Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc.
Endokrinologická a osteologická ambulance ÚVN Praha a VLA JEP
Klíčová slova
osteoporóza • léčba základní a „specifická“ • perspektivy
Zhruba do poloviny 20. století převládal názor, že osteoporóza (OP) je pouze extrémním projevem fyziologického stárnutí kosti, jehož rychlosti lze bránit pohybem, dostatečným příjmem vápníku a vitamínem D. Když v r. 1948 vyšla „bible osteologů“, Albrightova a Reifensteinova kniha The parathyroid glands and metabolic bone disease(1), bylo zřejmé, že OP je prokazatelně patologický stav, syndrom, který má více příčin. Od té doby se také začaly množit práce, které se OP zabývaly z hlediska epidemiologie, patogeneze, diagnostických možností a ovšem i léčby a prevence. Stavu aktuálních poznatků v naší literatuře koncem 20. století byly věnovány nesčetné články a také monografie(2, 3, 4, 5, 6, 7). Byly vypracovány organizační návody týkající se specializovaných pracovišť pro diagnostiku a léčbu OP(8). Byla založena i samostatná odborná společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně (Společnost pro metabolická onemocnění skeletu – SMOS ČLS JEP). V přítomné době jsou s OP dobře seznámeni nejen lékaři, nýbrž i vzdělaní laici. Představuje – kromě ryze medicínských aspektů – i významné problémy ekonomické a sociální.
Souhrnně lze uvést, že na rozvoji léčby OP se podílely zejména epidemiologické studie, prokazující vzestup výskytu OP a jejích komplikací, tj. zlomenin (jmenovitě obratlů, dolního předloktí a nejnebezpečnější z nich, zlomeniny krčku stehenní kosti). Dále nové poznatky o patogenezi OP, nové diagnostické možnosti (zobrazovací technika), farmakologické pokroky a rovněž postupně se zlepšující systém péče o nemocné s přihlédnutím k sociálním i ekonomickým možnostem. Ustálila se také definice OP jako syndromu s patologicky vystupňovanou kostní resorpcí, která spolu se změnami mikrostruktury kosti podmiňuje zvýšenou náchylnost ke zlomeninám. Do podrobností se také studují rizikové faktory a mechanismy pádů tak, aby se rozšířily léčebné a preventivní možnosti.
Aktuální léčebné možnosti jsou dostatečné k tomu, aby zabránily nebo alespoň zpomalily postup onemocnění a aby splnily hlavní cíl léčby, kterým je prevence zlomenin, ale také zmírnění bolesti a uchování nebo zlepšení pohybových funkcí, tedy zlepšení kvality života.
Léčba OP zahrnuje jednak obecné zásady a jednak použití „specifických léků“. V přehledu jsou uvedeny i další léčebné možnosti i další perspektivy léčby.
Obecné zásady léčby OP
Panuje všeobecný souhlas s tím, že základní podmínkou úspěšné léčby OP je správná výživa, především dostatečný přívod kalcia jako nezbytného minerálu pro stavbu kosti a v širším smyslu jako regulátoru kalciotropní hormonální kalciové homeostázy, přiměřená dostupnost vitamínu D, zejména jeho aktivní formy 1,25-dihydroxycholekalciferolu [1,25 (OH2) D3], a konečně přiměřená tělesná aktivita jako nejfyziologičtějšího stimulátoru osteoblastické aktivity.
K obecným zásadám léčby patří ovšem i omezení škodlivých vlivů, jako kuřáctví a alkoholismu, a léčba příčin sekundární OP (patologické stavy, intoxikace, pravděpodobně nepříznivé ekologické vlivy a dlouhodobě působící stresové situace – OP jako civilizační choroba).
Kalcium
Léčebný i preventivní účinek kalcia tkví v jeho schopnosti tlumit kostní obrat pravděpodobně prostřednictvím poklesu sekrece parathormonu (PTH) a stimulace sekrece kalcitoninu (CT). U nás, stejně jako jinde v Evropě, je denní příjem vápníku nízký. Podle našich odhadů činí zhruba 700 mg namísto doporučovaných 1000 až 1500 mg. Nízký příjem je u zdravých mladých osob kompenzován zvýšenou střevní absorpcí. Tento střevní adaptační fenomén, podmíněný zvýšenou tvorbou 1,25 (OH)2D3, slábne však s postupujícím věkem a ve stáří většinou mizí zcela. Proto jsou také starší lidé na nedostatek vápníku podstatně citlivější než osoby mladé. Zjistili jsme, že v naší populaci osmdesátiletých a starších je 5 % osob s kalcémií nižší než 2,0 mmol/l. U 12 % je přítomna i hypovitaminóza D (25-hydroxycholekalciferol). Zásah do homeostázy kalcia může ve všech věkových kategoriích nastávat také vlivem nadměrného přijímání fosforu (v limonádách) a při nadbytku příjmu soli. Nadměrný příjem bílkovin (masa) působí acidogenně a zvyšují se ztráty kalcia močí. Při každém zvýšení příjmů živočišných bílkovin o 40 g nebo při zvýšeném příjmu o 2,3 g soli denně nastane zvýšení vylučovaného kalcia močí za 24 h o 1 mmol. Také hyperinzulinémie při nadbytku příjmu cukru nebo z jiných důvodů může být doprovázena hyperkalciurií. Vysoký přívod tuků (opět u nás častý) působí inzulínorezistenci a porušenou glukózovou toleranci, jež může vyústit v úbytek kosti podobně jako u diabetu. Doporučovaná vláknina má i svoje negativní stránky. Vlákniny snižují střevní absorpci kalcia vazbou na fytát a oxalát, s nimiž tvoří nerozpustné sloučeniny.
Kalcium v dostatečném množství má nepochybně důležitou úlohu při udržení kalciové homeostázy. Týká se to zejména celé metabolické sekvence, iniciované zvýšenou sekrecí PTH při poklesu kalcémie z jakýchkoli důvodů. Vzestup PTH pak přispívá ke ztrátě kosti.
Nové výzkumy na velkých souborech potvrdily původní nálezy, že denní příjem kalcia v dávce 1000 mg a více snižuje riziko OP zlomenin minimálně o 30 %. Současné podávání vitamínu D je u starších osob nezbytné vzhledem k jeho snížené tvorbě a ke sníženému účinku 1,25 (OH)2D3 na střevní absorpci kalcia. Snížení výskytu zlomenin nastává přitom paradoxně i při přetrvávajících nízkých hodnotách BMD.
Obecně nízký příjem kalcia při tvorbě kosti u dětí a adolescentů je spojen s nižším vrcholem kostní hmoty (peak bone mass – PBM), dosaženým v mládí, a tedy malou rezervou po menopauze, ve stáří a u stavů spojených se zvýšenou kostní resorpcí.
Hlavním přirozeným zdrojem kalcia jsou mléko a mléčné výrobky a tam, kde je tento zdroj kalcia dostatečný nebo se mléko nesnáší (např. při laktázové nedostatečnosti, alergii na mléko aj.), není třeba doplnit zdroje uměle. Přehled obsahu kalcia v hlavních živinách je uveden v Tab. 1.
Za minimální přívod vitamínu D při nedostatečné insolaci se dnes považuje 800 IU denně. Z vlastní zkušenosti víme, že riziko předávkování není velké, s jednou výjimkou, a tou je současná hyperparatyreóza. Hyperkalcémii jsme pozorovali jen výjimečně, hyperkalciurii po 600 000 IU jen tam, kde byla kalciurie hraniční již před podáním preparátu. Při dlouhodobé léčbě kalciovými preparáty a vitamínem D je nezbytné provádět laboratorní vyšetření kalcémie a kalciurie před a během léčby. Tato vyšetření by se měla provádět dvakrát za rok, a není-li riziko zvýšených hodnot, tedy přinejmenším jedenkrát za rok.
Při osteoporotickém algickém syndromu podáváme s oblibou kalcium v nitrožilní infúzi, a to zpravidla 10% kalcium glukonát. S touto léčbou máme dlouhodobé vynikající zkušenosti. Nápadný je zejména analgetický účin, který přetrvává i několik měsíců(6).
Kalciové preparáty přicházejí na trh v podobě různých solí (karbonát, laktát, glukonát, citrát, ossein – hydroxyapatit aj.). Obsah 500 mg Ca2+ v různých solích je uveden v Tab. 2. Je nutno si uvědomit, že zatímco vstřebatelnost kalcia z těchto solí je u mladých osob téměř úplná, u starších osob je individuálně různě snížená. Absorpce ve střevě se snižuje i po menopauze, kdy vlivem úbytku estrogenů se snižuje citlivost enterocytů na 1,25 (OH)2D3.
Někteří autoři upozorňují na to, že pitná voda jako jeden ze zdrojů nutričního kalcia (a magnézia) může mít snížený obsah těchto iontů, a je nutno na to myslet i při optimalizaci denního příjmu kalcia. Kostní metabolismus kromě magnézia ovlivňují rovněž další prvky (měď, mangan, zinek).
Podle nových poznatků působí kalcium také přímo na kost, zejména na osteoblasty, kde působí stimulačně na diferenciaci a funkci. Účinek je zprostředkován kalciovými receptory (senzory), jež jsou přítomny kromě na osteoblastech i v buňkách tvořících kalciotropní hormony. Kalciové receptory patří k velké skupině receptorů spřažených s G-proteinem.
Stále platí, že přiměřená tělesná zátěžje nejvýznamnějším podnětem osteoblastické aktivity a strukturální remodelace kosti, a naopak, že imobilizace působí rychlou ztrátu kosti. Platí to zejména pro dospělé a starší lidi.
Nepřiměřeně vysoká zátěž (u atletek) může být příčinou snížené ovariální funkce a sekrece estrogenů s následným urychleným úbytkem kosti. Navíc se může uplatnit i nízká tělesná hmotnost.
Tělesná zátěž a cvičení podporují odolnost celého muskuloskeletálního systému, a jsou tedy i určitou prevencí pádů. K této prevenci, jež nesmí být v terapeutickém plánu zanedbávána, lze ovšem řadit i další, obecně známá opatření.
„Specifická léčba OP“
K lékům, které tlumí kostní resorpci, patří estrogeny (HRT), látky typu SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů), bisfosfonáty a kalcitonin. Tyto léčebné prostředky tlumí ovšem oba spřažené procesy, tedy jak resorpci, tak novotvorbu kosti, ale zatímco resorpce se sníží řádově během týdnů, útlum novotvorby trvá déle, řádově měsíc. Účinek antiresorpční léčby představuje zvýšení BMD o pět a více procent v bederní páteři během dvou let po menopauze. Po této době se pak již zpravidla BMD nezvyšuje, ale resorpce nepokračuje původním tempem.
Hormonální substituční léčbě byla věnována samostatná stať v Postgraduální medicíně 2001, č. 9. V našem léčebném plánu stojí tato léčba zatím na prvním místě, dovolí-li to stav pacientky, souhlasí-li s ní, je-li kooperativní a je určitá záruka, že bude spolupracovat s lékařem, a jestliže je ošetřující lékař dobře s touto problematikou obeznámen. Za standardní před zahájením léčby a v jejím průběhu považujeme interní a gynekologické vyšetření a vyšetření prsů.
Perspektivní léčbou je použití tzv. selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM),v přítomné době zejména raloxifenu. Raloxifen není steroidní hormon, jde o benzothiofenový derivát, který se váže na kostní estrogenové (E) receptory (R). Dnes známe dva druhy receptorů pro E, ER alfa, jež jsou lokalizovány v prsu, játrech, uteru, a ER beta, které jsou v cévách, kosti, plicích, urogenitálním systému. ER alfa i beta jsou v CNS a ovariích. E mají různou funkci, agonistickou a antagonistickou, podle přítomnosti určitého typu ER. Selektivním modulátorům estrogenových receptorů je věnována samostatná stať (str. 216).
Bisfosfonátyjsou analoga fyziologického pyrofosfátu. Jde o léky účinné, snadno aplikovatelné, bez častějších a vážnějších nežádoucích účinků (dodržuje-li se návod k použití). Podstatou účinku bisfosfonátů je útlum kostní resorpce. Nejužívanějším lékem zůstává zatím alendronát, který se podává v dávce 10 mg jedenkrát denně nebo 70 mg jedenkrát týdně. Indikačním polem je zejména postmenopauzální osteoporóza. Ve studii FIT (Fracture Intervention Trial) se snížilo riziko nových zlomenin obratlů po 3 letech léčby o 46 % a u žen, které již prodělaly zlomeninu, o 88 %. Riziko zlomenin krčku stehenní kosti se snížilo o 40 %. Markery kostní resorpce poklesly průměrně po 2 měsících léčby a markery kostní novotvorby do 6 měsíců po zahájení léčby. Z těchto výsledků se dovozuje, že změna kostních markerů resorpce ve 3. měsíci léčby má prediktivní hodnotu na úspěch léčby. V tříleté studii se snížilo riziko zlomenin v axiálním i periferním skeletu asi o 50 %.
Nežádoucí účinek alendronátu se projeví většinou při nedodržení návodu k léčbě jako akutní nebo subakutní ezofagitida až s histologickým nálezem poleptání. Proto také absolutní kontraindikací jsou achalazie a striktury jícnu. Relativní kontraindikací je ezofageální reflux.
Alendronát vyžaduje přísné dodržení indikací. Sami se k této léčbě uchylujeme v případech vysokoobratové postmenopauzální OP, a zejména tam, kde již byla přítomna osteoporotická fraktura, a kde je tudíž vysoké riziko další zlomeniny.
Dalším dnes užívaným bisfosfonátem je pyridinylbisfosfonát (risedronát).
Ve dvou velkých randomizovaných studiích (ve studii VERT-MN, která probíhala v Evropě a v Austrálii a zahrnovala 1226 pacientek, a v severoamerické studii VERT-NA, v rámci níž bylo léčeno 2458 pacientek) bylo prokázáno, že již během prvního roku léčby risedronátem se riziko vzniku nové zlomeniny obratle snižuje o 65 % (pozn. – jedná se o všechny vertebrální fraktury, nejen o klinické zlomeniny), v průběhu 3 let o 49 % a během 5 let o 50 %. Výsledky studie HIP, jejímž primárním cílem bylo sledování výskytu zlomenin proximální třetiny femuru a do níž byla zahrnuta 9331 pacientka, ukázaly snížení rizika zlomeniny proximálního femuru o 60 % během 3 roků léčby. Přestože do klinických studií byly zařazeny rovněž pacientky s prodělaným nebo právě probíhajícím gastrointestinálním onemocněním a pacientky užívající NSA, byla incidence nežádoucích účinků ve skupině užívající risedronát totožná s placebem.
Kalcitonin (CT) patří stále mezi osvědčené léky osteoporózy, protože ve farmakologických dávkách tlumí zvýšenou kostní resorpci, působí analgeticky, mírně zvyšuje kostní novotvorbu, nemá kontraindikace (s výjimkou vzácné přecitlivosti), jde o bezpečný lék bez větších vedlejších účinků, je snadno aplikovatelný (zejména v nazálním spreji). Podle multicentrické pětileté studie PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) se významně snížilo riziko zlomeniny krčku stehenní kosti (o 68 %) i riziko nových vertebrálních fraktur (o 36 %). Nevýhodou je vysoká cena.
V léčbě se stále nejvíce užívá nejúčinnější lososí CT, ale též lidský a derivát úhořího CT.
Účinek CT je tím větší, čím větší je kostní obrat. Útlum kostní resorpce se může projevit mírným poklesem kalcémie. Trvá-li hypokalcemizující vliv dlouho, může mít za následek sekundární hyperparatyreózu. Proto je nutné spolu s CT podávat i kalcium, které brání vzestupu sekrece PTH.
K lékům podporujícím kostní novotvorbu patří zatím především fluorid. Mechanismus jeho účinku není dostatečně objasněn. Názory na léčebné použití sloučenin fluoru nejsou zdaleka ustálené. Poukazuje se zejména na možnou redistribuci kostní denzity (BMD) při léčbě fluoridy s kostní apozicí (až 8–10 % během 4 let) v bederní páteři, avšak se současným úbytkem v jiných oblastech (např. předloktí) a na možný úbytek BMD kortikální kosti. Důležitým zjištěním je malý účinek léčby, pokud jde o prevenci zlomenin. Další nevýhodou byla nutnost užívat fluorid odděleně od kalcia, neboť vznikaly nerozpustné soli. Tato nevýhoda byla překlenuta přípravky s monofluorofosfátem, který také méně dráždí žaludeční sliznici. S artralgiemi nebo tzv. stresovými frakturami, uváděnými v literatuře, jsme se nesetkali. Perspektivní je pomalu a trvale uvolňovaný (sustained-release – SR) monofluorofosfát.
Podle našich vlastních zkušeností, které také odpovídají údajům v literatuře i novým obecným zkušenostem, jsou nejvhodnějším způsobem léčby 14měsíční cykly (tj. 12 měsíců léčby a 2 měsíce pauza).
Indikací k léčbě je především involuční OP s nízkým stupněm obratu.
Léčebné možnosti a perspektivy
Anabolické steroidy
Jde o syntetické deriváty testosteronu s potlačeným účinkem virilizačním a zachovaným, resp. zdůrazněným účinkem anabolickým. Anabolické steroidy podáváme zpravidla intermitentně jako podpůrný lék při osteoporóze u starších osob, zejména při celkové převaze katabolických jevů. V kosti zvyšují osteogenezi a tlumí osteoresorpci.
Užívané preparáty jsou 17 a-alkylované steroidy, k nimž patří stanozol, metandrostenolon, etyestrenol, oxymetolon a noretandronol. Tyto léky se podávají orálně. 17 b-estery anabolických steroidů zahrnují nandrolon a nandrolondekanoát.
Při léčbě osteoporózy se nejčastěji užívají stanozol, metandrostenolon a především nandrolondekanoát. Tento lék má výhodu, že nezvyšuje „jaterní testy“, což ostatní anabolické steroidy někdy působí. Tyto testy je nutné při léčbě sledovat. Lék se podává injekčně zpravidla 1krát za 3–4 týdny v dávce 50 mg.
Thiazidy
Thiazidy snižují renální exkreci kalcia a podle některých autorů zvyšují při dlouhodobém podávání BMD.
Růstový hormon
Podle některých studií je účelný při osteoporóze ve smyslu zvýšení osteoblastické aktivity. Vychází se přitom z poznatku, že tvorba, sekrece i periferní účinek růstového hormonu se snižují po menopauze a růstový hormon tedy představuje další anabolický hormon, kterého při stárnutí ubývá. Do běžné praxe se však jako antiosteoporotický lék zatím nedostal (mimo jiné i pro vysokou cenu).
Ipriflavon
Jde o derivát přirozeného izoflavonu, který se zkouší jako lék tlumící osteoresorpci. V Itálii je považován za perspektivní lék osteoporózy.
Parathormon
Parathormon (PTH) má na kost anabolický účinek, je-li podáván intermitentně v malých dávkách, tedy podobá-li se toto podávání fyziologické sekreci. Při kontinuálním podávání velkých dávek nebo při trvale zvýšených koncentracích působí charakteristické osteoresorpční změny. Anabolický účinek PTH na osteoblasty je pravděpodobně zprostředkován lokálními růstovými faktory: TGF, IGF I a II a zřejmě i 1,25 (OH)2D3. Anabolický účinek se týká zejména trabekulární kosti v axiálním skeletu. V praxi se však zatím tato léčba nerozšířila.
Promethazin
Promethazin údajně zvyšuje BMD, zejména je-li podáván spolu s HRT. Jako u jiných antihistaminik je nežádoucím účinkem suchost v ústech.
Vitamín K
Vitamín K, jenž se účastní karboxylace osteokalcinu, se zkouší při léčbě osteoporózy, zejména v Japonsku, avšak do běžného léčebného schématu se ani tento lék nedostal. Zjistilo se, že u žen s osteoporotickými zlomeninami je patrný i pokles koncentrace vitamínu K v krvi.
Magnézium
Magnézium, které představuje čtvrtý nejhojnější kationt v lidském organismu a je druhým nejdůležitějším intracelulárním kationtem po kaliu, se podílí na aktivaci četných enzymů. Při osteoporóze se popisuje až ve 30 % úbytek magnézia v séru. Zhruba polovina magnézia z celkového množství 30 g v těle je obsažena v kostech, kde se účastní konverze amorfního fosforečnanu vápenatého na hydroxyapatit. Magnézium je k dostání v mnoha lékových formách a podáváme ho i pro další příznivé účinky.
Rozvoj biotechnologie zřejmě otevře další terapeutické možnosti. Z nich je nejplauzibilnější vývoj malých molekul, jejichž cílem budou receptory pro cytokiny, a různé růstové faktory. Zájem je také o tzv. bone morphogenetic protein-2 (BMP-2), jenž je již k dispozici v rekombinantní formě. Tato bílkovina má mohutný osteogenní účinek, jenž je podmíněn přítomností aktivní domény, tzv. Cbfa 1. Indukuje zejména tvorbu trabekulární kosti. U dospělých ovcí se zkoušela lokální aplikace do krčku femuru. Při studiu látek, které stimulují tvorbu a účinek BMP-2, se zjistilo, že jednou ze skupin takových látek jsou statiny používané v léčbě hyperlipoproteinémií. Podle klinických studií mají statiny v tomto směru význam při léčbě OP. Perspektivní je dále inhibice osteoresorpčního kathepsinu K. Inhibiční látka je již známa. Osteoklasty jsou jediné kostní buňky obsahující karbonoxydázu. Tento enzym je důležitý pro uvolnění H+ iontů, důležitých pro resorpci kostního minerálu a pro aktivitu proteolytických enzymů. Inhibitory karbonoxydázy blokují v experimentu kostní resorpci. Jelikož je tento enzym i v jiných orgánech a existuje reálné riziko vedlejších účinků, byl hledán (a nalezen) inhibitor specifický právě pro karbonoxydázu v osteoklastech. Jak již byla zmíněno, perspektivní je další látka, osteoprotegerin (OPG), jenž je již k dispozici rovněž v rekombinantní formě a v dávce 500 mg/d po 10 dnů působí u krys snížení resorpce. OPG je glykoprotein z rodiny receptorů tumor necrosis factor (TNF) alfa. Je identický s osteoklasty inhibičním faktorem, je již stanovitelný v séru. TNF-a je významný osteoklastogenní a flogogenní faktor. Jsou známy látky, které inhibují jeho činnost (zejména solubilní receptor a monoklonální protilátka). V experimentálních studiích se zkouší i další látky.
U pacientů s akutním osteoporotickým algickým syndromem volíme krátkodobý klid na lůžku, analgetika, kalcitonin, případně kalciové infúze nebo alespoň zvýšení denních dávek kalcia na 1500 až 2000 mg.
Vývoj léčby osteoporózy bude jistě dále pokračovat. Kromě nových léků se uplatní různé kombinace léků, zejména současné nebo sekvenční podávání léků tlumících resorpci a podporujících tvorbu kosti.
Literatura
1. ALBRIGHT F., REIFENSTEIN, EC. The parathyroid glands and metabolic bone disease. Baltimore : Williams & Wilkins, 1948.
2. BROULÍK, P. Osteoporóza, 1. vydání, Praha : Maxdorf, 1999, 172 s.
3. SPŮSTOVÁ, V. a spol. Osteoporóza. Bratislava : SAP, 1998.
4. ŠTĚPÁN, J. Osteoporóza v praxi. 1. vydání, Praha : Triton, 1997, 156 s.
5. HRBA, J. Diagnostika a terapie osteoporózy. In PAVELKA, K., a kol. Pokroky v revmatologii. Praha :Alter, 1996, s. 25–37.
6. BLAHOŠ, J. Osteoporóza. 1. vydání, Praha : Galén, 1995, 172 s.
7. KOCIÁN, J. Osteoporóza a osteomalacie. Praha : Triton, 1995.
8. PALIČKA, V. Návrh koncepce osteologických center a osteologických pracovišť. Osteologický Bull., 1996, 1, s. 62–64.
9. WILCZEK, H. Sedmdesát let a tři éry vitaminu D. Čas Lék čes, 1994, 133, s. 558–561.
10. MUNDY, G., GARRETT, R., HARRIS, S. et al. Stimulation of bone formation in vitro and rodents by statins. Science, 1999, 286, p. 1946–1949.
e-mail: fitlova@uvn.cz