Pneumologická klinika, FN, Plzeň
MUDr. Jindřich Fínek,
RTO, FN, Plzeň
Klíčová slova:
epidermoidní karcinom • adenokarcinom • anaplastický karcinom • velkobuněčný karcinom • kombinovaná chemoterapie • chemoterapie NSCLC • konkomitantní chemoterapie • radiochemoterapie • paraneoplastické projevy
K tzv. nemalobuněčným karcinomům plic patří karcinomy epidermoidní, adenokarcinomy, karcinomy anaplastické a velkobuněčné a dále pak některé relativně vzácně se vyskytující smíšené formy. Jejich společné označení – nemalobuněčné karcinomy – je důsledek shodného přístupu, pokud jde o určování stadia nemoci, ale především, pokud jde o volbu terapie. V minulosti byla i prognóza výše uvedených typů pokládána za shodnou, výsledky některých prací z posledních let však dokládají, že lepší prognózu mají karcinomy epidermoidní než adenokarcinomy či karcinomy anaplastické velkobuněčné. Základní podtypy nemalobuněčného karcinomu plic dokumentujeme v obrazové příloze (Obr. 1 – 6). Podrobnou klasifikaci plicních a pleurálních tumorů najde čtenář v nejnovější publikaci Světové zdravotnické organizace (23).
Již několik desetiletí platí, že jedinou terapií, která přináší naději na vyléčení či na dlouhodobé přežití postižených, je léčba chirurgická. Její problematice se na stránkách tohoto časopisu věnovali podrobně Fiala a Zatloukal (6). Nicméně porovnáním výsledků chirurgické léčby v amerických nemocnicích v obdobích 1947 – 1969 a 1981 – 1994 (21) bylo zjištěno, že sice došlo ve druhém sledovaném období ke snížení perioperační mortality, avšak u nemocných žijících déle se pooperační přežití ve druhém období zlepšilo jen nevýznamně. V průběhu obou porovnávaných období přibylo adenokarcinomů mezi operovanými, naopak nebyly epidermoidní karcinomy a v celém souboru se zvýšil podíl časnějších stadií nemoci. Stěží můžeme tedy očekávat, že samotná chirurgická léčba, ke které je indikována jen výrazná menšina pacientů, přinese další pokrok v této oblasti.
Je třeba si též uvědomit, že podíl nemocných bronchogenním karcinomem činí v České republice v současnosti cca 10 – 13 %. Pro chirurgickou terapii diskvalifikuje většinu pacientů buď rozsah nádoru, současná přítomnost onemocnění kontraindikujících operaci, či kombinace obou těchto faktorů. Těžiště nechirurgické léčby bronchogenního karcinomu, za které se ještě na sklonku osmdesátých let považovala radioterapie, se v současnosti mění směrem ke kombinované chemoterapii založené na platinu obsahujících cytostaticky působících sloučeninách.
V posledních letech se radioterapie za radikální léčebný postup považuje jen u prvního stadia bronchogenního karcinomu u nemocných, jejichž celkový stav neumožňuje chirurgické řešení. Se zvyšujícím se stadiem nádoru ubývá radioterapii možností uplatnit se jako radikální léčebná metoda a naopak vystupují do popředí její významné účinky paliativní. Poté, co randomizované klinické studie prokázaly vliv chemoterapie na prodloužení života nemocných, ať už léčených jen podpůrnou terapií, samotnou radioterapií (3) či samotnou chirurgickou léčbou (16, 17, 24), je třeba chemoterapii u nemocných s bronchogenním karcinomem zvažovat vždy s uvedením jejího možného přínosu i rizik pro pacientův život a jeho kvalitu. Je prokázáno, že mikrometastázy v kostní dřeni lze prokázat i u nemocných s časnými stadii NSCLC a že frekvence jejich výskytu strmě stoupá se zvyšujícím se stadiem (1). Určení stadia choroby s použitím mediastinoskopie doporučují někteří autoři i u nemocných bez zvětšených mediastinálních uzlin při CT vyšetření (2). Účinná chemoterapie, která je v posledních letech již pro významné procento pacientů k dispozici, tak může postihnout nemoc účinněji než samotná léčba lokální či lokoregionální.
Chemoterapie NSCLC
Je doloženo, že prodloužení života nemocných lze dosáhnout především užitím kombinací obsahujících cisplatinu nebo karboplatinu. Léčebná odpověď (částečná či úplná regrese nádoru, které vedou ke snížení stadia), je nejdůležitějším příznivým prognostickým faktorem (13).
I u nemocných bez objektivně doložitelné remise dochází však často ke zlepšení kvality života (4, 8). Důvodem je patrně skutečnost, že i nádorové ložisko, které po chemoterapii neregredovalo, může být při histologickém vyšetření nekrotické či zcela bez nádorových buněk. Většina vyšetřovacích metod, s výjimkou PET a MIBI, nemusí být schopna tyto změny detekovat (27).
Z ekonomického hlediska je chemoterapie výhodná, celkové náklady na léčbu jsou nižší, než když se nemocným poskytne jen podpůrná terapie (10, 29).
Zásady chemoterapie NSCLC
Léčba má být orientována odpovědí a tolerancí. Počet cyklů chemoterapie se doporučuje při dobrém účinku obvykle v rozmezí 3 – 6. Navazuje-li na chemoterapii ozařování či operace, zpravidla se za dostačující považují 3 cykly chemoterapie.
Není-li po dvou cyklech chemoterapie patrná regrese nálezu ani zlepšení symptomatologie, je na místě zvážit vhodnost chemoterapie II. linie, jejíž pozitivní přínos pro nemocné je klinickými studiemi prokázán (15).
Vyšetření před plánovanou chemoterapií
Je především nutno morfologicky ověřit nádor, stanovit jeho rozsah a posoudit celkový stav nemocného (kvalita života, kachexie, laboratorní parametry, závažná současně přítomná onemocnění). Vyšetření zahrnutá v algoritmu mají obsahovat i CT mozku a scintigrafii skeletu. Tam, kde je zjištěn i asymptomatický mozkový metastatický proces či postižení axiálního skeletu, je v léčebném plánu třeba předřadit cílenou léčbu těchto patologických změn ještě před plánovanou chemoterapií. Dříve, než rozhodneme o podání chemoterapie, je na místě posoudit vhodnost podpůrné terapie závažných symptomů či průvodních stavů (bolest, malnutrice, dušnost vyvolaná různými mechanizmy – pleurální či perikardiální výpotek, obstrukce velkých dýchacích cest, anémie, syndrom horní duté žíly, trombóza či embolie plicnice, pneumonie, exacerbace, chronická obstrukční plicní nemoc).
Při rozhodování o chemoterapii je třeba vzít v úvahu skutečnost, že její přínos lze očekávat především u nemocných s dobrou kvalitou života (PS 0 – 1). Pacienti starší 70 let mohou být chemoterapií léčeni bez omezení, mají-li dobrou kvalitu života.
Doporučená léčebná schémata
NIP – vinorelbin 25 mg/m2, d. 1 a 5, ifosfamid 3 g/m2 s mesnou, cisplatina 80 mg/m2, d. 1, opakovat od 22. dne
gemcitabin 1250 mg/m2, d. 1 a 8, cisplatina 75 mg/m2, d. 2, opakovat od 22. dne
gemcitabin 1000 mg/m2, 1. a 8. den, karboplatina AUC 5, d. 1, opakovat od 22. dne
paclitaxel 200 mg/m2 v 3 hod. trvající infúzi, cisplatina 100 mg/m2, d. 1, opakovat od 22. dne, nebo
aclitaxel 200 mg/m2 v 3 hod. trvající infúzi, karboplatina AUC 6, d. 1, opakovat od 22. dne
monoterapie docetaxel 75 mg/m2, d. 1, opakovat od 22. dne
kombinace docetaxel 75 mg/m2, d. 1, cisplatina 75 mg/m2, d. 1, opakovat od 22. dne, nebo kombinace
docetaxel 75 mg/m2, d. 1, karboplatina AUC 6, d. 1, opakovat od 22. dne
monoterapie gemcitabin – 1250 mg /m2, d. 1, 8, 15, opakovat od 29. dne
gemcitabin-karboplatina – nízkodávkovaná varianta:
gemcitabin 375 mg/m2, 1. a 8. den, karboplatina AUC 2, 1. a 8. den, opakovat od 22. dne (Yanagihara, 26)
Konkomitantní chemoradioterapie nemalobuněčného plicního karcinomu [schéma dle Zatloukala a Petruželky (30)]
Cisplatina 80 mg/m2, den 1,
Vinorelbin 25 mg/m2, den 1, 8 a 15,
během cyklu 2 a 3 redukovat na 12,5 mg/m2, opakovat od 29. dne, celkem 4 cykly chemoterapie
Aktinoterapie, od 4. dne druhého cyklu chemoterapie, 60 Gy/30 fr./6 týdnů, před chemoterapií den 8 a 15 (cyklus 2) a 1, 8, 15 (cyklus 3)
Intravenózně cisplatina 80 mg/m2, 1. den, ifosfamid 1,5 g/m2, 1. – 3. den, vindesin 3 g/m2, 1. den, opakovat od 28. dne, ve dnech 8 – 19 radioterapie 2 Gy denně (22).
Indikace chemoterapie
Časná stadia nemoci, kde chirurgická léčba nepřichází v úvahu dočasně nebo vůbec.
Indukční léčba před resekcí – st. IIB, IIIA, někteří pacienti se st. IIIB, eventuálně st. IV po radikálním odstranění solitární metastázy v CNS či nadledvině (4, 8, 14).
Indukční léčba před radioterapií: Inoperabilní nemocní se st. IB – IIIB, event. st. IV.
Paliativní chemoterapie u nemocných se stadiem IV, s dobrou kvalitou života, kteří mají zájem se léčit.
Chemoterapie II. linie – při neúčinnosti nebo selhání úvodní léčby, tedy chemoterapie I. linie, či chemoradioterapie u nemocných s dobrou kvalitou života, dobrou hematopoetickou rezervou a zájmem o další léčení. Je doloženo, že chemoterapie II. linie prodlužuje život nemocných a může zlepšit jeho kvalitu.
K zásadám rozhodování o léčbě platí, že lepší výsledky, ale i častější komplikace můžeme očekávat od léčby multimodální či kombinované. Tak se dle výsledků klinických studií jeví být indukční chemoterapie s následnou operací, dokonce i u časných stadií, nebo indukční chemoterapie s následnou radioterapií v porovnání se samotnou radioterapií. Radikální radioterapie samotná zůstává vyhrazena velmi časným stadiím BCA, ještě bez postižení lymfatických uzlin. Předoperační radioterapie nebývá na základě dosavadních zkušeností obvykle doporučována.
Volba léčebného schématu by měla vycházet z některých v současnosti uznávaných pravidel. K prvním patří, že u časnějších stadií, kde přichází v úvahu vyléčení či dlouhodobá krize, volíme agresívnější léčebné postupy (tripletní kombinace chemoterapie, konkomitantní či sekvenční chemoradioterapie). U po kročilých stadií choroby, kde je radikální záměr za současného stavu poznání nerealistický, volíme kombinace cytostatik s nižší toxicitou, obvykle některé dublety. U nemocných starších 70 let a polymorbidních, kde je pravděpodobnost intolerance chemoterapie vysoká, lze užít nízkodávkovaná schémata (26), nebo kombinaci karboplatina-paclitaxel.
Radioterapie začala být součástí protinádorové léčby již 6 let po objevu paprsků X. Nádory plic léčíme vysokoenergetickým X brzdným zářením urychlovačů či gama zářením izotopových ozařovačů. V obou případech se jedná o elektromagnetické záření, které se liší pouze vlnovou délkou a způsobem vzniku. V léčbě plicních nádorů se používá jak teleradioterapie (ozařování z velké vzdálenosti), tak brachyradioterapie, kdy je zdroj záření zaváděn do intimní blízkosti či přímo do nádorového ložiska. Využívání rozdílné vzdálenosti zdroje záření od ozařovaného ložiska skýtá mnohé terapeutické možnosti. Záření ubývá se čtvercem vzdálenosti, tedy ve vzdálenosti 2 m od zdroje je pouze 25 % dávky naměřené ve vzdálenosti 1 m.
Dávka je udávána v jednotce Gy (1 Gray = 1 J/kg), obvyklý dávkový příkon = počet Gy v ozařovaném ložisku za časovou jednotku se pro teleradioterapii pohybuje kolem 2 Gy/minutu. Pro brachyradioterapii se hodnoty liší dle použitého zdroje a techniky o vysokém či nízkém dávkovém příkonu (25).
Toxicita radioterapie při ozáření plicních tumorů
Akutní toxicita radioterapie je orgánově specifická, závisí na frakcionačním schématu, celkové dávce a současné konkomitantní chemoterapii. Manifestuje se během druhého a třetího týdne radiace. Projevuje se suchým, neproduktivním kašlem, či akutní ezofagitidou, která někdy přichází až těsně po ukončení léčby. Potencuje ji podání 5-fluorouracilu, cisplatiny, doxorubicinu či mitomycinu. Základním symptomem je bolestivé polykání vyžadující nedráždivou či mixovanou stravu a podání lokálních anestetik před jídlem. Pozdní akutní reakce vzniká nejčastěji 1 až 3 měsíce po ukončení ozařování. Rizikovými orgány jsou zdravé plíce, jícen, mícha a srdce. Intenzita reakce opět závisí na velikosti jednotlivé ozařovací frakce, celkové době léčby, ozářeném objemu zdravých tkání (18). Symptomy nejčastější pneumonitidy jsou zkrácení dechu, tachykardie, tachypnoe, horečka a neproduktivní kašel. Tím obvykle imitují plicní infekci, kterou je třeba vyloučit. Léčbou jsou malé dávky kortikoidů (prednizon). V prvých 6 měsících po ukončení léčby se může objevit Lhermitteův syndrom manifestující se dysestéziemi a parestéziemi horních končetin. Jeho vznik závisí na frakcionačním schématu a délce ozáření míchy. Jeho výskyt není spojen s pozdním míšním postižením.
Pozdní postižení je hlavním faktorem limitujícím dávku při ozáření. Akutní pneumonitida obvykle proběhne asymptomaticky, pozdním postižením je pak plicní fibróza, která je závislá na objemu ozářené zdravé plíce, denní a celkové dávce. Jícen může přestát bez pozdního postižení 60 – 65 Gy, mícha v závislosti na výši jednotlivé frakce, délce ozářené míchy a výši ozářeného segmentu 45 – 50 Gy. Srdeční sval toleruje ozáření celého orgánu dávkou 40 Gy, jedné třetiny dávkou 60 Gy, nutno kalkulovat s pozdní toxicitou podaných antracyklinů.
Úloha radioterapie v léčbě nemalobuněčného brnocho genního karcinomu
Radioterapie je považována za standardní léčbu nemocných s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic – NSCLC; i když z historické perspektivy mnoho studií prokázalo, že radioterapie není schopna prodloužit přežití, zlepšuje nicméně kvalitu života. Rubin (19) prokázal prodloužené přežití nemocných až do tří let, pokud u nich byly aplikovány dávky 65 – 70 Gy na místo primárního tumoru, 60 Gy na místa na CT patrného regionálního lymfatického postižení a 50 Gy na nepostiženou svodnou lymfatickou oblast.
Léčený objem a tvar ozářeného objemu jsou určovány velikostí a lokalizací primárního nádoru, lymfatickou drenáží nádoru a jeho histologickým typem. Pro dvojdimenzionální plánování (technika 2 protilehlých polí) ozařovaná pole obkružují (jedná se o tu část ozařovaného objemu, kudy prochází svazek záření) ložiskový stín tumoru, patrný na předozadní rentgenové projekci, dvou centimetrovým lemem a lymfatickou oblast jednocentimetrovým lemem.
Třídimenzionální plánování (5) pro léčbu zářením přináší realistickou informaci o rozsahu tumoru a cílových objemech pro ozáření, informaci o prostorovém rozložení dávky jak ve vlastním nádoru, tak v kritických orgánech, přináší lepší možnost chránit individuálními bloky zdravé tkáně. Oproti dvoudimenzionálnímu plánování přináší 3 D vyšší lokální kontrolu a prodlužuje tím délku přežití.
Dávka, která by zničila nádor, se dle Fletchera pohybuje kolem 100 Gy, u nádoru o průměru 4 cm máme 10% šanci na získání lokální kontroly při dávce 80 Gy.
Vzhledem ke kritickým okolním strukturám – míše, jícnu, srdci – je dosažení dávek vyšších než 65 Gy konvenční radioterapií nemožné. Pouze třídimenzionální, konformní radioterapie přináší možnost dosažení vyšších ložiskových dávek v nádoru za současného chránění kritických orgánů.
Radiochemoterapie
Dillman et al. (3) ve své prospektivní randomizované studii III. fáze srovnali efekt indukční chemoterapie s následnou radioterapií 60 Gy/6 týdnů se samostatnou radioterapií. 155 nemocných ve stadiu III. NSCLC v dobrém celkovém stavu s nižší váhovou ztrátou než 5 % bylo léčeno 2 cykly indukční chemoterapie vinblastinem a cisplatinou s následným ozářením proti radioterapii samotné. 78 nemocných léčených kombinovanou léčbou mělo medián přežití 13,8 měsíce, 77 nemocných léčených pouze radioterapií mělo medián přežití 9,7 měsíce (p Závěr
Klinické studie v současnosti prokazují mírné zlepšení přežití u nemocných léčených indukční chemoterapií oproti samostatnému ozáření. Nejdůležitějším kritériem pro délku přežití je však stále celkový stav nemocného.
Méně obvyklé situace, které vyžadují zvláštní přístup
A. Nádorová obstrukce velkých dýchacích cest
B. Nádorové či paramaligní pohrudniční a perikardiální výpotky
C. Syndrom horní duté žíly – postižení jícnu – léčba paraneoplastických projevů – metastázy do skeletu – metastázy do mozku – hemoptýza – léčba terminální dušnosti – léčba bolesti, nevolnosti a zvracení
A – Velké dýchací cesty (trachea, hlavní bronchy, spojná průduška, eventuálně lobární průduška) mohou být intramurálně vyplněny nádorovou tkání nebo komprimovány nádorem zvenčí. Odstranění nádorových hmot z lumina dýchacích cest se provádí laserovou koagulací, kryodestrukcí, elektrokoagulací, laserovou hypertermií. Metody lze někdy kombinovat s intrabronchiální brachyradioterapií. Extramurální stenózy lze uvolnit aplikací stentu, který lze někdy užít i u stenóz kombinovaných. Uvedené metody se provádějí na pracovištích intervenční bronchologie, která fungují ve většině krajských či fakultních nemocnic (Skřičková, 10).
B – Nádorové a paramaligní pohrudniční a perikardiální výpotky se vyskytují u cca 7 % nemocných s bronchogenním karcinomem. Zatímco nádorové výpotky jsou důsledkem infiltrace pleurálního prostoru nádorovými buňkami, které lze cytologicky prokázat ve výpotcích či torakoskopicky na listech pleury, paramaligní výpotky mají jinou, často komplikovanou genezi (např. obstrukci žil či lymfatik, hypalbuminémii), někdy je příčinou tzv. uvězněná plíce při obstruktivní atelektáze plíce (či různé kombinace uvedených faktorů).
Výpotky lze prokazovat sonograficky, úlevu nemocnému i materiál pro diagnostiku přináší torakocentéza či hrudní drenáž. Nádorové výpotky často ustupují po intrapleurální aplikaci talku, cytostatik, radioizotopů či cytokinů (Skřičková, 10, 28).
Léčení paramaligních výpotků se odvíjí od poznání příčiny jejich vzniku (uvolnění atelektázy metodou intervenční bronchologie, redukce hmoty nádoru chemoterapií či zářením). Zatímco nádorové výpotky a nádorová infiltrace pleury se pokládají za kontraindikaci operace i radioterapie, nemocné s paramaligními výpotky lze někdy i těmito postupy úspěšně léčit.
Systémová chemoterapie, která bývá účinnou léčebnou metodou u nádorových výpotků při chemosenzitivních nádorech, nemívá u NSCLC jednoznačné vyhlídky na úspěch. Lze ji aplikovat u nemocných s dobrou kvalitou života, zpravidla po dosažení obliterace pleurálního prostoru. K volbě léčebné kombinace lze využít testování nádorových buněk pohrudničních výpotků na tkáňových kulturách. Perikardiální nádorové výpotky obvykle ustupují po několikadenní drenáži osrdečníkové dutiny (někdy lze i do perikardu instilovat cisplatinu, karboplatinu či bleomycin).
C – Syndrom horní duté žíly. Projevuje se dušností, cyanózou, kašlem – někdy s masivními synkopami, otokem hlavy a krku a žilními kolaterálami na přední stěně hrudníku. Příčinou je útlak či trombóza horní duté žíly vyvolaná nádorem či metastaticky postiženými uzlinami. Pokud nemocný přichází s rozvinutým syndromem jakožto první manifestací karcinomu plic, mívá to za následek omezení výběru diagnostických metod, které vedou k verifikaci nádoru. Tato verifikace je nezbytným předpokladem pro volbu onkologické terapie. U nádorů, jako je bronchogenní karcinom, kdy nelze jednoznačně počítat s příznivou odezvou na chemoterapii či radioterapii, je metodou volby potvrzení diagnózy horní kavografií a dle možností zavedení intrakaválního stentu. Tento postup je realizován na radiodiagnostických pracovištích s možnostmi intervenčních výkonů. Následně, po dosažení ústupu obtíží i objektivního nálezu, je pak možno dokončit vyšetření a aplikovat chemoterapii, v případě její kontraindikace pak radioterapii. Podávání antikoagulancií zde nemá indikaci s výjimkou prokázané trombózy. Někdy lze kavální stent zavést již v době, kdy se syndrom ještě nestačil rozvinout do plného obrazu.
Úloha radioterapie v léčbě syndromu horní duté žíly
Syndrom horní duté žíly je náhlou příhodou, která vyžaduje rychlý terapeutický zásah. Pokud syndrom vznikne náhle, bez předchozí anamnézy plicního nádoru, pak je z 80 % příčinou bronchogenní nádor, v 10 – 20 % lymfom, příčinou však může být i struma. Tento syndrom je charakterizován stlačením vena cava superior, intrakavální trombózou či obojím.
Radioterapie má být zahájena co možná nejdříve. Léčba má být zahájena vyššími antitumorózními dávkami na frakci – 4 Gy po 2 až 3 dny s následným ozářením denní dávkou 1,8 až 2,0 Gy do celkové dávky 60 až 70 Gy za 6 – 7 týdnů (20).
Postižení jícnu – relativně častou komplikací je radiační ezofagitida v průběhu či následně po radioterapii či radiochemoterapii. K její symptomatologii patří ztížené anebo bolestivé polykání. Stav bývá obvykle přechodný, léčebně se využívají analgetika, lokální anestetika, antiflogistika.
Závažnější komplikaci představuje porucha pasáže jícnem vyvolaná nádorovou či uzlinovou kompresí, kdy vázne, nebo je znemožněno polykání velkých soust či veškeré potravy s výjimkou tekutin. Rozpad nádorového ložiska vyvolá někdy urgentní stav charakterizovaný úporným kašlem při jídle či pití, jehož příčinou je ezofagobronchiální či ezofagotracheální píštěl. Tento anatomický stav vede ke vzniku aspiračních pneumonií a současně k malnutrici. Diagnostickým vyšetřením u zmíněných píštělí je zpravidla bronchoskopie, stenózy jícnu zobrazí kontrastní vyšetření a ezofagogastroskopie. Léčení sestává ze zavedení jícnového nebo i endobronchiálního stentu, u nemocných v těžkém stavu a tam, kde nelze z technických důvodů stent zavést, přichází v úvahu gastroskopie jako cesta pro další výživu. Takto postižení pacienti však mají zřídkakdy vyhlídky na delší přežití.
Přechodným řešením je někdy zavedení nazogastrické sondy – tzv. krytý stent, často užívaný u postižení jícnu, je kombinací drátěné sítě a umělé hmoty (Salajka, 29).
Léčba paraneoplastických projevů
(Aschermannová, 29)
U bronchogenního karcinomu se setkáváme s paraneoplastickými projevy, které jsou zapříčiněny proteiny, hormony, enzymy a cytokiny. Tyto látky jsou buď produkovány nádorovými buňkami, anebo jsou důsledkem reakce normálních tkání na přítomnost nádoru. K nejčastějším projevům u bronchogenního karcinomu patří:
Hyperkalcémie bývá důsledkem ektopické produkce parathormonu, je provázena hyponatrémií a hypofosfatémií. Hyperkalcémie se může projevovat slabostí, depresemi, nechutenstvím, letargií, nauzeou, zvracením a polyurií. Má své typické kardiální projevy, ke kterým patří zkrácení intervalu QT, rozšíření vlny T, poruchy srdečního rytmu až asystolie. Zvýšená resorpce kostí může být zablokována bisfosfonáty a kalcitoninem, dále se podává furosemid, infúze fyziologického roztoku a minerály dle potřeby.
Hematologické a hyperkoagulační syndromy jsou i u nemalobuněčných karcinomů poměrně časté, zejména u adenokarcinomů. Setkáváme se s trom bofle - bitidami, flebotrombózou, nebakteriální endokarditidou a emboliemi plicnice. Obecně přítomnost těchto projevů značí horší prognózu pro nemocné. V léčbě se uplatňuje warfarin či nízkomolekulární hepariny.
Paraneoplastické kostní, svalové a kloub ní projevy: častá je zejména hypertrofická osteoartropatie (paličkovité prsty), její projevy však mohou postihnout i kolenní klouby, kotníky a zápěstí. Ke kožním projevům patří dermatitida, acanthosis nigricans a hyperkeratóza dlaní a plosek nohou.
K systémovým příznakům se počítá anorexie, hubnutí a teploty (Fínek, 29).
Metastázy do skeletu
Radioterapie v analgetické léčbě kostních metastáz
Velice časté mnohočetné metastazování plicních nádorů do kostí s sebou přináší potřebu nemocných na rychlou úlevu od bolesti. Jsou využívána četná frakcionační schémata závislá na potřebě ozářeného objemu a life expectancy nemocného. Po předchozí premedikaci je možno provést polotělové analgetické ozáření mnohočetných metastáz jednorázovou dávkou 6 Gy na horní polovinu a 8 Gy na dolní polovinu těla. Jednorázové ozáření solitární metastázy 8 Gy je biologicky ekvivalentní ozáření 20 Gy v 5 frakcích či 30 Gy podaným v 10 frakcích. Obecně platí, že čím kratší schéma, tím rychlejší odpověď a její kratší trvání, proto volíme tato schémata u nemocných v celkově špatném stavu, s krátkou předpokládanou dobou přežití.
Aplikace radioizotopů je velice stará metoda léčby mnohočetného kostního postižení, která se poslední dobou dostává opět do popředí zájmu. Nejvyšší citlivost mají metastázy smíšené či osteosklerotické, neboť lépe akumulují radio izotop než metastázy osteolytické. Historicky jsou největší zkušenosti s izotopem fosforu 32P, kdy organizmus nerozeznává stabilní a radioaktivní fosfor. Za 24 hodin po podání radioaktivního fosforu je jeho hladina v kostech 4x vyšší než v ostatních orgánech. Po léčebné aplikaci radiofosforu je však nemocný aktivní a musí být hospitalizován. Doba analgetického působení je 3 měsíce.
V současné době se v užití dostalo do popředí radioaktivní stroncium 89Sr či samarium 153Sm. Stroncium se chová jako analog kalcia, k dosažení optimálního efektu se doporučuje současné ozáření nejbolestivějších míst zevně. Po aplikaci není třeba nemocného hospitalizovat.
Metastázy do mozku a do páteřního kanálu
(Dubová, 29)
Terapie metastatického postižení mozku
Plicní rakovina je nejčastějším maligním nádorem, který metastazuje do mozku. Je zodpovědná za 47 % všech mozkových metastáz.
V době diagnózy malobuněčné plicní rakoviny (dále SCLC) zjišťujeme mozkové metastázy u cca 10 % nemocných, v průběhu terapie se toto číslo zdvojnásobuje, a při pitvě se tyto metastázy zjišťují až u 50 % zemřelých na tento typ rakoviny.
Nemocní s nemalobuněčnou plicní rakovinou (NSCLC) se dožijí mozkové metastázy až ve 20 %. Při pitvě se metastázy v CNS nacházejí až u 40 % zemřelých. Třebaže jsou vzdálené metastázy obecně a metastázy do mozku zvláště nepříznivým prognostickým faktorem, lze i u některých takto postižených pacientů dosáhnout léčbou navozeného zlepšení kvality a někdy i významného prodloužení života.
Dubová s Peškem a spol. (v tisku) referují o 58 vybraných nemocných, kteří byli neurochirurgem operováni pro ojedinělé (jednu až dvě) mozkové metastázy na neurochirurgické klinice FN v Plzni. Nemocní byli častěji muži (46/12) ve věkovém rozmezí 40 – 71 let, průměrného věku 58,2 roku. U 29 z nich se jako první manifestovala a následně byla operována a diagnostikována mozková metastáza, u dalších 29 pacientů byl jako první diagnostikován bronchogenní karcinom. Průměrná doba mezi stanovením diagnózy primárního nádoru a zjištěním mozkové metastázy byla u nemocných se SCLC 311 dní (47 – 812 dní) a u nemocných s NSCLC 401 dní (30 – 1563 dní). Nemocní s SCLC žili po kraniotomii v rozmezí 67 – 355 dní, medián přežití byl 205 dní, průměrná doba 212 dní. Nemocní s NSCLC žili od kraniotomie 15 – 740 dní, medián přežití je 211,5 dne, průměrná doba 209 dní. Nemocní léčení kromě kraniotomie s resekcí metastázy ještě dalšími postupy (chemoterapií, radioterapií či kombinací obou) žili déle než ti, kteří byli léčeni samotnou operací. Nemocní, kteří měli kromě resekce mozkové metastázy provedenu také resekci plicního nádoru, měli nejlepší šanci na delší přežití (medián 482 dní).
Dle písemnictví lepší prognózu mají nemocní se solitární mozkovou metastázou a se supratentoriální lokalizací. Důležité faktory jsou též věk (Hemoptýza
(29)
Hemoptýza (vykašlávání krve) se objevuje u přibližně 25 % nemocných s bronchogenním karcinomem. Masivní krvácení bývá někdy pozorováno po brachyradioterapii kombinované s externí radioterapií. Nejčastější příčinou krvácení bývá erodovaný endobronchiální nádor, ostatní příčiny (arteriovenózní malformace po aktinoterapii, infekce, plicní infarkt) jsou méně časté.
Diagnostika
Zdroj krvácení je nutné lokalizovat bronchoskopicky. Při podezření na plicní infarkt je na místě pneumoangiografie, podezření na arteriovenózní malformaci lze potvrdit bronchiální arteriografií.
Terapie
Je zapotřebí dosáhnout především zklidnění nemocného a poukázat na skutečnost, že krvácení z bronchogenního karcinomu bývá většinou mírné a léčbou dobře ovlivnitelné. Medi kamentózně je namístě podávat Dicynone (etamsylát) 500 mg 3 – 4x denně, někdy bývá vhodná tranexamová ky selina (cyklokapron) 500 – 1000 mg 3x den ně, eventuálně remestyp v malé nitrožilní infúzi. Vhodná jsou i antitusika v nižších až středních dávkách (kodein) a benzodiazepiny (diazepam). Podávání chladných nápojů a zevně ledu na hrudník lze rovněž doporučit. Endobronchiální balónková tamponáda přichází v úvahu spíše výjimečně, u masivního krvácení z nádoru či z arteriovenózní malformace je vhodné zvážit cílenou embolizaci příslušné větve bronchiální artérie.
Léčba bolesti, nauzey a zvracení
Bolest je častým projevem pokročilých stadií zhoubných novotvarů také u bronchogenního karcinomu. Její problematice je věnována dnes již rozsáhlá a velmi podrobná literatura, odkazuji zde na písemnictví. Analgetický žebříček WHO sestává ze tří kroků léčby. V prvním z nich se podávají neopioidní analgetika včetně nesteroidních antiflogistik. Ne daří-li se kontroly bolesti dosáhnout, v dalším kroku se podávají slabé opioidy v kombinaci s předchozí skupinou léků, je-li zapotřebí. Ve 3. kroku se pak využívají anodyna, někdy v kombinaci s ne steroidními antiflogistiky, steroidy, tricyklickými antidepresivy či gabapentinem (10, 11, 12). Použít lze i antikonvulzíva, inhibitory obou izomerů cyklo oxy genázy, neuroleptika, lokální anestetika či psychostimulancia.
Chronická nauzea se léčí metoclopramidem, eventuálně kombinovaným s de xa metazonem. Z dalších antiemetik lze užít haloperidol, antihistaminika a cisa prid.
Závěr
Závěrem sdělení lze shrnout následující skutečnosti:
I v příštích letech lze očekávat v našich zemích vysokou incidenci bronchogenního karcinomu, zvyšovat se bude zejména podíl postižených žen. Z morfologického hlediska budou častěji zjišťovány především adenokarcinomy a karcinomy anaplastické.
Metodou volby u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic se s výjimkou velmi časných stadií stává kombinovaná chemoterapie, dle možností kombinovaná s radioterapií a chirurgickou léčbou.
Tato skutečnost má své medicínské i ekonomické aspekty. Zdravotnická zařízení orientovaná na předmětnou léčbu mají být schopna zvládat její mnohdy závažné komplikace. Che moterapie i léčba jejích nežádoucích účinků jsou z ekonomického hlediska značně náročné. Je zapotřebí mít na zřeteli tzv. cost-benefit analýzy (10), rozhodujeme-li o léčebném postupu a jeho možných důsledcích pro nemocného.
V současnosti není známa chemoterapie volby, používané kombinace cytostatik III. generace jsou přibližně ekvivalentní. Řešení by mohlo přinést např. vyšetřování mutací p53 (9) či jiných genetických abnormit nádorových buněk (farmakogenomika) nebo kultivace nádorových buněk in vitro s testy chemosenzitivity (28), ovšem po předchozím pečlivém vyhodnocení v klinických studiích.
Literatura
1. Cote R. J., Shi S. R., Beattie E. J., Makaarewicz K., Chaiwun B., Yang C., Groshen S., Taylor C. R.: Automated detection of occult bone marrow micrometastases in patients with operable lung carcinoma. Lung Cancer, Proceedings of ASCO 1997, 458a
2. De Leyn P., Vansteenkiste J., Cuypers P., Deneffe G., Van Raemdonck D., Coosemans W., Verschakelen J., Lerut T.: Role of cervical mediastinoscopy in staging of non-small cell lung cancer without enlarged mediastinal lymph nodes on CT scan. Eur J Cardiothorac Surg 1997, 12: 706–712
3. Dillmann R. O., Seagren S. L., Herndon J., et al.: Randomized trial of induction chemotherapy plus radiation therapy versus radiation therapy alone in stage III non small cell lung cancer, Lung Cancer 10, 1994: S239-052
4. Edelman M. J.: Practice Guidelines for Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Oncology Special Edition, vol. 3, 2000, 28–34
5. Emami B.: 3D conformal radiation therapy, Clinical aspects. Presented at the 36th Annual Meeting of the American Society of Therapeutic Radiology and Oncology, San Francisco, CA, 1994
6. Fiala P., Zatloukal P.: Nemalobuněčný karcinom plic. Postgraduální medicína, Kolorektální karcinom, 1999, l, 2, 24–29
7. Depierre A., Milleron B., Moro D., Chevret S., Braun D., Wuoix E., Lebeau B., Breton J. L., Lemarié E., Gouva S., Paillot N., Bréchot J. M., Janicot H., Lebas F. X., Terrioux P., Foucher P., MonchČtre M., CoĎtmeur D., Clavier J., Villeneuve A., Westeel V., Chastang C. I.: Phase III Trial of Neo-Adjuvant Chemotherapy (NCT) in Resectable Stage I (except T1N0), II, IIIa Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): The French Experience. Proceedings of ASCO Vol 18, 1999, 465a, No 1792.
8. Johnson D. H.: State of the Art Chemotherapy in Lung Cancer. Global Medical Conference, 1997, Indianapolis, IN
9. Kandioler-Eckersberger D., Kappel S., Mittl bock M., Dekan G., Ludwig C., Janschek E., Pirker R., Wolner E., Eckersberger F.: The TP53 genotype but not immunohistochemical result is predictive of response to cisplatin-based neoadjuvant therapy in stage III non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999, 117: 744–750
10. Klener P., Vorlíček J., et al.: Podpůrná léčba v onkologii. Galén, 1998, 1. vydání, 231 s.
11. Liter M. E.: Cancer Pain Management. Oncology Special Edition, vol. 3, 2000: 64–68
12. Nguyen P., Zekry H., Bruera E.: Cancer Pain Assessment and Palliative Care Management. Oncology Special Edition, Vol. 3, 2000: 135–140
13. Paesmans M.: Response and Survival go Together in Patients with Chemotherapy Treated Non-Small Cell Lung Cancer. Topics on Supportive Care in Oncology, Trimestrial 3/98, 1998, 28, 4-5
14. Rendina E. A., Venuta F., De Giacomo T., Ciccone A. M., Ruvolo G., Coloni G. F., Ricci C.: Induction chemotherapy for T4 centrally located non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999, 117: 225–233
15. Roszkowski K., Pluzanska A., Krzakowski M., Smith A. P., Saigi E., Aasebo U., Parisi A., Tran N. P., Olivares R., Berile J.: Rapid communication. A Multicenter, randomized, phase III study of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in chemotherapy–naive patients with metastatic or non-resectable localized non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2000, 27: 145–158
16. Rosell R., Gómez-Codina J., Camps C., Sánchez J. J., Maestre J., Padilla J., Cantó A., Abad A., Roig J.: Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999, 26: 7–14
17. Roth J. A., Atkinson E. N., Fossella F., Komaki R., Ryan B. M., Putnam J. B. Jr., Lee J. S., Dhingra H., De Caro L., Chasen M., Hong W. K.: Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 1998, 21: 1–6
18. Rubin P.: The law and order of radiation senzitivity, absolute verus relative. In Vaeth LM,Meyer JL (eds): Radiation Tolerance of Normal Tissues, vol 23, Basel, Karger, 1989
19. Rubin P., Ciccio S., Setisarn B.: The controversial status of radiation therapy in lung cancer. Proceedings of the Sixth National cancer Conference, Philadelphia, JB Lippincott, 1970: 855-865
20. Rubin P., Green J., Holzwasser G., et al.: Superior vena caval syndrom: Slow low dose versus high dose schedules. Radiology 81, 1963: 388-401
21. Rubins J. B., Ewing S. L., Leroy S., Humphrey E. W., Morrison V.: Temporal trends in survival after surgical resection of localized non-small cell lung cancer. Lung Cancer 28, 1, 2000: 21–27
22. Takamori S., Rikimaru T., Hayashi A., Tayama K., Mitsuoka M., Fujimoto K., Horiuchi M., Hayabuchi N., Oizumi K., Shirouzu K.: A preoperative alternating chemotherapy and radiotherapy program for patients with stage IIIA (N2) non-small cell lung cancer. Lung Cancer 29, 2000: 49–56
23. Travis W. D., Colby T. V., Corrin B., Shimosato Y., Brambilla E. in collaboration with Sobin L. H. and Pathologists from 14 Countries: Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, 3rd edition, 1999, 156pgs
24. Trovo M. G., Minatel E., Veronesi A., et al.: Combined radiotherapy and chemotherapy versus radiotherapy alone in locally advanced epidermoid bronchogenic carcinoma, A randomized study. Cancer 65, 1990: 400-404
25. Uitheps H. R.: Biologic basis of radiation therapy, in Perez C. A., Brady L. W. (eds): Principles and Practice of radiation Oncology (ed.2), Philadelphia, Lippincott, 1992: 64-96
26. Yanagihara R., Beck M.: Low Dose Carboplatin (C) and Gemcitabine (G) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): An Active Combination with Low Toxicity. Proceedings of ASCO, Lung Cancer, Vol. 19, 2000, 527a, No 2072
27. Vansteenkiste J. F., Stroobants S. G., De Leyn P. R., Dupnt P. J., Verbeken E. K.: Potential use of FDG-PET scan after induction chemotherapy in surgically staged IIIa-N2 non-small-cell lung cancer: a prospcetive pilot study. The Leuven Lung Cancer Group. Ann Oncol (NETHERLANDS) Nov 1998, 9 (11), 1193–1198, ISSN 0923-7534
28. Pešek M., Lošan F., Frána R., Papoutsidesová L., Brůha F.: Tkáňové kultivace a testování chemosenzitivity buněk nádorových pohrudničních výpotků. Studia Pneumologica 59, 1999, 2: 84–95
29. Pešek M., a spol.: Bronchogenní karcinom a stav v České republice k přelomu milénia. Galén, Monografie v tisku, 2000
30. Zatloukal P., Petruželka L., Zamanová M., Krejbich F., Havel L.: Concurrent Versus Sequential Radiochemotherapy with Vinorelbine Plus Cisplatin (V-P) in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. A Randomized Phase II Study. Proceedings of ASCO Vol 19, 2000: 505a, No 1976
e-mail: pesek@fnplzen.cz
Autor dokumentace: prim. MUDr. Petr Mukenšnábl, Šiklův patologicko-anatomický ústav, LF UK Plzeň
Obr. 1, 2 – Plicní adenokarcinom
Obr. 3, 4 – Velkobuněčný karcinom plic
Obr. 5, 6 – Karcinom plic ze skvamózních buněk