MUDr. Hana Kafková, MUDr. Martina Kojanová
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Dermatovenerologická klinika
Klíčová slova
lymfatický systém • etiopatogeneze lymfedému • primární a sekundární lymfedém • diagnostika a léčba lymfedému
Úvod
Lymfedém představující otok podmíněný lymfostázou je závažným onemocněním zatěžujícím nemocné fyzicky i psychicky(1). Lymfedém se často chybně diagnostikuje, léčí příliš pozdě, nebo se neléčí vůbec. Vzniká jako následek porušeného transportu lymfy vyvolaného porušením lymfatických cest, infekcí nebo kongenitální abnormitou. Ročně se objevuje 200 nových pacientů na 500 tisíc lidí. Asi 60 % pacientů samo žádá o vyšetření pro obtíže, které má již léta. Lékaři sami diagnostikují zhruba 40 % případů. V průměru 10 miliónů lidí má lymfedém jako sekundární následek po terapii karcinomu prsu a pánve, po rekurentních infekcích, po zraněních a po cévně chirurgických zákrocích. Na celém světě nacházíme asi 90 miliónů lidí, kteří mají lymfedém primárně pro parazitární infekci. Přičteme-li lymfedém, který má za příčinu chronickou venózní insuficienci, počet nemocných se zvyšuje na 300 miliónů(2, 3).
Existence lymfatik byla známa již 400 let př. n. l. Hippokratovi. Podrobněji byl popsán mízní systém v 17. století. První pokusy o zobrazení lymfatického systému se prováděly začátkem 20. století nejdříve roztokem adrenalinu, později patentní modří. Další poznání v zobrazení mízního systému se podařilo v 50. letech s použitím kontrastní olejové látky(4). V 50. letech se při studiích objevuje lymfoscintigrafické vyšetření, které se využívá do dnešní doby(5).
===== Anatomie, fyziologie a patologie lymfatického systému =====
===== Složky lymfatického systému =====
Lymfatický systém je složkou jak oběhového, tak i imunitního systému. Je složen z cév, lymfoidních buněk a organizované lymfatické tkáně, které zahrnují lymfatické uzliny, slezinu, tymus, Peyerovy plaky ve střevě a lymfatickou tkáň v játrech, plicích a částech kostní dřeně. Lymfatickou tkáň nenacházíme v CNS, kde cerebrospinální tekutina hraje roli, kterou v jiných tkáních splňuje lymfa. Lymfatické cévy a tkáně jsou převážně v těch orgánech, které přicházejí do přímého styku se zevním prostředím, jako např. v kůži, gastrointestinálním ústrojí a plicích. Tato distribuce odráží funkci lymfatického systému v obraně proti infekcím. Lymfatický systém také transportuje buněčnou drť, odpadové produkty organismu a přebytek tekutiny (pojišťovací protiedémový faktor) z různých míst zpět do systémové cirkulace.
V končetinách sestává lymfatický systém z povrchového epifasciálního systému, který sbírá lymfu z kůže a podkoží, a z hlubšího systému, který drénuje subfasciální struktury (např. svaly, kosti a hluboké cévy). Povrchový a hluboký systém dolních kočetin se vlévá do pánve, z horních končetin do axil. Tyto dva drenážní systémy fungují nezávisle, přičemž hluboký lymfatický systém se účastní transportu lymfy z kůže při obstrukci lymfatických cév. Povrchový a hluboký systém drénují příslušné oblasti zřetelně odlišnou rychlostí. Podle některých studií je normální subfasciální systém až 2krát pomalejší než epifasciální a transportuje méně lymfy(6).
Mikroskopická anatomie
Lymfatické cévy sestávají z iniciálních lymfatických cév čili lymfatických prekolektorů, které se spojují do větších lymfatických cév a ty se vlévají do lymfatických uzlin. V kůži se iniciální lymfatické cévy vyskytují v kožních papilách jako slepě ukončené sinusy, které vytvářejí povrchní subpapilární síť mezi sebou spojených sinusů (superficiální lymfatický plexus). Plexus je vytvářen jednotlivými vrstvami jemných lymfatických endoteliálních buněk. Iniciální lymfatické cévy mají průměr od 10 do 60 m a jsou signifikantně větší než je průměr arteriovenózních kapilár (7 m)(7, 8). Lymfatické endoteliální buňky jsou uloženy na nesouvislé bazální membráně připojené k okolní pojivové tkáni kotvícími fibrilami. Bazální membrána je složena téměř výhradně z kolagenu typu IV. Na rozdíl od kapilární membrány krevních cév neobsahují heparansulfát, proteoglykan ani fibronektin. Mezi buňkami nejsou těsné spoje a interendoteliální otvory umožnují extracelulární tekutině, makromolekulám i buňkám prostupovat přímo do lumen iniciálních lymfatických cév prostřednictvím pórů bazální membrány(9). Nalezené rozměry pórů na základě měření odstupu intercelulárních spojů se liší od několika mikrometrů až do 15–20 nanometrů. Endoteliální spoje vytváří vchlípené a překrývající se struktury, které mohou vytvářet systém jednocestných chlopní pro průtok tekutiny. Tyto endoteliální štěrbiny se mohou otevřít až do dimenzí několika mikrometrů a umožnují tak makromolekulám, koloidním částicím, buňkám a buněčné drti nerušeně prostupovat v závislosti na stupni rozevření otvoru. Interendoteliální spoje se otevírají v průběhu průtoku z intersticia do lymfatické cévy následkem vchlípení lymfatického endotelu anebo působením edému. Teoreticky se zpětnému toku lymfatické tekutiny do intersticia zabrání opětovným uzavřením štěrbin v endotelu. Srovnání lymfatické a krevní kapiláry ukazuje, že lymfatická kapilára má větší průměr, nemá pericyty, má tenkou a porézní bazální membránu a je k okolí připojena kotvícími fibrilami.
Iniciální lymfatické cévy jsou hexagonálně spojeny systémem prekolektorů s hlubšími lymatickými cévami v dermis. Tam se lymfa transportuje centrálně kolektorovými cévami a potom odtéká do lymfatických uzlin. Superficiální prekolektory podobně jako iniciální lymfatické cévy nemají zjistitelnou vazomotoricku aktivitu. Toto pozorování odpovídá zjištěním při studiích ultrastruktury, které ukazují jemné endoteliální ohraničení bez hladkého svalstva(10). Prekolektory se vlévají do kolektorových cév, které mají silné stěny (0,5–0,75 mm) a obsahují tenkou vrstvu hladké svaloviny oddělené od lumen cévy jednou vrstvou endoteliálních buněk. Všechny kolektorové cévy obsahují jednonebo dvoucípé chlopně, které zabraňují zpětnému toku lymfy(11).
Transport částic
Intersticiální prostor je ve všech částech podobný, sestává z vláknité kolagenní sítě, která zpevňuje gelovou fázi obsahující glykosaminoglykany, soli a proteiny odvozené od proteinů plazmy. Glykosaminoglykany jsou polyaniontické polysacharidy, které jsou plně ionizovány při fyziologickém pH. S výjimkou hyaluronové kyseliny jsou kovalentně vázány na proteinovou kostru a vytvářejí takto proteoglykany, které jsou v intersticiu imobilizovány.
Transport makromolekul v intersticiu může být fyzikálně zpomalován gelovou strukturou proteoglykanů a elektrostatickými interakcemi s nabitými složkami intersticiální struktury. Jedna teorie soudí, že negativní náboj hyaluronové kyseliny a proteoglykanů dodává inersticiu úplný negativní náboj. Jiná hypotéza soudí, že makromolekulární difúze uvnitř intersticia závisí především na velikosti molekuly, na přítomnosti difúzních mikrodomén a na fyzikálních a elektrostatických interakcích s jednotlivými složkami intersticia(10, 11).
Extracelulární tekutina a proteiny vstupují do iniciálních lymfatických cév interendoteliálními otvory a vezikulárním transportem skrze endoteliální buňky. Obě tyto cesty mohou být stejně významné pro transport partikulí do lymfatických cév. Interendoteliální otvory mohou umožnit, aby buňky (makrofágy, lymfocyty, erytrocyty) a buněčná drť přímo vstoupily do lymfatických cév. Částice mohou do iniciálních lymfatických cév vstoupit také v nitru makrogágů po fagocytóze. Tlak intersticiální tekutiny v kůži a podkožní tkáni je slabě negativní (–2 až –6 mmH2O), zatímco tlak v lymfatických kapilárách v kůži je pozitivní. To naznačuje, že transport tekutiny do nitra iniciálních lymfatických cév se děje proti tlakovému gradientu. Teorie současné doby předpokládá přítomnost sací síly, která vzniká kontrakcí kolektorových lymfatických cév. Tyto kontrakce jsou spojeny s epizodickým zvýšením tlaku intersticiální tekutiny vytvářeným pohybem tkáně. V kosterním svalu jsou lymfatické cévy obvykle sdruženy s arteriolami, takže arteriální pulsace a svalové kontrakce přispívají k periodické expanzi a kompresi lymfatických cév a zvyšují tak vstup tekutiny do lymfatických cév. Přídatný mechanismus transportu částic z intersticia do iniciálních lymfatických cév zahrnuje aktivní transendoteliální vezikulární transport a fagocytózu s následnou migrací makrofágů do nitra lymfatických cév. Která z obou cest získá přednost, může záviset na velikosti částic a vlastnostech jejich povrchu(12).
Tok lymfy a kontraktilita cév
Existuje systémová hnací síla pro aktivní jednosměrný pohyb lymfy, která je nezávislá na lokálních tlakových gradientech a která zvyšuje příjem tekutiny do lymfatických cest. Proud lymfy v kolektorových cévách závisí převážně na kontrakcích lymfatických cest. Endogenní vznik akčních potenciálů v hladkých svalech vyvolá spontánní kontrakce jedné nebo více komor oddělených chlopněmi s následnou aktivací propulsí lymfy(11). Rychlost transportu lymfy mohou významně ovlivnit humorální a fyzikální faktory, které ovlivňují rytmus a amplitudu spontánních kontrakcí. Ukázalo se, že aktivace adrenergních beta-receptorů snižuje frekvenci a sílu spontánních kontrakcí lymfatických cév. Volné kyslíkové radikály a EDRF (endothelial derived relaxing factor) snižují účinnost vzniku akčních potenciálů v hladkém svalu lymfatické cévy, a tím i kontrakce lymfatických cév. Proud lymfy a lymfatická kontraktilita se zvyšují v odpovědi na tkáňový edém (bezpečnostní faktor při edému), na práci, na hydrostatický tlak ve stoji, na mechanickou stimulaci, masáž nebo pneumatickou kompresi, na teplou koupel. Je zajímavé zjištění, že i chlad, ledové obklady, teploty blížící se 0 °C podporují tok lymfy.
===== Faktory ovlivňující vstup koloidů a bílkovin do lymfy =====
Částice menší než několik málo nm obvykle pronikají i do krevních kapilár, zatímco větší částice (až do cca 100 nm) mohou pronikat do lymfatických kapilár a být transportovány do lymfatických uzlin. Avšak i velké částice byly detekovány ve venózní krvi bezprostředně po subkutánní injekci, pravděpodobně proto, že injekční jehla přímo porušila kapiláru. Optimální velikost koloidní částice pro lymfoscintigrafii je 50–70 nm. Individuální stanovené hodnoty kolísají od 1 do 70 nm. Větší částice (nad 100 nm) se zachytí v intersticiálním kompartmentu na relativně delší dobu(12, 13).
===== Definice a etiopatogeneze lymfedému =====
Lymfedém (tzv. vysokoproteinový otok) vzniká při poruše transportní funkce lymfatického systému, kdy dochází k hromadění plazmy a plazmatických proteinů v tkáni. Lymfedém je charakterizován nadbytkem proteinu v intersticiu, nadbytkem tekutiny ve tkáních, chronickými zánětlivými reakcemi a nadbytkem depozit fibrotických tkání(4).
Subklinická forma lymfatické insuficience se může vyskytnout při snížení rezervy lymfatického transportu, může rychle progredovat a dát vznik zjevnému edému, jestliže lymfatický systém je přetížen. Přetížení může být způsobeno lokální infekcí, zraněním, barotraumatem (cesta letadlem) nebo zvýšeným venózním tlakem. Primární kongenitální lymfedém může vzniknout na základě genetických poruch (např. mutace receptoru pro endoteliální růstový faktor v cévách)(14). Ve většině případů však etiologie zůstává nejasná.
Získaný lymfedém je většinou vyvolán filariózou, která je na celém světě zodpovědná asi za 80 miliónů případů a činí tak lymfedém sekundární mnohem častější než lymfedém primární. Ve vyvinutých zemích jsou nejběžnější příčinou získané regionální lymfatické insuficience postchirurgické lymfedémy (po chirurgii nádorů a lymfatických uzlin) a postflebitický syndrom. Bez zřetele na etiologii se lymfedém obvykle vyvíjí jako zpočátku měkký, později tuhý edém končetiny s pomalou progresí. Protože kožní lymfatické cévy nefungují, je porušena imunitní odpověď a časté jsou opakované kožní infekce, které dále poškozují tkáň a zhoršují edém. Zůstává-li lymfedém neléčen, progreduje až do vývoje chronického zbytnění končetiny s dysfigurací sdruženou s těžkými poruchami funkcí i psychiky.
Lymfedém paže se objevuje jako častá komplikace po terapii karcinomu prsu a po exenteraci axilárních uzlin a vyskytuje se v rozmezí 5 až 30 % po těchto zákrocích, v průměru nejčastěji 2–5 let po chirurgickém zákroku. Hodnocení se provádí změřením obvodu a objemu postižené končetiny. Pro diagnózu lymfedému je rozhodující zvýšení objemu od 100 až 200 cm3 a obvodu o více než 2 cm. I klinicky mírné lymfedémy mohou vyvolat signifikantní poruchy, zejména v případě postižení ruky.
Lymfedém dolních končetin často vzniká na základě léčení karcinomu oblasti pánve v průměru v 10 až 49 % případů(5). Obdobně jako u postižení paže i mírné lymfedémy dolních končetin mohou vyvolat dyskomfort, potíže při chůzi, u pokročilého postižení způsobují těžké životní zneschopnění.
Diagnostika lymfedému je překvapivě obtížná zejména v časných stadiích. Bez odpovídající diagnostiky je léčení oddáleno a dochází ke vzniku sekundárních změn, fibrózy a depozice lipidů.
Dělení lymfedému
Lymfedém je možno rozdělit na dvě hlavní skupiny – lymfedém primární a sekundární.
Primární lymfedém spočívá v hypoplazii (snížení průměru či počtu lymfatik) nebo hyperplazii/lymfektazii lymfatických cest, v těchto případech hovoříme o distálním typu lymfedému. Při vzácnějším proximálním typu lymfedému nacházíme hyperplazii lymfatických uzlin.
Při vzniku edémů do 35. roku věku hovoříme o tzv. lymphoedema precox, při pozdějším vzniku v důsledku pomalého nástupu klinické manifestace otoků hovoříme o tzv. lymphoedema tardum.
===== I. Geneticky podmíněný lymfedém =====
1. Hereditání kongenitální lymfedém typu I (trophoedema, Nonneho-Milroyovův typ)
Jedná se o vzácné onemocnění s postižením nártů od narození. Dědičnost je autosomálně dominantní s neúplnou penetrací a častějším postižením děvčat než chlapců. V pubertě se stav často zhoršuje. Příčinou onemocnění je mutace genu receptoru pro VEGFR 3 (vascular endothelial growth factor – receptor 3), která vede k dysgenezi mikrolymfatických cév. S současné době již byly popsány první případy prenatální diagnostiky tohoto onemocnění v 15. týdnu gravidity(14). Léčba je především symptomatická, používají se kompresívní punčochy s vyšší elasticitou (třída III a IV), manuální lymfodrenáže, důležitá je profylaxe erysipelu.
2. Hereditární kongenitální lymfedém typu II (trophoedema, Meigeho typ)
Onemocnění bylo popsáno s autosomálně dominantní i autosomálně recesívní dědičností, projevuje se až v pubertě s dvojnásobným postižením děvčat než chlapců. Patogeneze není známa. Kromě lymfedému na obou dolních končetinách se vyskytuje retardace růstu, hypogenitalismus, mikroencefalie, duševní retardace, hromadění tuku v oblasti boků a stehen a poruchy krevních cév (hemangiomy). Léčba je obdobná jako u typu I.
3. Turnerův syndrom
Jedná se o vzácné onemocnění vyznačující se chyběním chromosomu X (45X). Projevuje se trpasličím vzrůstem a ženským fenotypem. Incidence onemocnění je 1 : 2500 narozených děvčat. Hlavním klinickým symptomem je pterygium. Syndrom může být doprovázen lymfedémem na dolních i horních končetinách.
===== II. Negeneticky podmíněný lymfedém =====
1. Esenciální kongenitální lymfedém
Je nefamiliární formou kongenitálního lymfedému. Patogeneze není známa. Projevuje se postižením jedné nebo obou dolních končetin, které jsou oteklé a tuhé již od narození.
2. Nehereditární nekongenitální idiopatický lymfedém
Do této skupiny zařazujeme všechny formy lymfedému, které nejsou ani dědičné, ani kongenitální. Jedná se o nejčastější formu lymfedému. U 65 % pacientů onemocnění začíná do 35. roku života. Postiženy bývají častěji ženy. Onemocnění se projevuje nejprve jako otok nohou, především v létě. Postupně dochází během dnů, měsíců i let k rozšíření z distálních částí proximálním směrem. Onemocnění bývá často komplikováno erysipelem, později i sekundárními změnami kůže (pachydermie, papilomatóza, hyperkeratóza). Diagnóza se stanovuje na základě klinického obrazu a lymfangiografie. Léčba je opět symptomatická(15).
Sekundární lymfedém
vzniká působením různých vlivů, které vedou k obliteraci mízních cév. Může být způsoben obstrukcí proximálních lymfatických uzlin a kolektorů, špatným tokem lymfy nebo postižením iniciálních míznic. Časový interval mezi poškozením a klinickou manifestací se pohybuje od několika dnů, měsíců i let. Etiologické vlivy je možno rozdělit do několika skupin:
a) viry (např. HSV při herpes simplex), baktérie (např. streptokoky při erysipelu –
Obr. 1), plísně (Dermatiaceae u chromomykózy), paraziti (filárie – Wuchereria bancrofti a Brugia malayi u filariózy), píchnutí hmyzem;b) záněty typu lymfangoitidy projevující se tvorbou červených pásů na kůži v průběhu lymfatických cest, často bolestivých na tlak, které se často vyskytují při bakteriálních infekcích v příslušné oblasti lymfatického odtoku;
c) trauma;
d) maligní procesy, které buď přímo postihují mízní systém, nebo tlakem nádoru komprimují lymfatické cévy;
e) iatrogenní příčiny, např. chirurgické výkony, exstirpace lymfatických uzlin, radioterapie, jedním z nejčastějších je lymfedém po mastektomii, často s disekcí axilárních uzlin s následnou radioterapií;
f) arteficiální působení po opakovaných traumatizacích – sebepoškozování (Secretanův syndrom).Elefantiázapředstavuje neforemný otok částí těla vyvolaný chronickou lymfatickou stázou, obliterací lymfatických cest a reaktivními fibrotizujícími záněty s bujením pojivové tkáně (fibróza, dermatoskleróza). Elefantiáza je nejčastější na bércích, ale postižené mohou být i jiné oblasti těla, např. genitál (skrotum, penis, labia), rty, uši, hřbety rukou nebo nos. S progresí elefantiázy se zhoršují i funkce postižené oblasti, např. chůze při lokalizaci na dolních končetinách. Výrazně změněná dolní končetina může být v extrémním případě těžká, neforemná, znemožňující pohyb. S postupujícím lymfedémem dochází i ke změnám na kůži, deskvamaci, objevují se verukiformní hyperkeratózy, papilomatózní bujení, ulcerace. V tomto terénu dochází k maceraci kůže a objevují se komplikace ve formě bakteriálních a mykotických sekundárních infekcí. Rozlišujeme několik klinických obrazů elefantiázy, např. elephanthiasis filarica (nejčastější příčinou bývá filarióza v tropech), elephanthiasis chromomycetica (vyvolavatelem jsou především mykotické infekce v tropech), elephanthiasis nostras. S posledním typem elefantiázy se setkáváme především v našich zeměpisných šířkách, kdy mezi nejčastější vyvolavatele patří recidivující erysipely, recidivující herpes simplex, chronické zánětlivé procesy (např. acne conglobata), flebotrombóza, tumory, operace(15). (Obr. 2, 3, 4)
===== Klinický obraz lymfedému =====
Klinický obraz lymfedému nemusí být vždy vyhraněný a typický. Zkreslení je výsledkem komplikací a koincidencí patologických změn. Z klinického hlediska nacházíme odlišnost mezi průběhem otoku u primárního a sekundárního lymfedému. Primární lymfedém klinicky začíná na akrálních částech končetin a postupuje centrálně. Sekundární lymfedém začíná před překážkou a postupuje k periférii. V latentní fázi vzniku lymfedému, kdy patologické změny probíhají, ale lymfatický otok ještě není klinicky prokazatelný, bývají již přítomny subjektivní obtíže nemocného, nejčastěji pocit pálení až bolestivost, napětí, tíha, bodání až pocit jehel v postižené končetině.
Pro lymfatický otok je typické, že je zpočátku měkký, postupně se však stává postižená oblast tužší až tuhou, kůže je bledé barvy se sklonem k hypertermii a pocení. V tomto stadiu otoku lze lehce vytvořit důlek prstem tlačícím na kůži. V pokročilém stadiu se kůže stává rigidní, tuhá, vyhlazují se kožní záhyby, vlasové folikuly se zanořují do hloubky a kůže připomíná vzhled pomerančové kůry nebo vepřovice, později nabývá modročervené až špinavohnědé barvy. Tlak prstů již nezanechává důlky. Lymfedematózní tkán dosahuje větších rozměrů a deformuje končetinu. Tato deformita může dosáhnout stupně tzv. sloní nohy (elefantiáza). Postupně, zvláště na prstech dolních končetin, může dojít k rozvoji bradavičnatých změn, tzv. verrucosis lymphostatica (Obr. 5).
Na kůži někdy dochází k tvorbě puchýřků vyplněných lymfou (chyloderma – Obr. 6), jejich prasknutí je provázeno lymforeou(4).
===== Komplikace lymfedému =====
Ke komplikacím lymfedému patří především rozvoj sekundárních infekcí. Často se setkáváme s interdigitální mykózou, z bakteriálních infekcí je nejčastější erysipel, podle literatury ve 20–30 %(16). Vzhledem k sekundárním změnám kůže v oblasti postižené lymfedémem nacházíme často ekzematizaci. U vystupňovaných případů se můžeme se setkat i s ulcerací (ulcus cruris lymphaticum). K nervovému postižení dochází nejčastěji u lymfedému po mastektomii v důsledku fibrotických změn, které útlakem mohou způsobit degeneraci nervů. (Obr. 7, 8, 9).
Histologický obraz
U primárních lymfedémů je do značné míry necharakteristický. Lymfatické cévy se při běžném zpracování obtížně rozeznávají. V pokročilejších stadiích primárních lymfedémů se objevuje fibróza. U sekundárních lymfedémů dochází k rozšíření lymfatických cest, edematóznímu prosáknutí vaziva, rozšíření krevních cév s perivaskulárním zánětlivým infiltrátem. V pozdějších stadiích se vyskytuje fibróza, sklerotizace vaziva(15).
===== Diagnóza =====
Včasnost diagnostiky lymfedému je závažným problémem. Je prokázáno, že redukce lymfedému je závislá na mnoha faktorech. Důležitý je stupeň kožních změn po ozáření u sekundárních otoků, častost infekce u primárních otoků, stupeň změn v podkoží (redukce je pomalejší u tuhého otoku s fibrotickými změnami), topografická lokalizace fibrotických změn (při distální části končetin je redukce pomalejší), doba trvání otoku (redukce je pomalejší u otoků trvajících více než rok, nejlepší efekt léčby je u otoků maximálně půl roku trvajících)(4, 17).
Základem stanovení diagnózy je kromě anamnézy a klinického vyšetření pacienta lymfoscintigrafie, popřípadě sonografické vyšetření a CT vyšetření.
Stále užívaným postupem je barevná lymfografie, která je jednoduchým, obecně dostupným a základním neinvazívním vyšetřením při diagnostice lymfatických poruch. V principu jde o nabarvení míznic roztokem patentní modři, který se aplikuje intradermálně do meziprstních řas prstů nohou. Hodnocení barevného lymfogramu záleží v posouzení difúze barviva z místa vpichů s následným nabarvením podkožních míznic. Fyziologicky se vytváří za 20 minut ohraničený barevný terč, z něhož vystupují proximálním směrem drobné modré proužky. Za patologických okolností nedojde k nabarvení podkožních míznic, při úplné lymfostáze dochází ke zpětnému šíření barviva(4).
Lymfoscintigrafie (třífázová radionuklidová lymfografie) byla jako metoda spočívající v aplikaci radioaktivně značených sloučenin s následným sledovaním gama kamerou poprvé použita v 50. letech. Minimálně invazívní postup používá intradermální nebo subkutánní injekce vybrané radioaktivně značené látky. Postup provádění lymfoscintigrafie není standardizován a liší se podle různých center, například podle použité látky či aplikačního místa. K provedení lymfoscintigrafie se používá nejčastěji 99mTc značený koloid. Látka se podává subkutánní (s. c.) nebo intradermální (i. d.) injekcí, přičemž spolehlivějších výsledků se dosahuje při s. c. aplikaci. Je možná i subfasciální aplikace pro hluboký lymfatický systém (látka se podává intramuskulárně, retromaleolárně, do aponeuróz dlaně či chodidla). Tělesný sken se provádí 10 minut po injekci, poté za 1 až 2 hodiny a konečný za 4 až 6 hodin po aplikaci látky. Množství podané látky se pohybuje od 0,05 do 1 ml. Ke zvýšení lymfatického toku je možné použití stimulace změnou teploty, fyzickou námahou nebo podáním farmak. Většina autorů tento postup doporučuje, ale obecně přijatá tato intenzifikace vyšetření není.
Lymfoscintigrafie dává objektivní podklady k odlišení lymfatického a nelymfatického původu edému. Kritéria lymfatické dysfunkce zahrnují zpomalení toku, asymetrické nebo chybějící znázornění a přítomnost zpětného toku lymfy. Dalšími nálezy mohou být asymetrie ve vizualizaci lymfatických drah, kolaterální lymfatické dráhy, přerušené struktury lymfatických cév a lymfatické uzliny v hlubokém lymfatickém systému(5).
Přímá rentgenová lymfografie s olejovou kontrastní látkou je již obsolentní metodou a nelze ji užít v případě primárního lymfedému, protože dochází k postižení endotelií, a tím ke zhoršení stávajícího stavu. Jedinou její indikací je nutnost zobrazení lymfatických uzlin při naléhavém podezření na zhoubný nádor, pokud předchozí neinvazívní vyšetření byla bezvýsledná(4).
Doplňujícím vyšetřením může být ultrazvukové vyšetření, CT vyšetření nebo magnetická rezonance(18).
Diferenciální diagnostika
Primárně je nutné vyloučit otoky při kardiální insuficienci, hypoproteinémii (nefrotický syndrom, glomerulonefritidy, onemocnění jater, exsudativní gastroenteropatie), při poruchách vody a elektrolytů (hyperhydratace, pozdní gestóza), u endokrinních poruch (hyperaldosteronismus, tyreopatie) a otoky jako nežádoucí účinek podání léků (glukokortikoidy, kalciové blokátory a jiné). Tyto typy otoků mohou být generalizované či lokalizované, vždy symetrické a při vyšetření nacházíme známky primárního onemocnění.
Lymfatický otok jako hyperosmolární otok je nutné odlišit od dalších hyperosmolárních edémů. Okolo 50 % světové populace mívá někdy určitou formu vysokoproteinového otoku. Jedná se např. o štípnutí hmyzem, zranění, popálení, alergickou reakci.
K diferenciálně diagnosticky závažným hyperosmolárním otokům patří otoky na podkladě chronické žilní insuficience, tzv. flebedém, a otoky na podkladě lipohypertrofie, tzv. lipedém. U lymfedému nacházíme pozitivní Stemmerovo znamení (nelze vytvořit kožní řasu na 2. prstu nohy, je však nutno si uvědomut, že samotná pozitivita Stemmerova příznaku je jen známkou postižení na prstech a jeho negativita nevylučuje lymfedém), otok je patrný i na dorzu nohy, postižení je asymetrické, otok bývá nebolestivý, bledý a tuhý.
U flebedému pozorujeme i jiné známky chronické venózní insuficience (varixy, corona phlebectatica, subfasciální městnání, trofické změny, bércový vřed). Většinou bývá přítomný výrazný perimaleolární otok a není postiženo dorzum nohy a prstů, otok je závislý na poloze těla. Diferenciálně diagnosticky je nutné vyloučit i možnou flebotrombózu jako příčinu otoku
Lipedém postihuje převážně ženy a vyznačuje se výrazným bujením tuku v podkoží, zvětšení objemu je symetrické, zesílení končetiny vynechává dorzum nohy, je přítomna intermitentní bolestivost a postižená tkáň nabývá sulcovitého až gumovitého vzhledu.
===== Terapie lymfedému =====
Nutností k ovlivnění lymfedému je komplexní terapie zahrnující manuální lymfodrenáž, kompresívní léčbu, cvičení, farmakoterapii, péči o kůži k zabránění sekundárních infekcí, uplatňují se i chirurgické léčebné metody. Nezbytnou součástí je i úprava životního režimu s aktivní spoluprací pacienta na provádění všech léčebných opatření (zahrnující například i úbytek hmotnosti, pohybovou aktivitu a jiné)(19).
Manuální lymfodrenáž
Je založena na principu zvýšení resorpce lymfy. Obnovuje a posiluje funkci papilární mízní pumpy. Lymfodrenáž má za cíl především podpořit a posílit původní, dosud zachovanou vstřebávací a transportní funkci mízního systému, nikoliv ji nahradit hrubou silou. Hmaty mají kruhovitý nebo spirálovitý charakter a pomalou frekvenci. Jedná se o nebolestivé, pacientovi vždy příjemné ošetření. Lymfodrenáže se provádí vždy od centra do periférie, následně z periférie do centra a nezbytné je předchozí ošetření proximálních lymfatických uzlin. Lymfodrenáž má význam nejen terapeutický, ale i preventivní, hlavně u pooperačních stavů. Reaktivací hlubokých lymfatických kolektorů do 21. dne po operaci při preventivně provedené manuální lymfodrenáži se zabrání vzniku lymfedému.
Manuální lymfodrenáž trvá 45–60 minut a provádí se jednou až dvakrát denně. První týden je nejefektivnější. Cyklus trvá 4–6 týdnů, podle závažnosti případu. Edémová tekutina je přemísťována z oblasti lymfostázou postižené končetiny tak, že je započato s lymfodrenaží proximálně, aby tekutina byla přesouvána do vyprázděných mízních cest z distálnějších oblastí, kde je edém. Efekt léčby je zavislý na lokalizaci edému, tzn. zda jde o edém primární, nebo sekundární. Redukce edému po 4–6 týdnech manuální lymfodrenáže je mezi 30–60 %(4, 17).
Pneumatická kompresívní terapie
Představuje mechanickou lymfodrenáž, kdy přístroj dává vznik tlakové vlně. Zpočátku byl vytvořen jednokomorový systém, později byly vyvinuty několikakomorové systémy, při kterých se docílí plynulého vytvoření tlakové vlny. Aplikace těchto přístrojů musí vždy navazovat na předchozí manuální ošetření, které zajistí vyprázdnění regionálních lymfatických uzlin. Ošetření se provádí programovatelným přístrojem, na který se připojuje speciální návlek. Jednotlivé komory návleku se plní pod tlakem 25 až 50 mmHg, což je optimální tlakové rozmezí, které usnadňuje vstup intersticiální tekutiny do iniciálních lymfatik a zároveň zajistí optimální tok lymfy v truncích(17).
Kompresívní terapie
Představuje nezbytnou součást terapie lymfedému. Používají se krátkotažná obinadla. Ve fázi redukce je vhodné aplikovat vícevrstevnou bandáž, která je náročná na aplikaci. Edematická končetina má být bandážována do té doby, dokud se mění její objem. Po stabilizaci stavu, kdy se otok více než 6 tydnů nemění, je možno aplikovat kompresívní návleky. Do oblastí retromaleolárních, na dorza nohy a ruky, na plantární a volární prohlubně je možno použít elastické umělé silikonové vložky (tzv. inlay)(4).
Farmakoterapie
Hlavním významem farmakoterapie je snaha dosáhnout zvýšení transportní kapacity lymfatického systému, stimulovat endogenní fibrinolýzu, snižovat kapilární filtraci a ovlivnit žilní návrat.
Dříve užívaná diuretika nemají v léčbě lymfedému své opodstatnění. Jejich účinek spočívá jen ve snížení kapilární filtrace omezením cirkulujícího objemu krve, nevede však k redukci tekutiny osmoticky vázané na vysokomolekulární látky v intersticiu(4).
Venofarmaka se užívají pro svůj lymfotropní účinek, nejčastěji používanými látkami je diosmin, hesperidin, troxerutin. Přednost se dává kombinovaným preparátům, které chrání mikrocirkulaci a zlepšují lymfatickou drenáž.
Systémová enzymoterapie přináší podle studií zásadní změnu v terapii lymfedému. Používaný je kombinovaný preparát na bázi proteolytických enzymů (obsahující pankreatin, trypsin, chymotrypsin, bromelain, papain, amylázu, lipázu a rutosid). Farmakologický efekt se realizuje na úrovni téměř všech patofyziologických mechanismů, které vyvolávají a udržují lymfedém. I v případě plně vyvinutého lymfedému je možné enzymatickou terapií výrazně zlepšit trofiku již indurované a sklerotizované tkáně. Optimálním přístupem je profylaxe spočívající v zahájení léčby bezprostředně po operaci, přičemž u nemocných sledovaných ve studii po operaci karcinomu prsu vykazovala skupina léčených kombinovanou terapií (lymfodrenáže a systémová enzymoterapie) signifikantně lepších výsledků než skupina léčená monoterapeuticky (lymfodrenáž).
Hyaluronidázabývá doporučována vzhledem k možnému ovlivnění k rozvolnění fibrotizované tkáně, v literatuře se však setkáváme s opačnými názory představujícími fakt, že mimo příznivé fibrinolytické působení současně zvyšuje prostupnost krevních kapilár a tvorbu kapilárního filtrátu, což má za následek možné zvětšení otoku.
Do skupiny farmak používaných u lymfedému je možné zařadit preparáty určené při komplikacích lymfedému, zejména v případě rozvoje erysipelu. Používána jsou parenterální i perorální antibiotika. Lékem volby je stále penicilin, v případě recidivujících erysipelů je vhodná antibiotická profylaxe depotními peniciliny.
Chirurgické léčebné metody
Od dříve užívaných radikálních zákroků, jejichž smyslem bylo odstranění postižené tkáně, se dnes do popředí dostaly mikrochirurgické metody. Používají se přímé lymfovenózní shunty, lymfo-veno-lymfatické anastomózy nebo transplantace autologních lymfatických cév. Důležitý je výběr pacientů indikovaných k chirurgickému řešení lymfedému, výsledky operací prováděných u lymfedému končetin nejsou zcela přesvědčivé a chirurgický zákrok bývá indikován u lymfedému v oblasti genitálu (19). (Obr. 10, 11)
Léčebně preventivní
opatření
Prevence primárního lymfedému spočívá v aktivním vyhledávání pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou. V těchto případech je indikováno provedení lymfoscintigrafie. V případě diagnózy latentního lymfedému se doporučují preventivní režimová opatření. Prognóza lymfedému závisí na včasné diagnostice a časném zahájení léčby, bezpodmínečně nutná je aktivní spolupráce pacienta, jeho motivace a důvěra k ošetřujícímu lékaři. Provádí se sestavy cviků, jejichž hlavním smyslem je aktivace svalové pumpy, která se spolupodílí na pohybu lymfy. Jejich výhodou je, že po propuštění z dozoru lékaře lze cviky provádět individuálně. Každý cvik se provádí pomalu, 3až 5krát za sebou, vždy s krátkou přestávkou mezi každým cvikem, cvičí se se zdravou i nemocnou končetinou s přiloženou kompresní bandáží nebo punčochou. Cvičení vyžaduje naučení se hlubokému abdominálnímu dýchání spojenému s krátkými izometrickými svalovými kontrakcemi celého těla.
Ke komplexním léčebným opatřením patří i hydroterapie nejlépe v rámci komplexní lázeňské péče.
Genová terapie lymfedému je předmětem studií. Ukazuje se možnost indukce regenerace kožních lymfatických cév nebo přímo lymfangiogeneze v tkáni postižené lymfedémem přenosem VEGF (vascular endothelial growth factor) typu C a D. Nevýhodou je, že vysoká hladina VEGF-C působí i růst krevních cév a jejich oslabení, což může zapříčinit otok tkáně; pokud se podaří odstranit tento vedlejší efekt, otevírá se možnost nové léčby lymfedému(20).
===== Literatura =====
1. ALLIOT, F., LAUNOIS, R. Lymphedema and quality of life. Rev Med Interne, 2002, 23. Suppl. 3, p. 431–435.
2. LOGAN, V. Incidence and prevalence of lymphoedema – a literature review. J Clin Nurs, 1995, p. 213–219.
3. SZUBA, A., ROCKSON, SG. Lymphedema – classification, diagnosis and therapy. Vasc Med, 1998, p. 145–156.
4. BECHYNĚ, M., BECHYŇOVÁ, R. Terapie lymfedému. Praha : Phlebomedica, 1993.
5. SZUBA, A., SHIN, WS., STRAUSS, HW., ROCKSON, S. The third circulation – radionuclide lymphoscintigraphy in the evaluation of lymphedema. J Nucl Med, 2003, 44, p. 43–57.
6. OLSZEWSKI, WL. Lymphology and the lymphatic system. In OLSZEWSKI, WL. (Ed.), Lymph Stasis: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Boca Raton, FL, CRC Press, 1991, p. 4–12.
7. CORNFORD, ME., OLDENDORF, WH. Terminal endothelial cells of lymph capillaries as active transport structures involved in the formation of lymph in rat skin. Lymphology, 1993, 26, p. 67–78.
8. LUBACH, D., LUDEMANN, W., BERENS VON RAUTENFELD, D. Recent findings on the angioarchitecture of the lymph vessel system of human skin. Br J Dermatol, 1996, 135, p. 733–737.
9. NERLICH, AG., SCHLEICHER, E. Identification of lymph and blood capillaries by immunohistochemical staining for various basement membrane components. Histochemistry, 1991, 96, p. 449–453.
10. IKOMI, F., SCHMID-SCHONBEIN, G. Lymph transport in the skin. Clin Dermatol, 1995, 13, p. 419–427.
11. EISENHOFFER, J., KAGAL, A., KLEIN, T., JOHNSTON, MG. Importance of valves and lymphangion contractions in determining pressure gradients in isolated lymphatics exposed to elevations in outflow pressure. Microvasc Res, 1995, 49, p. 97–110.
12. IKOMI, F., HUNT, J., HANNA, G., SCHMID-SCHONBEIN, GW. Interstitial fluid, plasma protein, colloid, and leukocyte uptake into initial lymphatics. J Appl Physiol, 1996, 81, p. 2060–2067.
13. SWARTZ, MA., BERK, DA., JAIN, RK. Transport in lymphatic capillaries. I. Macroscopic measurements using residence time distribution theory. Am J Physiol, 1996, 270, p. H324–H329.
14. MAKHOUL, IR., SUJOV, P., GHANEM, N., BRONSHTEIN, M. Prenatal diagnosis of Milroy’s primary congenital lymphedema. Prenat Diagn, 2002, 22, no. 9, p. 823–826.
15. BRAUN-FALCO, O., PLEWIG, G., WOLF, HH. Dermatológia a venerológia. Martin : Osveta, 2001, p. 808–812.
16. VAILLANT, L., GIRONET, N. Infectious complications of lymphedema. Rev Med Interne, 2002, 23, Suppl. 3, p. 403–407.
17. BECHYNĚ, M., BECHYŇOVÁ, R. Lymfedém – hlavní zásady rehabilitačního programu. Čs derm, 70, č. 4, s. 194–199
18. MAROTEL, M., CLUZAN, RV., PASCOT, M., ALLIOT, F., LASRY, JL. Lymphedema of the lower limbs – CT staging. Rev Med Interne, 2002, 23, Suppl. 3, p. 398–402.
19. VIGNES, S., PRIOLLET, P. Lymphology in 2002. From diagnosis to treatment of lymphedemas. Rev Med Interne, 2002, 23, Suppl. 3, p. 436–441.
20. SAARISTO, A., KARKKAINEN, MJ., ALITALO, K. Insights into the molecular pathogenesis and targeted treatment of lymphedema. Ann NY Acad Sci, 2002, 979, p. 94–110.
e-mail: kafkova.hana@post.cz
**