Pacientky s pokročilým onemocněním mají prospěch z cílené anti-HER2 terapie, která by měla být podána podle aktuálních doporučení České onkologické společnosti a mezinárodních guidelines v první, druhé a také třetí linii léčby. Pro její indikaci je vyžadován imunohistochemický průkaz nadměrné exprese HER2 receptoru (3+ pozitivita) nebo průkaz amplifikace HER2 genu metodou in situ hybridizace (nejčastěji fluorescenční in situ hybridizace, FISH). Pacientky musejí mít dobrý výkonnostní stav (0-1 dle ECOG) a fyziologickou systolickou funkci srdeční (ejekční frakce levé komory alespoň 50procentní).
První linie léčby HER2+ pokročilého onemocnění
Cílená anti-HER2 terapie by měla být nabídnuta co nejdříve všem pacientkám. Standardní doporučenou léčbou první linie je v současné době kombinace duální blokády HER2 trastuzumab a pertuzumab a chemoterapie taxanem (docetaxel nebo paklitaxel). Chemoterapie se podává zpravidla po dobu šesti měsíců současně s cílenou léčbou. Poté pokračuje kombinovaná duální blokáda HER2 do neakceptovatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Duální blokáda HER2 v kombinaci s chemoterapií zlepšuje přežití nemocných. Randomizovaná klinická studie fáze III CLEOPATRA (n = 808) prokázala ve srovnání s léčbou trastuzumab a taxan zlepšení v obou primárních cílových ukazatelích, kterými byly přežití bez progrese onemocnění (PFS; 18,5 měsíce vs. 12,4 měsíce ve prospěch kombinace) a celkové přežití (OS; 56,5 vs. 40,8 měsíce, HR = 0,68, p < 0,001). Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby byla myelotoxicita, zejména neutropenie, dále průjem a stomatitida. Duální blokáda anti-HER2 by měla být nabídnuta všem pacientkám, které dosud nebyly léčeny anti-HER2 terapií v neoadjuvanci/adjuvanci, a dále těm, u kterých byla léčba ukončena před více než 12 měsíci.
V případě nedostupnosti pertuzumabu je standardní léčbou první linie kombinace trastuzumabu a chemoterapie (taxan, vinorelbin). V klinické studii MARIANNE (n = 1095) se superioritu duální blokády HER2 kombinací pertuzumab a trastuzumab emtansin v první linii ve srovnání se standardní terapií trastuzumab a taxan nepodařilo prokázat. V souboru však představovaly pacientky předléčené trastuzumabem v neoadjuvanci/adjuvanci 30 procent (ve studii CLEOPATRA šlo o malý soubor 88 nemocných), oproti studii CLEOPATRA také rameno s duální blokádou neobsahovalo konvenční chemoterapii. U onemocnění progredujícího během adjuvantní léčby nebo do šesti měsíců od jejího ukončení by měl být pacientkám nabídnut trastuzumab emtansin.
U onemocnění se současnou pozitivitou hormonálních receptorů může být při kontraindikaci chemoterapie podán inhibitor aromatázy a trastuzumab. Přidání inhibitoru jako udržovací léčby se doporučuje u nemocných se současnou pozitivitou hormonálních receptorů po ukončení chemoterapie. Při kontraindikaci biologické léčby pro komorbidity může být pacientka léčena samotnou hormonoterapií.
Druhá a třetí linie léčby
Po selhání první linie léčby založené na trastuzumabu by měly pacientky dále pokračovat v cílené anti-HER2 terapii. Nejúčinnější léčbou je ve druhé linii trastuzumab emtansin (T-DM1, konjugát trastuzumabu a cytostatika DM1). Konjugát prokázal superioritu v randomizované klinické studii fáze III EMILIA ( n = 991) ve srovnání s kombinovanou léčbou lapatinibem a kapecitabinem. Do studie byly zařazeny nemocné, které progredovaly během léčby nebo po léčbě trastuzumabem a taxanem (případně i pertuzumabem) pro pokročilé onemocnění, případně během šesti měsíců po ukončení adjuvantní léčby časného onemocnění. T-DM1 dosáhl prodloužení přežití bez progrese onemocnění (PFS; 9,6 vs. 6,4 měsíce) a celkového přežití (OS; 25,1 vs. 20,9 měsíce, HR = 0,68, p < 0,001).
Trastuzumab emtansin je doporučován také pacientkám s asymptomatickými, již dříve léčenými a stabilizovanými mozkovými metastázami, u nichž bylo v retrospektivní analýze studie EMILIA prokázáno statisticky signifikantní prodloužení celkového přežití (OS; medián 26,8 vs. 12,9 měsíce, HR = 0,38, p = 0,008). Výhodou T-DM1 je příznivý profil toxicity. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou myelotoxicita, zejména trombocytopenie, a elevace jaterních transamináz. Trastuzumab emtansin by měl být nabídnut v první linii léčby pacientkám, jež progredovaly při adjuvantní léčbě časného HER2+ onemocnění zahrnující trastuzumab a taxan, případně nemocným, u kterých došlo k progresi během šesti měsíců po jejím ukončení.
Také ve třetí linii by měla být pacientkám nabídnuta cílená anti-HER2 terapie. Pokud je to možné, pak nejlépe v rámci klinické studie lze nabídnout kombinaci lapatinib a kapecitabin, která má aktuálně v České republice jako jediná stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění.
Kazuistika
Jako příklad účinné a dobře tolerované léčby duální inhibicí HER2 uvádíme příklad 35leté pacientky s diseminovaným karcinomem prsu. Dosud zdravá žena si sama v červnu roku 2016 vyhmatala rezistenci v pravém prsu, pro kterou byla vyšetřena. Při klinickém vyšetření byl patrný tumor pravého prsu, který infiltroval kůži a byl hmatný paket uzlin v pravé axile. Histologicky byl ověřen invazivní adenokarcinom prsu, grade 3, ER 90 procent, PR 10 procent, MIB1 30 procent, HER2 skóre 2+ a prokázána amplifikace FISH metodou, stádium cT4bN2M1. Při stagingu onemocnění byla zjištěna na PET/CT rozsáhlá diseminace onemocnění do lymfatických uzlin krku, nadklíčků, axil, mediastina a plicních hilů, dále difuzní osteolytické postižení skeletu (sternum, C7, Th7, tělo L1, kost křížová, levá lopata kosti pánevní) a vícečetná metastatická ložiska do 14 mm v obou jaterních lalocích.
Pacientka udávala bolesti sterna a bederní páteře. Laboratorní nález byl v normě, vyjma vyšší hladiny cholesterolu a elevace nádorového markeru CA 15-3 s hodnotou 149,8 kU/l. Výkonnostní stav nemocné byl 1 dle ECOG. Byla zajištěna Jewetovou ortézou, analgetiky (Zaldiar, Biofenac) a antidepresivem (Citalec), po stomatologickém ošetření retinovaných osmiček byla zahájena léčba denosumabem. Po ověření fyziologické srdeční funkce byla od září 2016 zahájena systémová léčba duální blokádou HER2 trastuzumab a pertuzumab a chemoterapie paklitaxelem v týdenním podání. Pacientka současně absolvovala paliativní analgetickou radioterapii na oblast sterna a bederní páteře dávkou 10 x 2,5 Gy s výborným analgetickým efektem.
Již po první sérii podání systémové terapie došlo k poklesu nádorových markerů, klinicky byla patrná regrese nádorových změn v pravém prsu a axile. V lednu 2017 byla pacientka bez obtíží, neměla bolesti, neužívala již analgetika a neudávala parestezie končetin. Při přešetření efektu léčby kontrolním PET/CT všechna ložiska patologického metabolismu úplně vymizela. Zbytková aktivita s nízkou až podhraniční kumulací byla patrná v pravé axile, sternu a pravém prsu. Na CT byla zřetelná rekalcinace kostních osteolytických metastáz. Laboratorně došlo k normalizaci nádorových markerů. V současné době pacientka pokračuje v aplikaci paklitaxelu a kombinované duální blokádě HER2 pertuzumab a trastuzumab cestou implantovaného PICC portu na levé paži a v denosumabu. Nosí bederní pás, udává mírné parestezie prstů horních končetin stupně 1. Neužívá žádná analgetika a je schopna pečovat o svoje dítě.
Závěr
Cílená terapie anti-HER2 zlepšuje přežití nemocných s pokročilým onemocněním při dobré kvalitě života. V současné době nemá duální kombinace trastuzumab a pertuzumab v České republice stanovenou cenu a podmínky úhrady. Jednání se Státním ústavem pro kontrolu léčiv stále pokračují. Pacientkám je možné nabídnout v první linii kombinaci trastuzumabu s taxanem. Druhá dočasná úhrada trastuzumab emtansinu na dobu 12 měsíců je opětovně stanovena s platností od 1. 6. 2017 pro pacientky předléčené trastuzumabem a taxanem pro pokročilé/metastatické onemocnění, případně pro ty, jež progredovaly během adjuvantní léčby nebo do šesti měsíců od jejího ukončení. Léčba však nebude hrazena nemocným, které byly dříve léčeny pertuzumabem nebo lapatinibem.
O autorovi| MUDr. Marta Krásenská, Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno