Klíčová slova
diabetes mellitus 1. a 2. typu • perorální antidiabetika • inzulín • kombinační léčba
Perorální antidiabetika
Perorální antidiabetika jsou určena výhradně k léčbě diabetes mellitus 2. typu.
Jeho rostoucí incidence a prevalence budí obavu zr ozvoje pandemie. Ve vyspělých zemích postihuje 4-7 % populace.
Diabetes mellitus 2. typu vede k rozvoji cévních komplikací - mikrovaskulárních i makrovaskulárních - a svým nositelům tím zhoršuje délku i kvalitu života. Zejména morbidita a mortalita na srdečně-cévní onemocnění, která jsou následkem diabetem akcelerované aterosklerózy, je alarmující.
Léčba diabetes mellitus je proto komplexní a zahrnuje nejen léčbu hyperglykémie, ale také hypertenze, dyslipidémie, mikroalbuminurie a léčbu kyselinou acetylsalicylovou.
Léčba hyperglykémie zahrnuje vedle základních a nezbytných opatření, jako jsou edukace, dieta, fyzická aktivita a redukce váhy, také celou řadu nových i starších preparátů s nejrůznějšími vlastnostmi, které se v posledních letech objevují na trhu.
Diabetes mellitus 2. typu představuje velmi heterogenní skupinu onemocnění s různě vyjádřenou poruchou citlivosti na inzulín (inzulinorezistence) a poruchou sekrece inzulínu (inzulinodeficience). Zhoršení jedné poruchy vede i ke zhoršení druhé.
Diabetes mellitus je onemocnění chronické a progresivní ve smyslu postupného zhoršování metabolické kompenzace. Ještě před jeho manifestací je základní poruchou inzulínová rezistence, která je kompenzována zvyšující se sekrecí inzulínu.
Dojde-li potom k narušení sekrece inzulínu, normální tolerance glukózy se poruší a postupem času přejde do diabetické poruchy. V následném průběhu choroby (pokud není ovlivněna léčebně) je úroveň inzulinorezistence stálá, zatímco sekrece inzulínu zbeta-buněk Langerhansových ostrůvků klesá a ztohoto důvodu stoupá hladina glykémie a zhoršuje se metabolická kompenzace (Obr. 1).
Příčiny zhoršování funkce beta-buněk jsou diskutovány. Je zvažován vliv hyperglykémie (tzv. glukotoxicita), vliv zvýšených koncentrací volných mastných kyselin s následnou akumulací tuku v beta-buňkách (tzv. lipotoxicita), zvýšená apoptóza, akumulace amylinu nebo snížená hladina glukagon-like peptidu 1 (GLP-1).
V rámci léčb diabetes mellitus 2. typu je tedy na místě snaha ovlivnit obě základní poruchy - inzulinorezistenci i poruchu inzulínové sekrece (Obr. 2).
Perorální antidiabetika mohou upravovat sekreci inzulínu (tj. množství uvolňovaného inzulínu i dynamiku sekrece), ale také ovlivňovat inzulínovou rezistenci - tj. snižovat hyperglykémii snížením jaterní produkce glukózy a zvýšením utilizace glukózy v periferních tkáních.
Doposud však žádný lék nedokáže diabetes vyléčit, neumí současně zcela normalizovat inzulínovou rezistenci ani inzulínovou sekreci, dokáže maximálně pouze zpomalit přirozený vývoj nemoci. Přehled perorálních antidiabetik přináší Tab. 1.
Sulfonylureová sekretagoga inzulínu
Používány jsou od r. 1956, kdy byl uveden na trh tolbutamid.
Mechanismus účinku sulfonylureových derivátů: blokují kaliový kanál na beta-buňkách Langerhansových ostrůvků, takže dojde k depolarizaci membrány a umožní se vstup vápníku do buňky. To způsobí uvolnění již vyrobeného inzulínu do krevního oběhu, nedochází tedy k tvorbě inzulínu de novo.
Dalším efektem sulfonylureových preparátů je snížení glukagonu a jaterní glukoneogeneze, zvýšení hladiny somatostatinu a zvýšení vazby inzulínu na cílové receptory.
Klinicky: při léčbě sulfonylureovými sekretagogy můžeme očekávat průměrný pokles HbA1c o 1-2 %, pokles lačné glykémie průměrně o 2-3 mmol/l a pokles postprandiální glykémie o 3-5 mmol/l.
Primárně nebude léčba sulfonylureovými preparáty úspěšná u diabetes mellitus 1. typu, kde dochází k destrukci beta-buněk Langerhansových ostrůvků a inzulín není produkován.
Selže však také u velmi špatně kompenzovaného pacienta s diabetes mellitus 2. typu, protože při déletrvajících hyperglykémiích dojde k vyčerpání inzulínu ze sekrečních granulí. K sekundárnímu selhání léčby sulfonylureovými sekretagogy dochází při prohlubující se inzulinodeficienci.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu s převažující poruchou sekrece inzulínu (tj. spíše štíhlejší jedinci s normální hladinou C-peptidu nalačno a nedostatečnou stimulací sekrece po jídle). Výrazem inzulínové deficience může být také stoupající lačná glykémie (= nedostatečná suprese jaterní produkce glukózy).
Nežádoucím účinkem léčby sulfonylureovými preparáty je vzestup hmotnosti, hypoglykémie a možnost vazby na receptory v myokardu či cévní stěně s případným kardiodepresivním účinkem.
Kontraindikace: alergie na sulfonylureové preparáty, těhotenství, diabetes mellitus 1. typu, ketoacidóza, ledvinové nebo jaterní selhání, akutní situace (např. infarkt myokardu, sepse, operace).
Přípravky: 5 základních molekul lišících se délkou účinku, rychlostí nástupu, silou hypoglykemizujícího účinku a způsobem vylučování:
- glibenklamid (Maninil, Glucobene)
- nejdéle používaný a také nejvíce hypoglykemizující derivát sulfonylurey. Má také nejdelší poločas vylučování, což může vést k protrahované a těžké hypoglykémii. Dávkování 2-3krát 5 mg klasické či 2-3krát 3,5 mg mikronizované formy.
- glipizid (Minidiab)
- střednědobý derivát s rychlejším účinkem nástupu
- více tedy ovlivňuje postprandiální glykémii. Denní dávkování 5-10 mg.
- gliklazid (Diaprel, Diaprel MR)
- střednědobý derivát sulfonylurey, dobře snášený, má menší riziko hypoglykémie i mírný antiagregační účinek. Dávkování 30-60 mg mikronizované formy 1krát denně.
- gliquidon (Glurenorm)
- sulfonylureový preparát vylučovaný převážně žlučí, takže ho lze podat i nemocným s renální insuficiencí. Dávkování 30-90 mg/den.
- glimepirid (Amaryl)
- váže se na jinou část kaliového kanálu beta-buňky, takže má hypoglykemizující účinek srovnatelný s glibenklamidem, ale s nižším rizikem hypoglykémie, nižším nárůstem hmotnosti a mírnou antiagregační účinností. Do jisté míry zlepšuje i inzulínovou senzitivitu. Podává se 1krát denně 1-6 mg.
Ačkoliv jsou sulfonylureové preparáty nyní srovnávány s novějšími léky, stále zůstává velký počet pacientů, kteří mohou mít z jejich užívání prospěch.
Nesulfonylureová sekretagoga inzulínu (tzv. rychlá sekretagoga, glinidy, „prandiální regulátory“)
Fyziologická odpověď inzulínu na sekreční podnět je dvoufázová - první, časná fáze sekrece je krátkodobá (minuty) a je následována druhou (pozdní) fází sekrece. U diabetes mellitus 2. typu je typicky oslabená či chybí časná fáze sekrece a pozdní fáze je typicky hyperinzulinemická (Obr. 3).
Chybění první fáze inzulínové sekrece má významný klinický dopad, protože umožňuje rychlý nástup účinku inzulínu v periferii a její chybění vede k velkým exkurzím glykémií po jídle. Přitom postprandiální hyperglykémie je v současnosti považována za nezávislý rizikový faktor rozvoje makrovaskulárních komplikací.
Mechanismus účinku: rychle se vstřebávají z gastrointestinálního ústrojí, váží se na odlišné místo ATP-dependentních kaliových kanálů v membráně beta-buněk pankreatu než sulfonylureová sekretagoga, účinek však rovněž vede k depolarizaci membrány, influxu kalcia do nitra buňky a následnému uvolnění inzulínu z beta-buňky do krevního oběhu (Obr. 4).
Mají velmi krátký poločas účinku (kolem 30 minut), stejně tak je i velmi krátká doba vazby na receptor, takže jejich účinek částečně simuluje časnou fázi odpovědi inzulínu na sekreční podnět.
Klinicky: glinidy snižují významně především postprandiální glykémii; snížení exkurzí glykémií vede i ke zlepšení metabolické kompenzace, vyjádřené jako pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu HbA1c průměrně o 1-1,6 %.
Také u těchto léků existuje riziko hypoglykémie, výhodou však je možnost vynechání dávky léku při vynechání hlavního jídla.
Předností je tedy flexibilita denního režimu a menší riziko nárůstu hmotnosti než u sulfonylureových sekretagog. Primárně nebude léčba glinidy úspěšná u pacientů s malou sekreční rezervou beta-buněk pankreatu.
Kontraindikace: alergie na nesulfonylureová sekretagoga, diabetes mellitus 1. typu, těhotenství a kojení, závažné postižení jaterních funkcí, akutní situace.
Přípravky: - repaglinid (Novonorm): dávkování 0,5-4 mg před hlavním jídlem - nateglinid (Starlix): dávkování 30-60 mg před hlavním jídlem.
Biguanidy
Biguanidy patří mezi léčiva ovlivňující inzulínovou rezistenci. Počátky léčby biguanidy sahají až do roku 1957, kdy byl v Evropě uveden metformin a fenformin.
Fenformin byl v roce 1976 stažen z trhu pro vysokou incidenci laktátové acidózy. Jediným zástupcem skupiny biguanidů je tedy metformin, který je dnes vnímán jako ideální lék pro obézní pacienty s diabetes mellitus 2. typu.
Mechanismus účinku: je komplexní a ne zcela úplně objasněn (Obr. 5). Metformin zvyšuje citlivost tkání na inzulín - v hepatocytech je potlačena glukoneogeneze, ve svalových a tukových buňkách je zlepšována utilizace glukózy ovlivněním glukózových transportérů, především GLUT 1.
Na snížení hladiny glykémie se podílí i zpomalení vyprazdňování žaludku a snížení vstřebávání glukózy ze střeva. Zlepšením citlivosti na inzulín se snižuje i hyperinzulinémie. Metformin též zlepšuje lipidový profil a trombolytickou aktivitu, zlepšuje hemoreologické vlastnosti krve, snižuje cévní permeabilitu a má i antioxidační vlastnosti.
Klinicky: snižuje především lačnou glykémii, v průměru o 2,53,5 mmol/l, lze očekávat pokles glykovaného hemoglobin HbA1c průměrně o 1-2 %. Na rozdíl od sekretagog inzulínu je při užívání metforminu možná redukce hmotnosti.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu s vyjádřenou inzulinorezistencí a hyperinzulinémií, je lékem první volby u obézních diabetiků.
Nežádoucí účinky: dyspeptické obtíže, zejména nadýmání a průjem; jejich výskyt lze eliminovat postupným zvyšováním dávky.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem užívání metforminu je riziko vzniku laktátové acidózy, tedy závažné komplikace s vysokou mortalitou; tomuto riziku je však možné předcházet důsledným dodržováním kontraindikací.
Kontraindikace: stavy s tkáňovou hypoxií, která vede ke zvýšené produkci laktátu, tj. např. srdeční a respirační nedostatečnost, porucha funkce jater a ledvin, alkoholismus, akutní situace. Přípravky: metformin (Glucophage, Metformin, Siofor) - dávkování 500-3000 mg/den, s rostoucí dávkou roste i účinnost.
Thiazolidindiony (glitazony, „inzulínové senzitizéry“)
Thiazolidindiony jsou novou a velice nadějnou skupinou léčiv zvyšujících inzulínovou senzitivitu. První používaný zástupce této skupiny - troglitazon - byl vyřazen z používání pro výskyt jaterních selhání. V současné době máme k dispozici nové molekuly, u kterých je riziko hepatotoxicity minimalizováno.
Mechanismus účinku: jsou účinné zejména ve svalové a tukové tkáni, kde zvyšují utilizaci glukózy. Váží se především v adipocytech na jaderné receptory PPAR-y , kde stimulací transkripčních faktorů (tj. ovlivněním postreceptorové cesty) zvyšují citlivost periferních tkání, především buněk svalů a tukové tkáně k inzulínu, inhibují lipolýzu, v hepatocytech redukují glukoneogenezi a mají i efekt antioxidační.
Klinicky: snižují glykémii a hladinu glykovaného hemoglobinu HbA1c, snižují inzulinémii, zlepšují lipidové spektrum a parametry koagulace; zvýšením citlivosti k inzulínu snižují i hodnoty systolického a diastolického tlaku, mají pozitivně inotropní účinek, zlepšují periferní cévní rezistenci, potencují koronární vazodilataci.
Podání glitazonů je následováno významným poklesem plazmatických koncentrací volných mastných kyselin (jako důsledek zlepšení inzulínové senzitivity, neboť právě neschopnost inzulínu tlumit lipolýzu v tukové tkáni zvyšuje hladinu volných mastných kyselin), což vede ke snížení jejich lipotoxického působení na beta-buňky, a tedy ke zlepšení inzulínové sekrece.
Jejich účinek se rozvíjí poměrně dlouho, je ho možné očekávat do 4-6 týdnů po zahájení léčby.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu s vyjádřenou inzulinorezistencí a hyperinzulinémií, v kombinační léčbě s metforminem nebo inzulínovými sekretagogy, v monoterapii u diabetiků, kteří nesnáší léčbu metforminem.
Nežádoucí účinky: za nevýhodu je možné považovat riziko retence tekutin se vznikem otoků a hemodiluce s poklesem hematokritu a možné hepatotoxické účinky.
Kontraindikace: stavy se sklonem k retenci tekutin, které může léčba glitazony podpořit, tj. např. chronické srdeční selhání (NYHA III-IV). Opatrná titrace dávky se sledováním možných projevů retence tekutin je na místě i u pacientů ve třídě NYHA I-II a i u nemocných bez klinických známek srdečního selhávání, ale s echokardiograficky prokázanou dysfunkcí levé komory srdeční. Další kontraindikací je závažná porucha funkce jater.
Přípravky:
- rosiglitazon (Avandia): dávkování 4-8 mg/den
- pioglitazon (Actos): dávkování 15-45 mg/den
Inhibitory alfa-glukosidáz
Léčiva ovlivňující vstřebávání sacharidů v tenkém střevě jsou, bohužel, jen minimálně používanou skupinou perorálních antidiabetik.
Mechanismus účinku: navázáním na střevní enzymy (alfa-glukosidázy, štěpící disacharidy a oligosacharidy) blokují jejich účinek, a tím zpomalují rychlost vstřebávání sacharidů po jídle.
Klinicky: snížením rychlosti vstřebávání sacharidů ze střeva je ovlivněna především postprandiální glykémie; lze očekávat snížení postprandiální glykémie zhruba o 2-3 mmol/l, u hodnot glykovaného hemoglobinu HbA1c lze tedy očekávat snížení kolem 0,5-1,5%.
Nežádoucí účinky: jedná se o léčivo nevstřebávající se z trávicího ústrojí, nemá tedy systémové nežádoucí účinky. Zato významným a pro pacienty velmi často limitujícím „lokálním“ nežádoucím účinkem jsou střevní obtíže - nadýmání, flatulence, průjmy, které souvisí s kvasnými změnami nevstřebaných sacharidů v tlustém střevě, zejména při nedodržení diety. Obtíže vymizí při dodržování diety, přípravek je možné tedy použít i jako „výchovný“.
Kontraindikace: onemocnění trávicího ústrojí.
Přípravky: akarbóza (Glucobay) - dávkování 50-100 mg 3krát denně preprandiálně
Antiobezitika
Také antiobezitika mohou významně přispět ke zlepšení kompenzace diabetu a mají velký význam v prevenci vzniku diabetické poruchy u obézních pacientů.
Ačkoliv nejsou typicky řazena mezi perorální antidiabetika, tím, že jejich užívání vede ke snížení hmotnosti, dojde také ke snížení inzulínové rezistence a zlepšení hladiny glykémie u diabetických pacientů.
Kombinační léčba perorálními antidiabetiky
Studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) nenalezla rozdíl mezi jednotlivými způsoby terapie (základní léčebná opatření, sulfonylureová sekretagoga, metformin, inzulín), kromě snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací u nemocných s nadváhou a obezitou léčených metforminem.
Táž studie prokázala pokles výskytu mikrovaskulárních komplikací při zlepšení kompenzace diabetu vyjádřené jako pokles hladiny glykovaného hemoglobinu HbA1c. Poměrně malý pokles jeho hodnoty (0,9 %) vedl k dramatickému snížení rizika mikrovaskulárních komplikací u pacientů léčených intenzívně proti skupině léčené konzervativně.
Léčbu obézního diabetika s ohledem na výsledky studie UKPDS zahajujeme tedy metforminem, zatímco u normostenického pacienta je zvykem začínat léčbu sekretagogy inzulínu. Pokud má však i normostenický pacient vyjádřenou inzulinorezistenci, je výhodné zahájit léčbu metforminem.
Při nedostatečném účinku metforminu na inzulínovou rezistenci je možné přidat do kombinace glitazony. Přistupuje-li k problematice i porucha inzulínové sekrece, je na místě přidat lék ovlivňující sekreci inzulínu.
Vzhledem k tomu, že jednotlivé skupiny vedou jen k mírnému zlepšení kompenzace diabetu, vyjádřené jako pokles hladiny glykovaného hemoglobinu HbA1c v %, dalšího zlepšení kompenzace je možné dosáhnout jen kombinací více typů perorálních antidiabetik. Zcela vyloučená není ani kombinace více antidiabetik, je však třeba respektovat kontraindikace jednotlivých léčiv.
Inzulín
Inzulín je hormon secernovaný beta-buňkami Langerhansových ostrůvků slinivky břišní. U zdravého člověka je inzulín uvolňován v 5až 15minutových intervalech (tzv. pulsní sekrece) spolu s C-peptidem a malým množstvím proinzulínu do portálního řečiště, v celkovém množství asi 20-40 IU/den.
Z tohoto množství je asi polovina uvolňována trvale, nezávisle na příjmu potravy. Tato tzv. bazální sekrece inzulínu blokuje nadměrnou produkci glukózy z jater a brání tak rozvoji hyperglykémie v časných ranních hodinách (kdy je podle cirkadiánních rytmů nejvyšší hladina endogenních kortikoidů, a tím i nejmenší citlivost k inzulínu).
Druhá polovina denní sekrece inzulínu je vyplavovaná při příjmu potravy a slouží k regulaci postprandiální glykémie (stimulovaná, prandiální sekrece). Léčba inzulínem probíhá v různých režimech, ideálně tak, aby byla napodobena fyziologická sekrece inzulínu.
Indikace léčby inzulínem:
a) diabetes mellitus 1. typu
b) diabetes mellitus 2. typu
- selhání léčby perorálními antidiabetiky
- alergie na perorální antidiabetika
- akutní stres (operace, úraz, infekce)
- těhotenství
- bolestivá forma diabetické polyneuropatie
- syndrom diabetické nohy
Na rozdíl od diabetes mellitus 1. typu, u něhož je inzulinoterapie jednoznačně zdůvodněna a podléhá poměrně jednoduchým principům, je léčba pacienta s diabetes mellitus 2. typu inzulínem často velmi komplikovaná a záludná. Především je tedy třeba zvážit, zda je vůbec u pacienta s diabetes mellitus 2. typu léčba inzulínem indikována.
Předčasné nasazení léčby inzulínem podmiňuje váhový přírůstek a u neukázněného pacienta často vede ke stálému zvyšování dávky inzulínu za účelem zlepšení kompenzace diabetu.
Může zde nastat několik situací:
- U pacienta byl diabetes mellitus diagnostikován nedávno, pacient byl léčen perorálními antidiabetiky jen krátce a tato léčba selhala. Jde buď o zatím nerozpoznaný diabetes mellitus 1. typu (v takovém případě se jedná o jednoznačnou indikaci léčby inzulínem), nebo jde o pacienta špatně edukovaného a málo motivovaného (v takovém případě je na místě intenzívní edukace a snaha zlepšit compliance pacienta). V rozhodování v tomto případě může pomoci hladina C-peptidu jako odraz endogenní sekrece inzulínu.
- U pacientů dlouhodobě léčených perorálními antidiabetiky se postupně kompenzace zhoršuje, jde o sekundární selhání léčby antidiabetiky. Může k tomu dojít při poklesu inzulínové sekrece (= opět indikace k léčbě inzulínem) nebo při dalším vzestupu hmotnosti u obézních pacientů, při chronických infekcích (např. uroinfekce, syndrom diabetické nohy) - zde je nutné rozhodnout, zda jen zpřísnit dietní opatření, zavést léčbu inzulínem nebo kombinovat perorální antidiabetika s inzulínem.
- Důvodem k převedení na inzulín jsou vždy: výrazné subjektivní obtíže související s hyperglykémií, progresivní hubnutí (pokud nejde o cílenou redukci) a přítomnost ketolátek v moči.
Inzulínové přípravky určené k léčebným účelům jsou vysoce čištěné, neutrální vodné roztoky inzulínu, tvořícího směs monomerů, dimerů, tetramerů a hexamerů. Kromě látek, které ovlivňují délku účinku inzulínu, obsahují řadu konzervačních, stabilizujících a pufrujících přísad.
Humánní inzulín
Lidský inzulín je polypeptid obsahující 57 aminokyselin. Vyrábí se buď semisynteticky z vepřového inzulínu záměnou odlišné aminokyseliny, nebo biosynteticky pomocí přenosu genové informace do buňky E. coli či Saccharomyces cerevisiae, které potom tvoří inzulín jako svůj produkt.
Jednotlivé přípravky se liší rychlostí nástupu účinku, vrcholem a délkou působení po subkutánní aplikaci.
- Krátce působící inzulíny: jedná se o čiré, neutrální roztoky bez přípravků zpomalujících absorpci. Jsou určeny k nitrožilní (jako jediné!), subkutánní i intramuskulární aplikaci.
Po subkutánní aplikaci začínají působit za 1/2 hodiny (je nutné je proto aplikovat 30 minut před jídlem), účinek vrcholí za 1-3 h a končí za 4-6 h. Délka účinku je přímo úměrná velikosti dávky. Příkladem je Insulin HM-R, Actrapid HM, Humulin R, Insuman Rapid, Velosulin.
- Středně dlouho působící inzulíny: prodloužení účinku je dosaženo změnou fyzikálně-chemických vlastností přípravku, snížením jeho rozpustnosti a zpomalením absorpce inzulínu z podkoží. Začínají působit za 1-2,5 h, účinek vrcholí za 4-12 h a končí za 12-16 h. Patří sem Insulin HM-NPH, Insulatard HM, Humulin N, Insuman Basal.
- Velmi dlouho působící inzulíny: začínají působit za 2-3 hodiny, účinek vrcholí za 10-18 h a odeznívá za 24-36 h. Patří sem Ultratard HM.
- Stabilizované směsi inzulínu: jde o směsi krátce účinkujícího a NPH inzulínu v různých poměrech - nejčastěji 20 : 80, 30 : 70, 40 : 60 a 50 : 50. Příkladem je série inzulínů Mixtard HM 20, 30, 40, 50 , Humulin M3 a Insulin HM-mix 30. Indikací těchto směsí jsou inzulínové režimy, kde používáme v jedné dávce krátkého a středně dlouho působícího inzulínu.
Krátká inzulínová analoga
Cílem exogenně podávaného inzulínu je co nejlepší napodobení fyziologického profilu inzulínu, což se při subkutánním podání konvenčních krátkodobých inzulínů ne zcela daří, profil čas/účinek nenapodobuje přesně normální fyziologickou sekreci inzulínu. Proto byla hledána analoga inzulínu s hbitějším a rychleji odeznívajícím účinkem.
Záměnou pořadí aminokyselin v pozici B28 a B29 byl vytvořen inzulínový analog lispro (Humalog), náhradou aminokyseliny v pozici B28 kyselinou asparagovou byl vyroben inzulínový analog aspart (Novorapid), náhradou aminokyseliny v pozici B28 kyselinou glutamovou a v B3 lysinem byl vyroben inzulínový analog glulisin (Apidra).
Jejich účinek nastupuje prakticky okamžitě (tj. je možné je aplikovat až bezprostředně před jídlem), vrcholí za 1/2 hodiny a odeznívá do 3-4 hodin.
Zvláštním přípravkem je inzulínový analog biAsp 30 (Novomix 30), který je směsí 30 % krátkého inzulínového analogu aspart a 70 % retardované formy téhož inzulínového analogu. Je možné ho použít v konvenčních i intenzifikovaných inzulínových režimech (např. s aplikací analogu aspart v poledních hodinách).
Inzulínová analoga s prodlouženým účinkem
K doplnění režimů s ultrakrátkými inzulínovými analogy je zapotřebí zvláště u diabetes mellitus 1. typu substituovat bazální hladinu inzulínu. Ideální bazální inzulín by měl mít dlouhý poločas, jen minimální vrchol účinku, dávkování jednou denně a malou intrai interindividuální variabilitu.
Adicí 2 argininů k C-konci B řetězce a náhradou asparaginu glycinem na pozici A21 byl vytvořen dlouhodobý inzulínový analog glargin, adicí kyseliny myristové do pozice B29 byl vytvořen inzulínový analog detemir. Přehled inzulínových přípravků je v Tab. 2.
Inzulínové režimy
a) konvenční (Obr. 6): používají 1-2krát denně středně dlouho působící či směs krátký/středně dlouho působící inzulín. Konvenční režimy používáme obvykle jako doplněk léčby pacientů s diabetes mellitus 2. typu k potlačení ranní hyperglykémie (v tomto případě postačuje aplikace NPH inzulínu ve večerních hodinách - ideálně kolem 22. hodiny, aby vrchol účinku inzulínu zabránil zvýšené produkci glukózy z jater v časných ranních hodinách). V konvenčních režimech je možné používat premixované směsi inzulínů.
b) intenzifikované inzulínové režimy (Obr. 7a, b): zahrnují aplikaci krátkého inzulínu či krátkého inzulínového analoga k jídlu 35krát denně a 1-2krát denně dávku bazálního inzulínu, tj. středně dlouho působícího či dlouhého inzulínového analogu. Intenzifikované režimy lépe kopírují fyziologickou sekreci inzulínu.
Již studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) prokázala výrazný efekt intenzifikovaných inzulínových režimů na lepší kompenzaci diabetu s následkem menšího rizika rozvoje orgánových komplikací diabetu.
Z tohoto důvodu jsou intenzifikované inzulínové režimy jednoznačně indikovány u pacientů s diabetes mellitus 1. typu, u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s nízkou inzulínovou sekrecí a u komplikovaných pacientů, kde je nezbytně nutná ideální kompenzace diabetu (např. z důvodu těhotenství, bolestivé formy diabetické neuropatie, syndromu diabetické nohy).
Intenzifikované inzulínové režimy s krátkými inzulínovými analogy umožňují zejména pacientům s diabetes mellitus 1. typu uvolnit denní režim a mnohem lépe jej přizpůsobit nepravidelnému příjmu potravy (např. při směnném provozu, na služebních cestách) a sportovním aktivitám.
Kombinační léčba inzulínem a perorálními antidiabetiky
V patogenezi diabetes mellitus 2. typu se uplatňuje jak inzulínová rezistence, tak porucha sekrece inzulínu z beta-buněk. Proto může být efektivní kombinace metformin + preprandiálně krátce působící inzulín či ještě lépe krátký inzulínový analog, regulující postprandiální hodnoty glykémie.
Nedoporučuje se kombinace glitazonů s inzulínem (z důvodu rizika retence tekutin). Mnoho smyslu nemá rovněž kombinace sekretagog inzulínu s exogenně podávaným inzulínem.
Jak a kam inzulín aplikovat
K aplikaci inzulínu dnes používáme výhradně inzulínové injekční stříkačky s pevně připevněnou injekční jehlou (plní se inzulínem z běžných 10ml lahviček inzulínu) nebo inzulínových aplikátorů (inzulínových „per“, do kterých jsou určeny speciální náplně s inzulínem - tzv. cartridge či penfilly).
Inzulín je možné aplikovat intravenózně (jen krátkodobý inzulín!), intramuskulárně (nepříliš vhodné) nebo subkutánně. Intravenózní podání je vyhrazeno jen pro akutní situace (akutní dekompenzace, stres, operace, úraz).
Nejběžnější je podání subkutánně pod kůži břicha, paže (ne předloktí!), hýždí, přední a zevní strany stehen. Absorpce inzulínu z jednotlivých míst se poněkud liší, rychlost vstřebávání závisí na prokrvení různých partií těla (to je různé v klidu a při tělesném pohybu).
Nejrychleji se inzulín vstřebává z podkoží na břiše (navíc toto místo je v relativním klidu i při fyzické zátěži, takže absorpce z podkoží na břiše se zdá být nejméně variabilní). Pomaleji se vstřebává inzulín z paže, pak ze stehna a hýždí, ale zde je vstřebávání nejvíc závislé na tělesném pohybu, například chůzi, běhu, práci.
Nové možnosti podání inzulínu
Aplikace inzulínu je v běžné klinické praxi zatím možná pouze injekčně. Jiné cesty podávání inzulínu byly ještě nedávno nepředstavitelné. V současné době se očekává, že již brzy bude uvedena do praxe inhalační forma inzulínu - probíhá řada studií III. klinické fáze. Inhalační léčba je očekávána s velkými nadějemi a zdá se, že především u diabetiků 2. typu povede k významnému zlepšení compliance léčby inzulínem.
Podle čeho volíme nejvhodnější typ léčby pro daného pacienta?
V rozhodování, který typ léčby bude pro daného pacienta nejlepší, hrají významnou úlohu věk a schopnost spolupráce nemocného, dále hladina C-peptidu nalačno i po stimulaci, přítomnost hyperglykémie nalačno či postprandiálně, které indikují převažující poruchu u diabetes mellitus 2. typu - vystupňovanou inzulínovou rezistenci či porušenou sekreci inzulínu.
Důležitým aspektem jsou také přidružené chronické nemoci, přidružená chronická léčba, účinek předchozích nefarmakologických opatření a kontraindikace jednotlivých antidiabetik.
Závěr
Důsledkem inzulínové rezistence je zejména navození „proaterogenního stavu“. Léčba inzulínové rezistence znamená tak v prvé řadě ovlivnění rizik aterosklerózy.
Naproti tomu zachování nebo zlepšení sekrece inzulínu znamená primárně zlepšení kompenzace diabetu, a tudíž primární prevenci specifických mikrovaskulárních komplikací diabetu. Je tedy nezbytně nutné přistupovat k léčbě pacienta s diabetes mellitus komplexně a individualizovat způsob léčby podle pokročilosti stavu a převažující poruchy.
MUDr. Pavlína Piťhová
e-mail: pavlapithova@mediclub.cz
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Interní klinika
*
Literatura
AHMANN, AJ., RIEDLE, MC., et al. Současná perorální antidiabetika určená k léčbě diabetu 2. typu. Medicína po promoci, 2002, 3, č. 5, s. 10-16.
BELL, DSH. Current status of diabetes treatment. South Med J, 2002, 95, no. 1, p. 24-29.
KVAPIL, M. Možnosti ovlivnění funkce B-buněk glitazony. Farmakoterapie, 2005, 1, č. 1, s. 26-29.
OLŠOVSKÝ, J. Jak používat perorální antidiabetika - algoritmy výběru. Farmakoterapie, 2005, 1, č. 1, s. 81-85.
OLŠOVSKÝ, J. Kombinace perorálních antidiabetik ve světle nových studií. Farmakoterapie, 2005, 1, č. 1, s. 86-89.
PADWAL, R., MAJUMDAR, SR., et al. A systematic review of drug therapy to delay or present type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005, 28, p. 736-744.
ŠKRHA, J. Léčba inzulínem. In PERUŠIČOVÁ, J., et al. Diabetes mellitus 2. typu. Praha : Galén, 1996, s. 65-68.
WHITE, JR., CAMPBELL, RK., et al. Nové inzulíny a přísná kontrola glykémie. Medicína po promoci, 2003, 4, č. 5, s. 10-14.
**