlaku a prevenci kardiovaskulárních chorob s přihlédnutím k dosud známým patofyziologickým vztahům mezi krevním tlakem a obezitou.
Klíčová slova
hypertenze • obezita • viscerální tuk • metabolický syndrom
Hypertenze a obezita jsou závažným zdravotním problémem. Jak hypertenze, tak obezita výrazně přispívají ke vzniku a rozvoji aterosklerózy, a tím kardiovaskulárních onemocnění. Významný je i vztah ke vzniku a rozvoji diabetes mellitus 2. typu a některým dalším onemocněním. Výskyt nadváhy a obezity se v posledním desetiletí dramaticky zvýšil. Udává se, že například v USA má nadváhu 65 % dospělých a obezitu 31 % dospělých. V souladu s tím je dokumentováno v USA zvýšení výskytu celé řady chronických onemocnění, a to nejen kardiovaskulárních.(1)
Nepřekvapí, že i výskyt hypertenze se v posledním desetiletí v USA zvýšil na 29 % při definici TK větší,rovná se 140/90 mmHg.(2) Česká republika patří mezi země s nejvyšším výskytem obezity v Evropě a taktéž prevalence hypertenze je zde vysoká. Prevalenci hypertenze u dospělých do 65 let věku v naší populaci uvádí Cífková et al. k roku 2001 pro muže 45,6 % a pro ženy 33,0 %.(3) S nadváhou často korelující metabolický syndrom se podle studie MONICA (2002) u českých dospělých ve věku 25-64 let vyskytuje u 24,4 % žen a u 32 % mužů.(4) Co se týče samotné nadváhy a obezity, podle recentní studie Kunešové et al. (2005) se pro naši populaci uvádí vyšší než normální hmotnost (měřeno BMI 25,0 a výše) u 52 % a obezita u 17 % dospělých bez rozdílu pohlaví (Obr. 1).(5)
Prevalence výskytu obezity přitom mezi lety 2001 a 2005 stoupla o 3 %. Zajímavá jsou i data o výskytu různých chorob včetně hypertenze v závislosti na BMI ve zkoumaném vzorku (Obr. 2).(5) Je známo, že obezita může vést k hypertenzi. Platí, že čím vyšší je tělesná hmotnost, tím vyšší je pravděpodobnost vzniku hypertenze v příštích letech.(6) Na druhé straně nedávná studie Allemanova ukázala, že rodinná anamnéza esenciální hypertenze u štíhlých jedinců u nich dobře predikuje vzestup tělesné hmotnosti v budoucnosti - tedy hypertenze může být příčinou obezity.(7) Není tedy možné označit jednu složku za příčinu a druhou za následek.
Shrneme-li dostupná data, většina obézních pacientů má hypertenzi nebo ji během života dostane, a naopak téměř každý hypertonik má buď nadváhu či obezitu, nebo alespoň vyšší kumulaci viscerálního tuku. (Například v obsáhlém vzorku hypertoniků ve Framingham Heart Study mělo nadváhu nebo obezitu asi 75 % hypertenzních mužů a 65 % hypertenzních žen.)(8) Současně z epidemiologických studií vyplývá, že pro vyšší obvod pasu a dyslipidémii, které patří k základním charakteristikám tzv. metabolického syndromu neboli syndromu inzulínové rezistence, není již vztah k hypertenzi tak jasný.(9) V mnoha studiích bylo prokázáno, že obezita centrálního typu, tj. nadbytek tukové tkáně v břišní dutině a břišní stěně, je daleko více spojena se zvýšením krevního tlaku a s kardiometabolickým rizikem než obezita nespecifikovaná.(10, 11)
Obézní jedinci se zvýšeným podílem viscerálního tuku mají přítomny rizikové faktory tzv. metabolického syndromu, který úzce souvisí s výskytem koronárních onemocnění. Kumulace viscerálního tuku je dokonce považována za základní známku tohoto syndromu, byť se v posledním období objevují údaje i o důležité patofyziologické roli tuku ektopického.(12) Pro praxi lze pak doporučit pro sledování vývoje obezity měření obvodu břicha jako ukazatele obezity centrální, tedy nejenom užití výpočtu BMI založeného na výšce a tělesné hmotnosti.
Tuková tkáň a hypertenze
Tuková tkáň je hormonálně vysoce aktivní orgán. Předpokládá se, že jí produkované působky, tzv. adipokiny (hormony, cytokiny, zánětlivé působky), mají vztah k hypertenzi. Při obezitě dochází k charakteristickým změnám v produkci adipokinů. Z nich například leptin nepochybně vyvolává sympatikotonii a může tak ovlivňovat rozvoj hypertenze. Na patogenezi hypertenze se může podílet i angiotenzinogen produkovaný tukovou tkání či nižší hladina adiponektinu u obézních jedinců. Řada adipokinů (TNF-alfa nebo rezistin) se podílí na inzulinorezistenci a prostřednictvím endoteliální dysfunkce tedy může mít také určitý vliv na rozvoj hypertenze.
Patogeneze vzniku hypertenze u obézních osob není dosud zcela jasná. Mnohé patogenetické faktory jsou společné jak obezitě, tak hypertenzi, a to zejména ve smyslu vazokonstrikčního působení a retence sodíku v organismu (leptin, volné mastné kyseliny, inzulín). Navíc obezita má vliv na inzulínovou rezistenci a s ní spojená dysfunkce endotelu může zesilovat vazokonstrikční odpověď. Tzv. Landsbergův model vysvětluje vztah zvýšené aktivity sympatického nervového systému (SNS) a inzulínové rezistence (IR) k rozvoji obezity. IR s hyperinzulinémií směřuje k udržování energetické rovnováhy při příjmu potravy a k prevenci obezity.
Stimulace SNS je zde žádoucí, protože zapíná termogenezi, tj. přeměnu přebytků přijaté energie na teplo, čímž brání nežádoucímu ukládání energie do formy tukových buněk. Současně se stimulací SNS však vzniká a rozvíjí se arteriální hypertenze a další poruchy, přičemž kapacita pro kompenzatorní termogenezi je jen velmi malá, takže vzniku obezity se takto organismus dokáže bránit jen omezenou dobu.(13) V neposlední řadě musíme uvést, že tuková tkáň u obézních osob i jedinců s nadváhou, ale také u jedinců s normální hmotností při viscerální adipozitě se podílí na patogenezi metabolického syndromu - komplexního rizikového faktoru kardiovaskulárních onemocnění.
Nefarmakologická léčba u obézního hypertonika
Základní režimová opatření odpovídají obecným zásadám prevence kardiovaskulárních onemocnění. Patří sem především:- pravidelná životospráva s respektováním cirkadiánního rytmu a prevence psychického stresu,- racionální, vyvážená a pravidelná střídmá strava; kontrola, respektive omezení energetického příjmu; prevence příjmu živočišných tuků a restrikce příjmu solí,- dostatečná pohybová aktivita, respektive její zvýšení,- prevence abúzu alkoholu,- důsledné zanechání kouření.
Pokles hmotnosti
Pokles hmotnosti je považován za nejúčinnější nefarmakologickou léčbu hypertenze u obézních jedinců.(14) Již nevelký pokles hmotnosti (o 5-10 %) je spojen se signifikantním poklesem krevního tlaku a redukcí dalších zdravotních rizik spojených s obezitou.(15) Uvádí se, že pokles tělesné hmotnosti o 1 kg je doprovázen poklesem TK systolického o 2 mmHg a diastolického o 1 mmHg.(16) Toto však neplatí paušálně - jsou obézní jedinci, u kterých pokles váhy nevede k ovlivnění krevního tlaku, a naopak obézní jedinci s velmi výrazným efektem na pokles TK při snížení tělesné hmotnosti. Proč tomu tak je, není přesně známo. Zajímavý je údaj, že u jedinců bez efektu na pokles TK není snížena hladina noradrenalinu.(17) Velmi pravděpodobná je souvislost s ovlivněním sympatické aktivity.(18) Důležitý praktický poznatek je, že pokles TK byl spojen především s úbytkem viscerálníhotuku.(11)
Máme bohužel málo informací o dlouhodobém prospěchu poklesu váhy u obézních hypertoniků. The Swedish Obesity Study zjistila, že u pacientů s přetrvávajícím poklesem váhy o 16 % i po 4 letech sledování se TK vrátil k výchozím hodnotám.(19) Naopak The Trial of Hypertension Prevention study ukázala, že výskyt hypertenze byl signifikantně nižší ve skupině s přechodným poklesem hmotnosti ve srovnání s kontrolní skupinou i po 7 letech sledování.(14) Zatím není jasné, proč jsou mezi relevantními studiemi takové rozdíly. Důvodem může být, že ve většině studií nebyla zajištěna stabilita váhy před a po poklesu hmotnosti nebo že některé studie zahrnovaly jako součást opatření k poklesu hmotnosti fyzickou aktivitu a jiné ji nezohledňovaly. Měly by tedy být provedeny dlouhodobé studie, které by tyto rozpory řešily, měly jasně definovaná kritéria a určily by také, zda pokles tělesné hmotnosti má vliv na morbiditu a mortalitu hypertenzních jedinců.
Pravidelná fyzická aktivita
Výskyt hypertenze je vyšší u obézních jedinců se sedavým způsobem života a nižší fyzickou zátěží. Fyzicky aktivní jedinci mají ve srovnání s jedinci s nízkou fyzickou aktivitou nižší výskyt a riziko rozvoje hypertenze.(21, 22) Z provedených studií se odvozuje, že pravidelné cvičení snižuje u hypertoniků systolický a diastolický krevní tlak o asi 10, respektive 7 mmHg.(23) Pravidelná fyzická aktivita je proto u obézních jedinců se zvýšeným krevním tlakem rozhodně doporučována. V dalším zkoumání bude třeba zohlednit to, že většina dosavadních studií vychází primárně z poklesu celkové tělesné hmotnosti a jejího vlivu na TK a nezohledňuje typ obezity.
Snížení příjmu soli
Snížení příjmu soli vede ke snížení TK u obézních jedinců.(14) Zajímavý údaj pochází ze studie provedené u obézních postmenopauzálních žen. Ve skupině, ve které do spektra provedených opatření ke snížení TK patřilo středně velké snížení příjmu soli, byl významně vyšší pokles TK (systolický o 16 mmHg). Toto snížení krevního tlaku bylo 4krát větší než ve skupině pouze s pravidelným cvičením.(24) Není ovšem známo, zda obézní hypertonici mají odpověď na snížení příjmu soli větší než neobézní jedinci.
Aditivní efekt nefarmakologických opatření
Otázkou na závěr nefarmakologické terapie je, zda účinek jednotlivých složek nefarmakologické terapie je aditivní. Většina studií předpokládá, že pravidelné cvičení a snížení hmotnosti mají podobný vliv na pokles tlaku a společně působí větší pokles TK než jednotlivě.(25) Existují ovšem jiné studie, které sledovaly kombinovaný vliv změn životního stylu a nedošlo zde k výraznějšímu poklesu ve srovnání s jednotlivými intervencemi.(26)
Farmakologická léčba u obézního hypertonika
Antiobezitika a pokles krevního tlaku
V současné době máme u nás k dispozici antiobezitika sibutramin a orlistat. Sibutramin je jediným dostupným zástupcem centrálně působících antiobezitik. Má duální působení, příznivě ovlivňuje subjektivní pocit sytosti a současně brání snížení výdeje energie při omezeném příjmu potravy. U sibutraminu je popisován efekt na snížení zvýšeného krevního tlaku u hypertoniků při delším užívání. Paradoxní přitom je, že jde o lék s evidentní sympatikotonickou aktivitou. Soudí se, že stimulační účinek na periferní sympatický nervový systém je zmírňován centrálním efektem podobným klonidinu. Pokles krevního tlaku u hypertoniků prokázala např. studie S. A. T. provedená v ordinacích praktických lékařů.(27)
Ve skupině celkem 362 randomizovaných pacientů na sibutraminu 15 mg a placebu došlo po roce léčby k významnému poklesu tělesné hmotnosti v sibutraminové větvi. Přitom v aktivní větvi byl u hypertoniků signifikantně zlepšen jejich krevní tlak a u normotoniků zůstal TK prakticky nezměněn. Nepochybně lze uzavřít, že u nemocných při léčbě sibutraminem převažuje stran ovlivnění TK jeho pozitivní efekt na pokles hmotnosti a nové naladění tukové tkáně nad jeho sympatikotonií. Další v České republice dostupnou látkou je orlistat. Tato látka působí pouze ve střevě, nevstřebává se a nemá tedy žádný systémový účinek. I zde ovšem u léčených obézních hypertoniků dochází k určitému poklesu TK.
Ukazuje to dobře na efekt obecné redukce hmotnosti a nového naladění tukové tkáně na mírný pokles krevního tlaku.(28) Podle recentní práce srovnávající působení orlistatu a sibutraminu u hypertoniků byl po orlistatu dokonce mírně větší pokles krevního tlaku než po sibutraminu.(29) Jiné studie srovnávající tato antiobezitika ale dovozují, že sibutramin redukuje hmotnost více než orlistat a ev. přidání orlistatu k sibutraminu do kombinace již dále hmotnost nesnižuje.(30)
Shrneme-li známé poznatky o sibutraminu a orlistatu a jejich vztahu ke krevnímu tlaku, můžeme říci, že přinejmenším není třeba se léčby antiobezitiky obávat, a to ani u dobře kompenzovaného hypertonika nebo normotenzního pacienta. Brzy přibude další lék, který lze zahrnout do skupiny antiobezitik, antagonista endokanabinoidních CB1 receptorů rimonabant. Příprava rimonabantu vycházela z poznatku, že přejídání, nadváha i obezita (ale také kouření jako další zásadní kardiovaskulární rizikový faktor) jsou spojeny s nadměrnou stimulací endokanabinoidního systému.(31)
Blokáda kanabinoidních receptorů by tedy měla vést k potlačení a případně i prevenci obezity, ke zlepšení kardiometabolického profilu pacientů, ale také k odvykání event. kouření. Tímto by lék v konečném důsledku významně přispíval ke snižování kardiovaskulárního rizika a rizika vzniku diabetes mellitus 2. typu. Rimonabant jako první klinicky zkoušený lék této skupiny v dosud dostupných datech (2leté užívání, studie RIO a STRATUS) prokazuje dobrou snášenlivost a bezpečnost při signifikantním efektu na redukci tělesné hmotnosti i redukci dalších kardiometabolických rizikových faktorů (úprava lipidového spektra v plazmě - vzestup HDL-cholesterolu, pokles triglyceridů, pokles glykémie, redukce leptinu a CRP, zanechání kouření).(32)
Antihypertenzíva u obézních hypertoniků
Stran zahájení léčby antihypertenzívy je v souladu se „Společnými doporučeními českých odborných společností pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku“(33) indikována léčba farmakologická antihypertenzní obvykle již na hladině tzv. vysokého normálního krevního tlaku, tj. 130-139/ 85-89 mmHg. Je to dáno tím, že pacienti s obezitou mají časté nakupení rizikových faktorů zvyšujících celkové kardiovaskulární riziko na vysokou hladinu významnosti, tj. rovno a více než 5 % v nejbližších 10 letech. V případech, kdy absolutní kardiovaskulární riziko posoudíme jako menší, zahajujeme farmakologickou antihypertenzní léčbu až podle výsledku zavedených režimových opatřeních od opakovaně zvýšené hladiny krevního tlaku 140/90 mmHg a výše nebo okamžitě při zjištění vysokého stupně hypertenze, tj. 180/110 mmHg a více.
Cílové hodnoty krevního tlaku při antihypertenzní léčbě je u obézních pacientů vhodné stanovit na dosažení hladiny
V současné době nemáme specifické doporučení pro farmakologickou léčbu obézních hypertoniků. Předpokládá se, že výběr terapie by měl vycházet z dosud známých patofyziologických mechanismů vztahu obezity a krevního tlaku, a tedy být zaměřen zejména na ovlivnění nadměrné sympatické aktivity a ovlivnění renin-angiotenzin-aldosteronového systému. V další řadě pak přihlédneme k empiricky známému vztahu jednotlivých typů antihypertenzív k metabolismu sacharidů a lipidů a k jejich vlivu na inzulinorezistenci.
V současné době probíhá celá řada studií léčby hypertenze se zaměřením na obézní pacienty. Z již ukončených studií lze zmínit např. multicentrickou studii u obézních hypertenzních pacientů při 12týdenní léčbě monoterapií lisinoprilem (ACE-inhibitor) a hydrochlorothiazidem (diuretikum), kde lisinopril byl účinnější u obézních mladých bělochů, zatímco diuretikum bylo účinnější u mladých obézních černochů.(34) Hydrochlorothiazid byl u obézních hypertoniků srovnáván také s kandesartanem (AT1-blokátor). Snížení krevního tlaku po 12 týdnech zde bylo obdobné, ale u kandesartanu byl příznivý vliv na aktivity SNS a inzulinosenzitivitu.(35)
Inzulínová rezistence a zvýšená sympatoadrenální aktivita
Rozhodující patogenetický podíl zvýšené sympatoadrenální aktivity lze předpokládat zvláště u obézních osob mladšího a středního věku. Jako nejvhodnější typy antihypertenzív se zde jeví ty látky, které mají prokázán centrální účinek na snížení aktivity SNS. Nejpotentnější v tomto smyslu jsou látky ze skupiny betablokátorů, centrální účinek na SNS však vykazují také ACE-inhibitory, AT1-blokátory, blokátory kalciových kanálů non-dihydropyridinového typu (verapamil) a I1-imidazolinoví agonisté. Pro jednotlivé látky z těchto skupin musíme nejprve zvážit, zda dobře pronikají do centrální nervové soustavy - předpokladem je jejich lipofilita.
Inzulínová rezistence a alterace renin-angiotenzinového systému (RAAS), resp. inzulínová rezistence a PPAR receptory
Propojení inzulínové rezistence s patologicky zvýšenou aktivitou RAAS vysvětluje velmi příznivý efekt inhibitorů ACE, respektive AT1-blokátorů, při léčbě hypertenze u diabetiků a u pacientů s metabolickým syndromem či obezitou. Velmi zajímavou je skupina látek ovlivňujících inzulínovou senzitivitu prostřednictvím receptorů PPAR-gama, kde je popisován zejména efekt AT1-blokátoru telmisartanu.
Vlastnosti antihypertenzív ve vztahu k metabolismu sacharidů a lipidů
V současné době je empiricky dobře znám dopad určitých typů antihypertenzív na metabolismus sacharidů, potažmo lipidů, a jejich vztah k metabolické kontrole při manifestním diabetes mellitus 2. typu. Z tohoto hlediska se jako nejlepší jeví ACE-inhibitory(37, 40, 42), AT1-blokátory(38) a I1-imidazolinoví agonisté(39), kteří zlepšují inzulínovou senzitivitu. V druhé řadě jsou to blokátory kalciových kanálů zejména dihydropyridinového typu(36, 40), které jsou metabolicky neutrální.
Metabolicky nepříznivé je naopak působení betablokátorů(41) a diuretik, zejména thiazidových. Je-li jejich použití, například pro určitá přidružená onemocnění, přesto žádoucí, je vhodné volit betablokátory ze skupiny kardioselektivních nebo ze skupiny s ISA aktivitou, které zasahují do metabolismu sacharidů a lipidů méně. Diuretika pak volit nejvýše do kombinace v malých dávkách, zejména z kalium šetřících látek nebo metabolicky zřejmě neutrálního indapamidového typu. V případě betablokátorů kardioselektivního typu lze zejména pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční konstatovat, že jejich kardioprotektivní účinek bude nad nežádoucím metabolickým potenciálem většinou převažovat.
Závěr
V Tab. je shrnut celkový přehled o vlivu jednotlivých nejpoužívanějších skupin antihypertenzív na metabolickou kontrolu a o jejich ovlivnění inzulínové rezistence versus některé event. nežádoucí vlastnosti a kontraindikace.
Souhrnem tedy doporučujeme jako vhodné skupiny při léčbě hypertenze u obézních pacientů léky ovlivňující RAAS (AT1-blokátory, ACE-inhibitory) a dále léky ze skupiny blokátorů kalciových kanálů a I1-imidazolinových agonistů. Vzhledem k obtížnosti dosažení cílových hodnot je ovšem třeba maximálně využívat kombinační terapii. Vždy je vhodné zvážit nasazení betablokátorů, zvláště u mladších pacientů bez výrazné metabolické zátěže nebo u pacientů s již manifestním kardiovaskulárním onemocněním.
Léčba obezity by měla začít snahou o snížení tělesné hmotnosti a změnu životního stylu. Ve vhodných případech je možné, ne-li potřebné, podpořit režimové postupy ordinací léků ze skupiny tzv. antiobezitik. Je prokázán příznivý vliv režimové léčby i antiobezitik na snížení zvýšeného krevního tlaku u obézních pacientů. Bohužel máme zatím málo informací o farmakologické léčbě hypertenze u obézních jedinců a především o jejím dlouhodobém efektu. Při ordinaci antihypertenzív vycházíme proto z obecných doporučení pro léčbu vysokého krevního tlaku a prevenci kardiovaskulárních chorob s přihlédnutím k dosud známým patofyziologickým vztahům mezi krevním tlakem a obezitou. Jako velmi vhodné se jeví použití antihypertenzív metabolicky příznivých či alespoň neutrálních.
Doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.e-mail: miroslav.soucek@fnusa.czMUDr. Jiří NevrlkaMasarykova univerzita v Brně, LF MU a FN u sv. Anny, II. interní klinika,
*
Literatura
1. ECKE, R. Obesity and heart disease: a statement for healthcare profesionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Hypertension, 2000, 35, p. 12701277.
2. HAJJAR, I., KOTCHEN, TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA, 2003, 290, p. 199-206.
3. CÍFKOVÁ, R., ŠKODOVÁ, Z., LÁNSKÁ, V., et al. Trends in blood pressure levels, prevalence, awarness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2000/01. J Hypertens, 2004, 22, p. 1479-1485.
4. PELIKÁNOVÁ, T. Metabolický syndrom. Vnitř Lék, 2003, 49, s. 900-906.
5. KUNEŠOVÁ, M., ČECHOVÁ, M., LAIKA, M. Zpráva o projektu Životní styl a obesita, Kvantitativní výzkum STEM/MARK pro MZ ČR a Českou obezitologickou společnost, 2006. www.obesitas.cz/download/dospeli_web.ppt
6. SHARMA, AM., GRASSI, G. Obesity and hypertension: cause or consequence? J Hypertens, 2001, 19, p. 2125-2126.
7. ALLEMANN, Y., et al. Increased central body fat deposition precedes a significant rise in resting blood pressure in male. Offspring of essential hypertensive parents: a 5 year follow-up study. J Hypertens, 2001, 19, p. 2143-2148.
8. GARRISON, RJ., et al. Incidence and precursors of hypertension in young adults: the Framingham Offspring Study. Prev Med, 1987, 16, p. 235-251.
9. SVAČINA, Š., OWEN, K. Syndrom inzulínové rezistence. Praha : Triton, 2003, 182 s.
10. DOLL, S., et al. Body mass index, abdominal adiposity and blood pressure: consistency of their association across developing and develop countries. Int J Obes Relat Metab Disord, 2002, 26, p. 48-57.
11. KANAI, H., et al. Close correlation of intraabdominal fat accumulation to hypertension in obese women. Hypertension, 1990, 16, p. 484-490.
12. UNGER, R. The physiology of cellular liporegulation. Annu Rev Physiol, 2003, 65, p. 333-347.
13. LANDSBERG, L. Insulin mediated sympathetic stimulation: role in the pathogenesis of obesity-related hypertension (or, how insulin affects blood pressure, and which). J Hypertens, 2001, 19, p. 523-528.
14. STEVENS, VJ., et al. Long-term weight loss and changes in blood pressure: results of the Trials of Hypertension Prevention, phase II. Ann Intern Med, 2001, 134, p. 1-11.
15. NATIONAL HEART, LUNG, AND BLOOD INSTITUTE. Clinical quidelines on the identification, evalution, and treatment of overweight and obesity in adults - The Evidence Report. Obes Res, 1998, 6, p. 51-209.
16. STAESSEN, J., et al. The relationship between body weight and blood pressure. J Hum Hypertens, 1988, 2, p. 207-217.
17. MASUO, K., et al. Differences in mechanisms between weight loss-sensitive and resistant blood pressure reduction in obese subjects. Hypertens Res, 2001, 24, p. 371-376.
18. ALVAREZ, GE., et al. Sympathetic neural activation in visceral obesity. Circulation, 2002, 106, p. 2533-2536.
19. SJOSTROM, CD., et al. Differentiated long-term effects of intentional weight loss on diabetes and hypertension. Hypertension, 2000, 36, p. 20-25.
20. LAAKSONEN, DE., et al. Weight loss and weight maintenance, ambulatory blood pressure and cardiac autonomic tone in obese persons with the metabolic syndrome. J Hypertens, 2003, 21, p. 371-378.
21. BLAIR, SN., et al. Physical fitness and incidence of hypertension in healthy normotensive men and women. JAMA, 1984, 252, p. 487-490.
22. PAFFENBARGER, RS., et al. Physical activity and incidence of hypertension in college alumni. Am J Epidemiol, 1983, 117, p. 245-257.
23. HAGBERG, JM., et al. The role of exercise training in the treatment of hypertension: an update. Sports Med, 2000, 30, p. 193-206.
24. GRAUDAL, NA., et al. Effects of sodium restriction on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterols, and triglyceride: a meta-analysis. JAMA, 1998, 279, p. 1383-1391.
25. DENGEL, DR., et al. The independent and combined effects of weight loss and aerobic exercise on blood pressure and oral glukose tolerance in older men. Am J Hypertens, 1998, 11, p. 1405-1412.
26. MILLER, ER., et al. Results of the Diet, Exercise, and Weight Loss Intervention Trial (DEW-IT). Hypertension, 2002, 40, p. 612-618.
27. HAUNER, H., et al. Weight reduction by sibutramine in obese subjects in primary care medicine: The S. A. T. study. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2004, 112, p. 201-207. 28. SVAČINA, Š. Prevence diabetu. Praha : Galén, 2003.
29. DEROSA, G., et al. Efficacy and safety comparative evaluation of orlistat and sibutramine treatment in hypertensive obese subjects. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2005, 7, p. 47-55.
30. SARI, R., et al. Comparison of efficacy of sibutramine or orlistat versus their combination in obese women. Endocr Res, 2004, 30, p. 169-177.
31. DI MARZO, V., et al. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nature Neurosci, 2005, 8, p. 585-589.
32. PI-SUNYER, FX., et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA, 2006, 295, p. 761-775.
33. CÍFKOVÁ, R., HORKÝ, K., WIDIMSKÝ, J. st., et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze - verze 2004. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék, 2004, 50, s. 709-722.
34. RESNICK, L., et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension, 1997, 30, p. 140-145.
35. GRASSI, G., et al. Comparative effects of candesartan and hydrochlorothiazide on blood pressure, insulin sensitivity, and sympathetic drive in obese hypertensive individuals: results of the CROSS study. J Hypertens, 2003, 21, p. 1761-1769.
36. PEPINE, CJ., HANDBERG, EM., COOPER-DeHOFF, RM., et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. INVEST Study. JAMA, 2003, 290, p. 2805-2816.
37. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor Ramipril on cardiovascular events in high risk patients. New Engl J Med, 2000, 324, p. 145-153.
38. LINHOLM, LH., IBSEN, H., DAHLHOF, B., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 1004-1010.
39. De LUCA, A., IZZO, R., FONTANA, D., et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double blind paralel study versus amlodipine. J Hypertens, 2000, 18, p. 1515-1522.
40. TATTI, P., PAHOR, M., BYINGTON, RP., et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care, 1998, 21, p. 597603.
41. GRESS, TW., NIETO, FJ., SHAHAR, E., et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factor for type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med, 2000, 342, p. 905-912.
42. HANSSON, L., LINDHOLM, LH., NISKANEN, L., et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: Captopril Prevention Project (CAPP) randomised trial. Lancet, 1999, 353, p. 611-616.
**