1 Doc. MUDr. František Perlík, DrSc., 2 prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc.,
1 Univerzita Karlova v Praze, 1. LF, VFN, Oddělení klinické farmakologie, IPVZ, Subkatedra klinické farmakologie
2 Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, Ústav farmakologie
Klíčová slova
lékové interakce • farmakodynamika • farmakokinetika • nežádoucí účinky léčiv • léková indukce a inhibice • farmakoterapie
Souhrn
Přehled je věnován významu a prevalenci lékových interakcí (LI) v současné farmakoterapii. Jsou uvedeny základní mechanismy LI a podpůrné faktory jejich vzniku. Mechanismy se projevují na úrovni farmaceutické, farmakodynamické a farmakokinetické. Farmaceutické interakce mimo organismus (např. v infúzní láhvi) nebo v těle před vlastní absorpcí jsou podmíněny přímými vzájemnými reakcemi léčiv na základě fyzikálně-chemických vlastností (vznik sraženin, emulzí, solí aj.). Farmakodynamické interakce, při kterých je účinek jednoho léčiva ovlivněn jiným v místě (receptoru) působení, jsou v klinické praxi častější a mívají závažné důsledky. Farmakokinetické interakce připadají v úvahu při vstřebávání, distribuci a eliminaci (metabolismu a vylučování). Zvláště závažné bývají interakce, které vyvolávají indukci nebo inhibici metabolických reakcí.
Interakce léků mohou být někdy prospěšné, jindy mohou vést k závažným komplikacím. Znalost interakčních mechanismů, společně s pečlivým klinickým sledováním nemocných, pomáhá zvýšit bezpečnost a benefit léčby.
Pod pojmem LI rozumíme praktický důsledek vzájemného střetávání se dvou nebo více léčiv mimo organismus nebo v těle před vlastním vstřebáním (interakce farmaceutické), v průběhu pohybu léčiva v organismu v čase po podání (interakce farmakokinetické), a konečně v místě účinku, nejčastěji na receptoru (interakce farmakodynamické). Důsledkem může být zesílení účinku jednoho z léčiv (synergismus), zeslabení účinku (antagonismus) nebo účinek zcela rozdílný od známého mechanismu, který se uplatňuje, je-li léčivo podáno ve stejné dávce jednotlivě (nejčastěji účinek toxický). Zjednodušeně lze LI definovat jako změnu účinků léčiva podmíněnou přítomností další účinné látky, potraviny, nápoje nebo vlivem expozice chemickou látkou ze zevního prostředí(1). Při preskripci léčiv musíme pomýšlet i na interakce s volně prodejnými přípravky a s látkami rostlinného původu, s alkoholem a kouřením cigaret, o jejichž vlivu nemocní nebývají informováni.
Změna účinku může být pro praxi užitečná, ale také může znamenat menší nebo větší riziko pro nemocného. Je proto logické, že je nutno získat poznatky v potřebném rozsahu co nejdříve, již při vývoji nového léčiva ve fázi preklinického vývoje nebo klinického hodnocení léčiv.
V praxi se nebezpečí LI často podceňuje a důsledky se nesprávně interpretují, ačkoliv moderní farmakoterapie v indikovaných případech využívá kombinace účinných látek nezřídka. Je nutné si uvědomit, že se zvyšujícím se počtem současně podávaných léčiv vzrůstá i riziko lékových interakcí, a tím i nebezpečí vzniku závažných nežádoucích nebo toxických reakcí.
V současnosti používaná léčiva jsou sice více specifická nežli v minulosti, avšak mnohem účinnější a s působením více komplexním, tj. zasahujícím na různých regulačních úrovních. I tato vlastnost velmi výrazně zvyšuje riziko vzájemného kvalitativního a kvantitativního ovlivnění účinků. Důležitá je rovněž časová koincidence podání léčiv. Ke vzájemné interakci dochází zejména při současném podání. V určitých situacích může být účinek léčivé látky ovlivněn také předchozím nebo následným podáním jiného léčiva. O tom rozhoduje např. rychlost uvolňování účinné látky z lékové formy.
Ne všechny LI jsou stejně klinicky významné. Některé mají význam spíše teoretický, zatímco jiné mohou být závažné a je třeba jim předcházet. Není-li vyhnutí a léčiva je třeba podat v kombinaci, pak je nutno stav nemocného pečlivě monitorovat.
Praktický význam interakcí také úzce souvisí s častostí preskripce jednotlivých léčiv. V běžně používaných kombinacích je dané riziko pochopitelně vyšší než v případě vzácně používané kombinace.
Prevalence lékových interakcí a jejich význam
Objektivní hodnocení prevalence klinicky významných LI je obtížné pro limitované možnosti jejich rozpoznání a nedostatky v jejich evidenci. Dosud chybí spolehlivé seznamy LI pro danou populaci nemocných. Například analýza preskripce a jejích důsledků u hospitalizovaných nemocných odhadla, že klinicky významné LI se projevily u 4–5 % z nich(2, 3). Podle další studie(4) LI byla bezprostřední příčinou hospitalizace u méně než 1 % nemocných. Zdá se, že v obou případech došlo pravděpodobně k podhodnocení rizika. Důvodem patrně byla skutečnost, že podstatně častější preskripce připadá na ambulantní praxi. Analýza údajů o 400 tisících nemocných v primární a sekundární péči zjistila, že dokonce u 11,1 % nemocných se objevily příznaky, které byly pravděpodobně důsledkem lékových interakcí(5, 6). Pro vyšší prevalenci svědčí např. i hodnocení nežádoucích interakcí u epileptiků, které ukázalo, že toxické účinky se objevily přibližně u 6 % nemocných(7).
LI mohou být v určitých případech prospěšné, jindy jsou zdrojem nežádoucích až toxických účinků.
A. Z prospěšných LI je možno uvést synergismus účinkuléčiv podávaných v různých kombinacích k dosažení požadovaného terapeutického účinku za současného snížení toxicity. Příkladem mohou být kombinace imunosupresív po transplantaci nebo aditivní cytostatický účinek chemoterapie nádorů, založený na kombinaci léčiv s rozdílnými mechanismy ovlivňujícími cyklus buněčného dělení fázově specificky i nespecificky. Podobný cíl sleduje léčba některých mikrobiálních infekcí. Kombinace léčiv se také běžně používají v léčbě systémové arteriální hypertenze a při úlevové a preventivní léčbě bronchiálního astmatu.
V některých klinických situacích lze úspěšně využít i antagonismus léčiv. Příkladem může být nitrožilní podání selektivního antagonisty opioidních m receptorů, naloxonu, při předávkování opioidů. Užitečné může být rovněž použití antiparkinsonik s anticholinergním účinkem ke zmírnění některých projevů extrapyramidového syndromu, který vzniká v důsledku dlouhodobého podávání neuroleptik.
B. LI, které ovlivňují negativně terapeutický benefit a mohou představovat pro nemocného riziko, se objevují častěji za abnormálních podmínek (stáří) a vlivem patologického stavu (při poruše kompenzačních mechanismů a procesu eliminace léčiv), jak bude uvedeno níže.
Je možno shrnout, že sama prevalence nežádoucích lékových interakcí není nejdůležitějším faktorem, který rozhoduje o jejich významu. Důležitější je jejich závažnost. Nejzávažnější interakce způsobují zejména perorální antikoagulancia, antidiabetika a cytostatika, srdeční glykosidy, nesedativní antihistaminika a inhibitory monoaminooxidázy.
Mechanismy lékových interakcí
Interakce léčiv se projevují na úrovni farmaceutické, farmakodynamické a farmakokinetické. Základní mechanismy lékových interakcí shrnuje Tab. 1.
Farmaceutické interakce se uplatňují např. při nesprávném mísení přípravku s jinými léčivy v jedné injekční stříkačce nebo infúzní láhvi. Vznikají na podkladě fyzikálně-chemických vlastností léčiv podávaných v kombinaci, popřípadě reakcí s použitým rozpouštědlem. Projeví se obvykle vznikem zákalu nebo tvorbou sraženin, ev. tvorbou solí apod. Je proto důležité přesně sledovat doporučení výrobce, případně konzultovat farmaceuta, který má více odborných informací. K chemické interakci může dojít také kontaktem více léčiv při perorální aplikaci (před vlastním vstřebáním), např. tetracykliny tvoří komplexonáty s ionty kalcia, hořčíku, magnézia a železa, s potravinami obsahujícími kalcium i s antacidy. Některá léčiva, např. furosemid, vyžadují při nitrožilním podání formou infúze pH vyšší než 5,5, jinak se účinná látka může vysrážet.
Farmakodynamické interakce jsou z klinického pohledu nejčastější, ale je jim věnována nedostatečná pozornost. Mechanismy a příklady potenciálních farmakodynamických interakcí shrnuje Tab. 2. Vznikají za situace, kdy účinek jednoho léčiva je ovlivněn jinou látkou v místě působení nebo nepřímým ovlivněním mechanismu účinku ve smyslu synergismu. Pravděpodobně nejzávažnějším problémem je současná preskripce léčiv, která ovlivňují centrální nervový systém. To je zvláště významné u starších nemocných. Příkladem může být zvýšení sedativního účinku při současném podání alkoholu a benzodiazepinů nebo jiných látek s tlumivým působením v centrálním nervovém systému, např. hypnotik, sedativ, antidepresív, neuroleptik, antiepileptik, opioidních analgetik a sedativních antihistaminik. Opačným příkladem LI je antagonismus na úrovni receptorů nebo jiných mimoreceptorových dějů. Např. farmakoterapie často využívá kompetitivní (soutěživý) antagonismus k léčbě intoxikace některými látkami, např. flumazenil u otrav benzodiazepiny nebo naloxon při intoxikaci morfinem. Farmakodynamické interakce se dále uplatňují při regulaci krevního tlaku, ovlivnění srdeční činnosti, regulaci krevní srážlivosti, řízení glykémie a při zesílení vlivu svalových relaxancií.
Farmakokinetické interakce se uplatňují v různých fázích pohybu léčiva v organismu, tj. při jeho absorpci, distribuci, metabolismu nebo exkreci (Obr. 1). Mechanismy a příklady potenciálních farmakokinetických interakcí shrnuje Tab. 3.
Při perorálním podání závisí proces vstřebání na mnoha faktorech. Uplatňují se zejména fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva a lékové formy (rychlost uvolňování účinné látky), pH žaludečního obsahu a přítomnost potravy. Do interakce často vstupují léčiva, která mění pH žaludku, adsorbují účinné látky nebo ovlivňují gastrointestinální motilitu. Tak např. vstřebání léčiv z gastrointestinálního ústrojí mohou zhoršit antacida a cholestyramin. Antacida snižují vstřebání chinolonového chemoterapeutika ciprofloxacinu. Jiná léčiva, např. metoklopramid a opioidy, zpomalují gastrointestinální motilitu, a tím ovlivňují především rychlost, nikoliv rozsah vstřebání. Tím rozhodují především o nástupu účinku a významu léčivého přípravku pro ovlivnění akutních onemocnění. Interakce při absorpci léků nejsou obvykle klinicky významné a lze jim předcházet upozorněním, že se léčiva za určitých podmínek nedoporučuje podávat současně.
Další úrovní, na které může docházet k lékové interakci, jsou nespecifická vazebná místa plazmatických bílkovin, na něž se léčiva váží. Vazebnost je důležitá pro průnik léčiv z krevního řečiště do tkání a tělesných tekutin a pro jejich rozdělení (distribuci) v tomto prostředí. Vazba na bílkoviny není specifická a závisí na vazebných vlastnostech podaných látek, na jejich koncentraci a na vazebné kapacitě plazmatických bílkovin pro dané léčivo. Léčiva mohou o vazebná místa soutěžit a navzájem se z vazby vytěsnit. Vytěsněno je léčivo, jehož vazebná kapacita byla vyčerpána. Následné zvýšení volného (nevázaného) podílu léčiva v plazmě je obvykle kompenzováno tím, že se zvýší rychlost jeho eliminace. Na interakcích tohoto typu se mohou podílet léčiva, která se na plazmatické bílkoviny váží významným podílem, jako jsou fenytoin, warfarin a tolbutamid. Naopak naše vlastní praktické zkušenosti svědčily pro poměrně malé změny vazebné kapacity plazmatických bílkovin pro antiepileptika při jejich současném podávání v kombinaci(8). Interakce vyplývající ze změn vazby na plazmatické bílkoviny jsou již v současnosti většinou dobře popsány, mají časově omezený průběh a obvykle nevelký klinický význam.
Na eliminaci léčiv se účastní hlavně dva procesy, tj. metabolismus látek, označovaný také jako biotransformace, a vylučování z organismu – exkrece.
Mnoho léčiv se metabolizuje v játrech, hlavně enzymatickým systémem cytochromu P-450. Při opakovaném podání některých léčiv se může aktivita příslušného enzymu zvýšit na základě jeho indukce. Tím se podpoří metabolická přeměna téhož léčiva, ale může se akcentovat i u jiného léčiva, metabolizovaného za účasti stejného enzymu. Důsledkem je rychlejší a mohutnější bio transformace jednoho nebo více léčiv. Pokud dochází ke tvorbě málo účinného nebo neúčinného metabolitu, pak praktickým projevem je zkrácení a snížení účinku. Mezi nejdůležitější enzymatické induktory u člověka patří barbituráty, griseofulvin, většina antiepileptik a rifampicin. Podobně působí kouření cigaret. Příkladem léčiv, jejichž biotransformace je indukována, je warfarin a perorální kontraceptiva. Opakem je enzymatická inhibice, kdy v důsledku blokády příslušného enzymu se jiné léčivo hromadí. Důsledkem může být intoxikace. V posledních letech upoutala pozornost interakce erytromycinu a terfenadinu nebo teofylinu. Popsána je také enzymatická blokáda způsobená cimetidinem.
Z praktického hlediska je třeba si uvědomit, že enzymatická indukce a inhibice mají v klinických projevech různou dobu latence(6, 9). Zatímco maximum projevů enzymové indukce se manifestuje za 1–3 týdny opakovaného současného podávání induktoru s látkou indukovanou, enzymová inhibice se může výrazně uplatnit již do 24 h.
Také ve vylučování se často uplatňují mechanismy LI. Jedná se zejména o exkreci renální, kdy léčiva kyselé povahy snižují tubulární sekreci jiné současně podávané látky vylučované stejným aktivním transportem. Vzájemná kompetice vzniká například mezi metotrexátem a nesteroidními antirevmatiky. Důsledkem jsou vyšší plazmatické koncentrace metotrexátu, a tím i jeho toxicita.
U řady léčiv může docházet k LI zároveň na více úrovních. Např. amiodaron zvyšuje plazmatické koncentrace digoxinu nejen na úrovni renální exkrece, ale také prostřednictvím inhibice exkrece hepatobiliární a pravděpodobně i vytěsněním digoxinu z vazby ve tkáních. Při interakci se zvyšuje též vstřebávání digoxinu z GIT(10, 11, 12).
K LI může docházet zároveň jak na úrovni kinetické, tak i dynamické. Např. kyselina acetylsalicylová interferuje současně s absorpcí i aktivní tubulární exkrecí jiných farmak kyselé povahy (farmakokinetický mechanismus LI). Může však současně zvýšit toxicitu perorálních antikoagulancií tím, že prodlužuje krvácivost, zvyšuje kapilární fragilitu, snižuje agregaci destiček a syntézu koagulačních faktorů (farmakodynamický mechanismus LI). Situaci komplikuje její schopnost vyvolávat eroze sliznice v žaludku, protože tím zvyšuje nebezpečí krvácení, které může být masívní.
Podpůrné faktory lékových interakcí
Podpůrné faktory vzniku LI můžeme zařadit do dvou hlavních skupin (Tab. 4). Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv, farmakoterapeutické okno (rozsah mezi minimální toxickou a minimální terapeutickou plazmatickou koncentrací) a mechanismus účinku způsobují, že u některých léčiv a lékových skupin jsou interakce častější. Spolurozhoduje také velikost dávky, cesta podání a farmakologické vlastnosti metabolitů (zda jsou farmakologicky účinné nebo neúčinné). Významný je biologický poločas eliminace. U léčiv s kratším biologickým poločasem eliminace (t1/2) se interakce prakticky projeví časně po zahájení nebo přerušení léčby látkou, která vstupuje do interakce. Pokud má léčivo velmi dlouhý t1/2 (např. amiodaron a inhibitory monoaminooxidázy), pak riziko vyplývající z interakce přetrvává i několik týdnů po zahájení nebo přerušení léčby. LI jsou interindividuálně variabilní. Variabilita je částečně podmíněna faktory genetickými. Podílí se na ní rozdíly v rychlosti eliminace i variabilní citlivost mikrosomálních enzymů vůči indukci. Například diltiazem zvyšuje téměř vždy při současném podávání plazmatickou koncentraci cyklosporinu, ale mohutnost zvýšení je individuálně rozdílná, ačkoliv byla podána stejná dávka diltiazemu(13, 14). Význam genetických faktorů lze demonstrovat také u pomalých metabolizátorů (PM) selektivního antihistaminika terfenadinu. U těchto jedinců může grapefruitový džus inhibovat metabolismus terfenadinu na farmakologicky neúčinné metabolity a pravděpodobně i zvýšit riziko jeho kardiotoxicity(15).
U některých nemocných se nežádoucí interakce terfenadinu manifestuje také při současné poruše rovnováhy koncentrace plazmatických elektrolytů nebo při prodloužení intervalu QT na EKG.
S velkými interindividuálními rozdíly se setkáváme rovněž při výpočtu populačních hodnot farmakokinetických parametrů i při sledování účinku léčiv. Na variabilitě se výrazně podílí předchozí nebo souběžně probíhající onemocnění. Tato oblast však dosud není systematicky prozkoumána a dosavadní poznatky jsou nedostatečné. Diuretika, zejména thiazidy, snižují například vylučování lithia, bipolárního antidepresíva s úzkým terapeutickým oknem. Po úpravě dávky se může v kombinované léčbě pokračovat. Avšak také interkurentní onemocnění, které ovlivňuje rovnováhu tekutin a elektrolytů, může změnit plazmatickou hladinu lithia s následnou ztrátou účinku, nebo naopak navozením toxicity.
Výrazně se uplatňuje též snížení jaterní funkce cytochromu P-450, které působí souhlasně s enzymovými inhibitory. Projeví se vzestupem koncentrací teofylinu, cyklosporinu a warfarinu(16, 17, 18, 19). Také inhibiční působení cimetidinu je výraznější u nemocných s chronickým jaterním onemocněním(20). Vleklé jaterní poškození a současné užívání izoniazidu nebo alkoholu zvyšuje hepatotoxicitu paracetamolu(21, 22). Význam LI je ovlivněn též předchozí lékovou anamnézou. Je známo, že diltiazem i verapamil zvyšují plazmatické koncentrace digoxinu. Pokud byla výchozí koncentrace digoxinu nízká, potom se zmíněná interakce neprojeví nepříznivě. V opačném případě mohou vzniknout závažné projevy toxicity digoxinu.
Hodnocení a klinický význam
lékových interakcí
Zásady hodnocení významu LI shrnuje Tab. 5. Léky v kombinaci mají být předepisovány pouze, pokud je to nutné. Vždy zvažujeme benefit zamýšlené kombinace ve srovnání s možným rizikem.
Podle dostupné literatury je pravděpodobnost LI poměrně častá. Důležité je proto uvážit, jaké jsou možnosti predikce nežádoucí odpovědi na kombinaci léčiv. Extrapolace je obvykle možná spíše v případě obdobných farmakodynamických mechanismů, obtížná je u farmakokinetických interakcí(23). Lze relativně snadno předvídat závažnou hypotenzi při podávání antihypertenzív působících přímo na cévní stěnu v kombinaci s jinými antihypertenzívy. Ne uvážená kombinace léčiv ze skupiny antidepresív, sedativ a hypnotik a opioidních analgetik může vyvolat závažný útlum psychických funkcí, depresi, poruchy rovnováhy a zmatenost.
Výběr léčivého přípravku do kombinace závisí na poznatcích, dokumentujících, zda riziko LI platí pro celou farmakoterapeutickou skupinu, nebo je spíše charakteristická pro určité léčivo. Například cimetidin vyvolává interakce častěji, protože významně blokuje enzymatickou jaterní aktivitu ve srovnání s ostatními H2-antagonisty. S opačnou situací se setkáváme u kličkových a thiazidových diuretik, jejichž hlavní interakční mechanismus vychází z diuretického a antihypertenzívního účinku. Ačkoliv mechanismus účinku obou skupin diuretik na úrovni nefronu je rozdílný, interakční potenciál je do značné míry shodný.
Pokud není možno se kombinovanému podání vyhnout, pak je třeba na základě dosavadních zkušeností upravit dávky. Úprava je nutná zejména při zahájení nebo přerušení léčby.
V případě potřeby přichází v úvahu také terapeutické monitorování, např. u antituberkulotik, lithia, teofylinu, srdečních glykosidů apod.
Jak již bylo zdůrazněno, vždy je nutné počítat s interindividuální variabilitou projevů LI, tj. interakce se nemusí klinicky projevit u všech nemocných. Uplatňuje se klinický stav nemocného, vliv jiného souběžně probíhajícího onemocnění, časový faktor v podobě zahájení kombinované léčby, jejího trvání a ukončení a mechanismus předpokládané interakce. Tělesné funkce nemocného je nutno pečlivě monitorovat, aktivně pátrat po případných nežádoucích a toxických účincích, event. stanovovat koncentrace léčiv v krvi a provádět adekvátní laboratorní vyšetření. Značnou cenu má průběžně hodnocení zástupných bioindikátorů, např. hodnot INR při antikoagulační léčbě. Pokud případná interakce není klinicky významná a příslušná kombinace léčiv je pro nemocného odůvodněná, pak lze v léčbě pokračovat.
Z praktického hlediska je nutné se soustředit zejména na klinicky významné interakce. Zvláště důležité je to u nemocných vyšších věkových skupin nebo u onemocnění poškozujících eliminační děje, kdy interakce mohou mít závažné následky. Vzhledem k tomu, že při preskripci není možné si zapamatovat všechny interakce, je důležité si uvědomovat hlavní zásady interakčních mechanismů. Využívání těchto poznatků při předpisování léčiv pak nepochybně sníží výskyt nežádoucích a toxických reakcí na léčbu.
Literatura
1. STOCKLEY, IH. (Ed.). Drug interactions. 3rd ed., Oxford : Blackwell Scientific Publications, 1994.
2. SIMBORG, DW. Medication prescribing on a university medical service: the incidence of drug combinations with potential adverse interactions. Johns Hopkins Med J, 1976,139, p. 23.
3. TINAWI, M., ALGUIRE, P. The prevalence of drug interactions in hospitalized patients. Clin Res, 1992, 40, p. 773A.
4. JANKEL, CA., FITTERMAN, LK. Epidemiology of drug–drug interactions as a cause of hospital admission. Drug saf, 1993, 9, p. 51–59.
5. JANKEL, CA., SPEEDIE, SM. Detecting drug interactions: a review of the literature. Ann Pharmacother, 1990, 24, p. 982–989.
6. STANTON, LA., PETERSON, GM., et al. Drug-related admissions to an Australian hospital. J Clin Pharm Ther, 1994, 19, p. 341–347.
7. MANSON-ESPAILLAT, R., BURNSTINE, TH., REMLER, B., et al. Antiepileptic drug intoxication: factors and their significance. Epilepsia, 1991, 32, p. 96–100.
8. POSPÍŠIL, J., PERLÍK, F. Binding parameters of phenytoin during monotherapy and polytherapy. Int J Clin Pharmacol Therap Toxicol, 1992, 30, p. 24–28.
9. ANASTASIO, GD., CORNELL, KO., MENSCER, D. Drug interactions: keeping it straight. Clin Pharmacol, 1997, 56, p. 883–894.
10. FENSTER, PE., WHITE, NW., HANSON, CD. Pharmacokinetic evaluation of the digoxin-amiodarone interaction. J Am Coll Cardiol, 1985, 5, p. 108–112.
11. ROBINSON, K., JOHNSTON, A., WALKER, S., et al. The digoxin-amiodarone interaction. Cardiovasc. Drugs and Ther, 1989, 3, p. 25–28.
12. SANTOSTASI, G., FANTIN, M., MARANGO, I., et al. Effects of amiodarone on oral and intravenous digoxin kinetics in healthy subjects. J Cardiovasc Pharmacol, 1987, 9, p. 385–390.
13. MADDUX, MS., VEREMIS, SA., BAUMA, WD., et al. Significant drug interactions with cyclosporin. Hospital Ther, 1987, 12, p. 56–70.
14. ROY, LF., EAST, DS., BROWNINGS, FM., et al. Short term effects of calcium antagonists on hemodynamics and cyclosporine pharmacokinetics in heart transplant patients. Clin Pharmacol Ther, 1989, 46, p. 657–667.
15. STOCKLEY, IH. Chapter 24, Miscellaneous drug interactions. In Drug interactions, 4th ed. London : The Pharmaceutical Press, 1996, p. 900.
16. CHEN, YL., VRAUX, VL., LENEVEU, A., et al. Acute-phase response, interleukin-6, and alteration of cyclosporine pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther, 1994, 55, p. 649–660.
17. FARRELL, GC. Drug metabolism in extrahepatic diseases. Pharmacol Therap, 1984, 35, p. 416–418.
18. Hirsh, J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med, 1991, 324, p. 1865–1875.
19. KRAMER, P., TSURU, M., COOK, CE., et al. Effect of influenza vaccine on warfarin anticoagulation. Clin Pharmacol Ther, 1984, 35, p. 416–418.
20. NELSON, DC., AVANT, GR., SPEEG, KV., Jr. The effect of cimetidine on hepatic drug elimination in cirrhosis. Hepatology, 1985, 5, p. 305–309.
21. CRIPPIN, JS. Acetaminophen hepatotoxicity: potentiation by isoniazid. Am J Gastroenterol, 1993, 88, p. 590–592.
22. STROM, BL. Adverse reactions to over the counter analgesics taken for therapeutic purposes. J Am Med Assoc, 1994, 272, p. 1866–1867.
23. POND, SM., GRAHAM, GG., BIRKETT, DJ., et al. Effect of tricyclic antidepresants on drug metabolism. Clin Pharmacol Ther, 1975, 18, p. 191.
e-mail: martinkova@lfhk.cuni.cz