Klíčová slova
plicní hypertenze • plicní arteriální hypertenze • chronická tromboembolická plicní hypertenze • endarterektomie plicnice
Plicní hypertenze je syndrom, pro který je charakterické zvýšení středního tlaku v plicnici nad 25 mmHg v klidu nebo nad 30 mmHg při zátěži. Ke zvýšení tlaku v plicnici dochází třemi základními mechanismy, které se mohou vzájemně kombinovat: zvýšením plicní cévní rezistence, zvýšením tlaku v plicních kapilárách a zvýšením cévního průtoku.
Klasifikace plicní hypertenze, tzv. Benátská, vznikla v roce 2003 a rozeznává pět kategorií:
* plicní arteriální hypertenzi (PAH),
* plicní hypertenzi při onemocnění myokardu nebo chlopní levého srdce,
* plicní hypertenzi při plicních onemocněních a/nebo při hypoxémii,
* plicní hypertenzi při chronické trombotické a/nebo embolické nemoci (CTEPH),
* plicní hypertenzi z jiných příčin.
V posledních letech se zájem soustředil především na skupinu PAH a CTEPH. Příčinou jsou zásadní pokroky ve farmakoterapii ještě nedávno neléčitelné PAH a možnost chirurgické intervence u CTEPH.
Farmakoterapie PAH se rozděluje na léčbu konvenční, nekonvenční a specifickou. Konvenční léčbu představují standardní postupy používané u srdečního selhání, antikoagulační léčba, u nemocných se zachovalou vazoreaktivitou také podávání vazodilatačních blokátorů kalciových kanálů.
Jako nekonvenční léčba je označována kontinuální intravenózní léčba analogem prostacyklinu – epoprostenolem. Způsob podání je komplikovaný, vyžaduje implantaci tunelizovaného centrálního žilního katétru a kontinuální dávkování léku malou přenosnou infúzní pumpou.
Specifickou léčbu představuje podávání dalších analogů prostacyklinu (subkutánní treprostinil, inhalační iloprost), antagonistů endotelinových receptorů (duální antagonista bosentan, selektivní antagonisté sitaxsentan a ambrisentan) a inhibitorů fosfodiesterázy (sildenafil).
Nefarmakologické intervence u PAH jsou používány velmi málo a patří k nim atriální septostomie a transplantace plic.
U nemocných s CTEPH je potenciálně kurativní metodou endarterektomie plicnice (PEA). Indikováni jsou především pacienti s postižením centrálních větví plicnice. Principem operace není embolektomie, ale endarterektomie, kdy chirurg odstraňuje organizované fibrotizované tromby s částí cévní stěny plicnice.
Výkon se provádí ze sternotomie v mimotělním oběhu a v hluboké hypotermii, vlastní endarterektomie se musí provádět v kompletní cirkulační zástavě.
Vlastní zkušenosti s léčbou PAH
Na II. interní klinice 1. LF UK a VFN jsme v roce 1998 založili specializované Centrum pro diagnostiku a léčbu plicní hypertenze.
Od roku 2002 provádíme systematický screening PAH u nemocných se systémovou sklerodermií, kteří jsou zařazeni v Národním registru revmatických chorob a dispenzarizováni v Revmatologickém ústavu v Praze, současně jsme zahájili léčbu nemocných s PAH intravenózním epoprostenolem, později také subkutánním treprostinilem a perorálním bosentanem.
V roce 2003 jsme zahájili projekt PEA ve spolupráci s profesorem Mayerem z Kliniky kardiochirurgie a hrudní chirurgie FN v Mainzu, první operace PEA v Kardiocentru VFN byla provedena v září 2004. Od roku 1998 do dubna 2005 byla v našem centru stanovena diagnóza PAH u 71 nemocných, 62 % představovaly ženy (Tab. 1).
Idiopatickou PAH mělo 34 nemocných, familiární PAH 4 nemocní, PAH při systémových onemocněních mělo 24 nemocných, PAH v důsledku vrozených levopravých zkratů mělo 7 nemocných a PAH při jaterním onemocnění byla diagnostikována ve 2 případech. Test akutní plicní vazodilatace byl prováděn analogem prostacyklinu.
Obr. 1 – Angiogram nemocného s CTEPH (pravá bočná projekce)
Počáteční dávka 2 ng/kg/min byla zvyšována vždy o 2 ng/kg/min, maximálně do16 ng/kg/ min. Za pozitivní se test považuje v případě poklesu středního tlaku v plicnici alespoň o 10 %, ale pod 40 mmHg bez poklesu hodnoty srdečního výdeje. V případě pozitivity testu byli nemocní léčeni vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů a antikoagulancii.
U pacientů s fixovanou plicní hypertenzí ve stadiu NYHA III a NYHA IV byla indikována specifická a chronická antikoagulační léčba. Epoprostenolem bylo léčeno 15 nemocných, subkutánním treprostinilem 9 nemocných a perorálním bosentanem 6 pacientů. Jeden nemocný byl indikován k balónkové atriální septostomii.
Obr. 2 – 3-D rekonstrukce angio-CT u nemocného s CTEPH
Od roku 2002 byl proveden echokardiografický screening PAH u 54 nemocných (94,4 % žen) se systémovou sklerodermií. Průměrný věk nemocných byl 52 let. Plicní hypertenze v důsledku intersticiálního plicního procesu při systémové sklerodermii byla odlišena stanovením poměru FVC (%) a DLCO (%).
Diagnóza CTEPH byla stanovena u 25 nemocných (48 % žen, průměrný věk 49 let). U všech nemocných byla kromě hemodynamického vyšetření provedena angiografie plicnice (Obr. 1) a CT plic s podáním kontrastní látky (Obr. 2).
K odlišení od PAH se sekundární embolizací nebo trombózou in situ byl u všech nemocných prováděn angiografický průkaz bronchopulmonálních kolaterál. K PEA bylo indikováno 7 nemocných (Tab. 2).
Léčbu blokátory kalciových kanálů jsme indikovali u 8 nemocných s pozitivní vazoreaktivitou. Používán je retardovaný nifedipin v maximální tolerované dávce.
Průměrná denní dávka činí dosud 190 mg, po jednom roce však zůstala vazoreaktivita zachována pouze u 5 nemocných.
Léčba intravenózním epoprostenolem byla indikována u 15 nemocných s pokročilou PAH (Tab. 3).
Při dlouhodobém sledování nemocných je zřetelné zlepšení funkční zdatnosti měřené vzdáleností dosaženou při testu šestiminutové chůze (Tab. 4).
Z komplikací léčby se vyskytly: 6krát infekce v okolí permanentního centrálního žilního katétru, 1krát trombóza podklíčkové žíly, v 1 případě si nemocný náhodně katétr vytrhl. Dva nemocní zemřeli.
Subkutánní infúzní léčba treprostinilem byla aplikována u 9 nemocných s PAH (Tab. 3), stejně jako u epoprostenolu dochází při léčbě k výraznému zlepšení funkční zdatnosti (Tab. 4).
Pro nesnesitelnou lokální bolestivou reakci byla nutná změna léčby u 2 nemocných. Bosentanem bylo léčeno 6 nemocných s těžkou fixovanou PAH (Tab. 3), zlepšení funkční zdatnosti je uvedeno v Tab. 4.
Obr. 3 – Endarterium odstraněné u nemocného s CTEPH při plicní endarterektomii
Závažné nežádoucí účinky se nevyskytly. K balónkové atriální septostomii byl indikován 1 nemocný s těžkou fixovanou PAH, který nebyl vhodný ke specifické léčbě.
Po výkonu došlo k poklesu středního tlaku v plicnici z 55 mmHg na 45 mmHg a zlepšení vzdálenosti při testu šestiminutové chůze o 65 m. Pacient přežívá 18 měsíců od výkonu.
Při screeningovém vyšetřování nemocných se systémovou sklerodermií byly známky plicní hypertenze nalezeny u 28 nemocných (51,8 %). Ve 20 případech se jednalo o PAH, u ostatních byla plicní hypertenze důsledkem postižení plicního intersticia při základním onemocnění. Známky PH byly přítomny také u 4 asymptomatických nemocných.
Plicní endarterektomie byla provedena u 7 nemocných (Obr. 3), u všech je krátce po výkonu patrno výrazné zlepšení funkční zdatnosti (Tab. 5 a 6).
Echokardiografické vyšetření prokazuje rychlou normalizaci velikosti pravostranných oddílů a postupnou regresi hypertrofie pravé komory a úpravu její systolické funkce.
Diskuse
Farmakoterapie PAH je zaměřena na uvedené patofyziologické mechanismy, které se uplatňují se při vzniku a rozvoji onemocnění. Ovlivňuje příznivě jak symptomy, tak prognózu nemocných. Blokátory kalciových kanálů zlepšují hemodynamiku a funkci pravé komory. Prognózu zlepšují u pacientů s tlakem v pravé síni nižším než 10 mmHg.
Léčba je indikována pouze u nemocných s pozitivním testem akutní plicní vazodilatace(1), doporučují se maximálně tolerované dávky(2). Indikace antikoagulační léčby u PAH vychází z dokumentovaného prokoagulačního stavu a nálezu trombóz in situ u těchto nemocných(3).
Důkazy o účinku perorální antikoagulační léčby vycházejí z retrospektivních studií, které zahrnuly nemocné s idiopatickou PAH a s PAH asociovanou s užíváním anorektik. Při indikaci antikoagulační léčby u ostatních typů PAH je nutné pečlivé zvážení poměru rizika a prospěchu léčby.
Epoprostenol je syntetický analog prostacyklinu, který je nutné podávat formou dlouhodobé kontinuální infúze do centrálního žilního katétru. Tento typ léčby je indikován u nemocných s PAH ve III. a IV. stadiu funkční klasifikace NYHA, kteří nejsou respondéry na základě testu akutní plicní vazodilatace, případně u nichž došlo k selhání vazodilatační léčby blokátory kalciových kanálů.
Epoprostenol zlepšuje u těchto pacientů funkční zdatnost, hemodynamické parametry a kvalitu života. Je dokumentováno zlepšení prognózy s tříletým přežíváním v 65 % případů(4, 5).
Nežádoucí účinky představují bolesti čelistí, flush, bolesti hlavy, nauzea, hypotenze, tachykardie, bolesti na hrudi a trombocytopenie. Rizikem léčby jsou také lokální a systémové infekční komplikace v důsledku permanentního centrálního žilního katétru, a dále riziko poruchy infúzní pumpy.
Léčba epoprostenolem je mimořádně náročná na úzkou spolupráci mezi nemocným, jeho rodinou a centrem, které řídí léčbu. Pacient a jeho rodina musí být vyškoleni v ošetřování katétru, v přípravě léku a obsluze pumpy. Nezbytná je možnost telefonické konzultace s centrem, a to kdykoli.
Nejdelší dokumentované přežití nemocného léčeného infúzí epoprostenolu je 14 let. Původně se léčba epoprostenolem považovala za most k transplantaci plic. Dnes jde o terapii první volby a o nejúčinnější alternativu transplantace u pacientů s těžkou PAH.
Treprostinil je tricyklický benzidinový analog prostacyklinu, který je natolik stabilní, že dovoluje podání rozpuštěný ve fyziologickém roztoku za pokojové teploty. Je možná intravenózní a subkutánní aplikace, zkouší se také podání inhalační.
Subkutánní infúze je ve srovnání s intravenózní infúzí méně náročná na vybavení pumpou a zejména je prostá komplikací spojených s implantovaným centrálním žilním katétrem(6, 7). Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě treprostinilem jsou bolest v místě infúze a lokální reakce.
Bosentan je duální antagonista receptorů pro endotelin-1 (receptory ETA a ETB) s větší afinitou k receptoru ETA, působí antiproliferačně a vazodilatačně. Podává se v dávce 62,5 mg 2krát denně po dobu prvních čtyř týdnů, dále 125 mg 2krát denně.
K nežádoucím účinkům bosentanu patří na dávce závislá hepatopatie, která je reverzibilní, nachází se asi u 11 % nemocných. Kontrola jaterních testů je indikována po 2 týdnech od zvýšení dávky a v měsíčních intervalech při léčbě. Snížení dávky nebo přerušení léčby vede k normalizaci testů.
Jako lék první volby je bosentan indikován u pacientů s PAH ve stadiu NYHA III, kteří nemají zachovalou vazoreaktivitu nebo u nichž došlo k selhání léčby blokátory kalciových kanálů(8).
Atriální septostomie je intervenční metoda spočívající ve vytvoření umělé komunikace na úrovni síní se vznikem pravolevého zkratu. To může vést ke zvýšení systémového výdeje a celkové dodávky kyslíku, a tím ke zlepšení symptomatologie a snad i prognózy u selektovaných pacientů s těžkou PAH(9, 10).
Transplantace plic představuje účinnou léčbu u nemocných v terminálním stadiu PAH po vyčerpání všech ostatních dostupných léčebných možností(9).
Endarterektomie plicnice je stále častěji užívanou metodou u nemocných s CTEPH . První úspěšnou PEA u nemocných a CTEPH provedl v roce 1958 Synder se spolupracovníky(11).
V posledních 20 letech bylo provedeno téměř 3000 operací s mortalitou 5–7 %. Nejvyšší počet výkonů s nejnižší mortalitou připadá na pracoviště v San Diegu (USA) a v Mainzu (Německo).
K závažným pooperačním komplikacím patří perzistující plicní hypertenze (při nedostatečné endarterektomii nebo nediagnostikovaném významném periferním postižení) a reperfúzní edém plic. Antikoagulaci heparinem je nutno zahájit 4–8 hodin po výkonu, od 8.14. dne se pokračuje v perorální antikoagulaci warfarinem.
Dlouhodobá antikoagulační léčba je standardem, je možné rovněž implantovat kavární filtr. Úspěšná operace vede k poklesu plicní cévní rezistence, zvýšení srdečního výdeje, zlepšení funkce pravé komory a ke zmenšení nebo i vymizení sekundární trikuspidální regurgitace.
Pětileté přežívání po PEA je 75–80 %, výsledky jsou lepší než u farmakoterapie nebo transplantace plic. U pacientů s CTEPH, kteří nejsou kandidáty chirurgické léčby, je indikována farmakoterapie (prostacyklin, bosentan, sildenafil), perkutánní balónková atriální septostomie nebo transplantace plic.
Závěr
PAH zůstává nadále nevyléčitelným onemocněním. Současná farmakoterapie dokáže zmírnit symptomy onemocnění, ovlivnit hemodynamické parametry a snad také zlepšit kvalitu života a prognózu nemocných. Velkou nadějí je dnes existence perorální terapie a kombinační léčba.
Léčba nemocných s PH má být soustředěna do specializovaných center, která mají zkušenosti s katetrizačním vyšetřováním, s testováním plicní vazoreaktivity a která mohou využívat všech možností farmakoterapie i nefarmakologické intervence.
Do těchto center je nutné odesílat pacienty s gradientem regurgitace na trikuspidální chlopni nad 40 mmHg, u nichž byla vyloučena plicní žilní hypertenze a plicní hypertenze při hypoxémii.
Nemocné s gradientem regurgitace na trikuspidální chlopni 30–40 mmHg je nutné předat do centra, pokud se zhoršují symptomy nebo při progresi echokardiografického nálezu.
Asymptomatické pacienty s gradientem regurgitace na trikuspidální chlopni 30–40 mmHg z nejasné příčiny je nutno pravidelně (po 6 měsících) klinicky a echokardiograficky kontrolovat(12). CTEPH představuje jeden z mála typů chronické plicní hypertenze, který lze úspěšně vyléčit chirurgicky.
Základním problémem je správná diagnostika, jejímž cílem je určit typ plicní hypertenze a v případě průkazu CTEPH stanovit lokalizaci postižení. Je nezbytná úzká spolupráce kardiologa, radiologa, kardiochirurga a intenzivisty,
1MUDr. Pavel Jansa
e-mail: jansapavel@yahoo.com
2MUDr. Jaroslav Lindner, 1MUDr. Tomáš Paleček, 1MUDr. Marcela Škvařilová, Ph. D., 1MUDr. Jan Horák, CSc., 3doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc., 3MUDr. Dana Tegzová, 1MUDr. Samuel Heller, 1MUDr. Aleš Kovařík, 1MUDr. David Ambrož, 4MUDr. Jan Kunstýř, 1prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., 1prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., FESC
1Univerzita Karlova, v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie
2Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. chirurgická klinika kardiovaskulární chirurgie
3Revmatologický ústav, Praha
4Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Klinika anesteziologie a resuscitace
*
Literatura
1. SITBON, O., HUMBERT, M., IOOS, V., et al. Who benefits from long-term calcium-channel blocker therapy in primary pulmonary hypertension? Am J Respir Crit care Med, 2003, 167, A440. abstrakt.
2. RICH, S., KAUFMANN, E., LEVY, PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1992, 327, p. 76–81.
3. FUSTER, V., STEELE, PM., EDWARDS, WD., et al. Primary pulmonary hypertension and the importance of thrombosis. Circulation, 1984, 70, p. 580–587.
4. BARST, RJ., RUBIN, LJ., LONG, WA., et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1996, 334, p. 296–301.
5. RUBIN, LJ., MENDOZA, J., HOOD, M., et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990,112, p. 485491.
6. SIMONNEAU, G., BARST, RJ., GALIE, N., et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165, p. 800–804.
7. McLAUGHLIN, VV., GAINE, SP., BARST, RJ., et al. Efficacy and safety of treprostinil, an epoprostenol analog for primary pulmonary hypertension. J Cardiovasc Pharmacol, 2003, 41, p. 293–299.
8. CHANNICK, RN., SITBON, O., BARST, RJ., et al. Endothelin receptors antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, 2004, 43, p. 62S-67S.
9. KLEPETKO, W., MAYER, E., SANDOVAL, J., et al. Interventional and surgical modalities of treatment for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, 2004, 43, p. 73S-80S.
10. RICH, S., DODIN, E., McLAUGHLIN, VV. Usefulness of atrial septostomy as a treatment for primary pulmonary hypertension and guidelines for it's application. Am J Cardiol, 1997, 80, p. 369–371.
11. SYNDER, WH., KENT, DC., BAESCH, BF., et al. Successful endarterectomy of chronically occluded pulmonary artery; clinical report and physiologic. J Thorac Surg, 1964, 45, p. 482.
12. JANSA, P., ASCHERMANN, M., RIEDEL, M., et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu plicní arteriální hypertenze v ČR. Cor Vasa, 2004, 46, č. 3, p. K35-K44.
Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZ ČR NR/7898–3/2004.
**