Melanom

11. 7. 2001 0:00

Autor: Redakce

Melanom je zhoubný nádor, který vzniká maligní transformací melanocytů. Nejčastěji vzniká primárně v kůži – tj. přibližně v 90 %. Vzácněji může mít primárně mimokožní lokalizaci – v oku (6 %) nebo na sliznicích (4 %) a velmi vzácně na meningách...

MUDr. Kateřina Hladíková, doc. MUDr. Jana Hercogová, CSc., MUDr. Radmila Konkoľová

Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Dermatovenerologická klinika

Klíčová slova

melanocyt • pigmentový névus • lentigo maligna melanom • superficiálně se šířící melanom • nodulární melanom • akrolentiginózní melanom • UV záření • prevence

Definice

Epidemiologie

Maligní melanom je poměrně vzácný, ale vysoce zhoubný nádor. Tvoří sice jen 1–2 % všech maligních nádorů a 5–7 % kožních nádorů, ale je příčinou 60–70 % úmrtí na kožní nádory. Letalita všech typů maligního melanomu je asi 20 %.

Incidence. Incidence maligního melanomu v posledních 50 letech celosvětově trvale prudce roste. Jedná se o nejrychleji se rozšiřující malignitu u bílé populace. Ve střední Evropě dosahuje každoroční nárůst incidence až 8 %. Mortalita roste rovněž, ale díky lepším možnostem diagnostiky a léčby ne tak rychle – přibližně o 1–3 % za rok.

Rasové rozdíly. Nejvíce je postižena rasa bílá. Incidence v Evropě je průměrně 12–14/100 000 obyvatel (v ČR cca 10/100 000). V Austrálii, na Novém Zélandu a v jižních státech USA, kde je incidence nejvyšší, dosahuje až 40–60/100 000 obyvatel. U asiatů a černochů se s maligním melanomem setkáváme mnohem méně často. Riziko vzniku maligního melanomu je u nich téměř 4x menší než u bělochů. Incidence je přibližně 0,1/ 100 000.

Pohlaví. Maligní melanom se vyskytuje přibližně stejně často u mužů i u žen (ve střední Evropě je mírná převaha postižení žen). U žen má však obvykle lepší prognózu. Zřejmě proto, že u nich nejčastěji postihuje bérce, kdežto u mužů bývá častější centrální lokalizace – obvykle na kůži zad. Diskutovány jsou i vlivy hormonální.

Věk. V posledních letech pozorujeme posun ve výskytu maligního melanomu do nižších věkových skupin. Zatímco dříve bylo pozorováno maximum výskytu v 60–70 letech, dnes se setkáváme se dvěma vrcholy – první ve 30–40 letech a druhý okolo 60 let. Maligní melanom je nejčastějším maligním nádorem u žen ve věku 20–30 let a druhým nejčastějším maligním nádorem u mužů ve věku 30–49 let.V oblastech s vysokým výskytem melanomu se setkáváme i s postižením u dětí. U nás je vznik maligního melanomu před pubertou velmi vzácný – přibližně 1–5 % všech melanomů. Obvykle pak vzniká na podkladě velkého kongenitálního névu.

Etiologie a patogeneze

UV záření. Hlavním rizikovým faktorem pro vznik melanomu je expozice UV záření. Zatímco u většiny ostatních kožních nádorů hraje roli dlouholetá kumulativní expozice, u melanomu je nejvíce nebezpečná intermitentní akutní expozice UV záření a spálení kůže, zejména v dětském věku. Každé spálení kůže zvyšuje riziko vzniku maligního melanomu. A to tím více, čím je prudší a čím mladšího jedince postihuje. Jedno až dvě spálení v osobní anamnéze zvyšují riziko vzniku melanomu u žen 1,5krát a u mužů 2,8krát. Tři spálení v osobní anamnéze zvyšují riziko vzniku melanomu u žen 2,3krát a u mužů dokonce 7,6krát. Příčina rozdílného rizika u mužů a žen není známa. Tyto údaje vysvětlují častější výskyt maligního melanomu u bílé rasy, zejména u lidí s kožním fototypem I a II ( tj. u lidí se světlou kůží, blond nebo rezavými vlasy, kteří se po UV expozici vždy nebo téměř vždy spálí a nikdy nebo jen zřídka pigmentují) a u lidí zvýšeně exponovaných UV záření (např. profesionálně, časté cestování). Vůbec nejvyšší riziko vzniku maligního melanomu pak nacházíme u bělochů s kožním fototypem I–II, kteří žijí dlouhodobě v tropech či subtropech. U lentigo maligna melanomu se na vzniku podílí spíše chronická UV expozice a postiženi proto bývají staří lidé.

Předchozí pigmentové afekce. Druhým největším rizikovým faktorem je přítomnost předchozí pigmentové afekce na kůži. Asi 2/3 maligních melanomů vznikají sice v primárně zdravé kůži, ale asi 1/3 vzniká na podkladě jiné pigmentové afekce, resp. vrozeného či získaného pigmentového névu. Nejčastěji se může melanom vyvinout z kongenitálního pigmentového névu nebo získaného dysplastického pigmentového névu. Zvýšené riziko vzniku melanomu představují více než tři dysplastické névy u jednoho jedince nebo více než šedesát získaných pigmentových névů. Každý kongenitální pigmentový névus má zvýšené riziko vzniku melanomu. Toto riziko je tím větší, čím větší je kongenitální névus. U malých kongenitálních névů (do 1,5 cm) je riziko vzniku melanomu 1–5 % a melanom vzniká jen velmi vzácně před pubertou. Naproti tomu u středních a obrovských kongenitálních névů (20 cm a více) je riziko 5–40 % a melanom nezřídka vzniká již v dětském věku.

Dalším dobře známým prekurzorem melanomu je lentigo maligna (synonymum – melanosis precancerosa circumscripta Dubreuilh), které představuje melanoma in situ. U 25–30 % pacientů s lentigo maligna vzniká obvykle s delší časovou latencí (nejčastěji 5–20 let) lentigo maligna melanom.

Genetická dispozice.Riziko představuje též pozitivní rodinná anamnéza a genetická dispozice ke vzniku maligního melanomu. Familiární melanom představuje asi 8–10 % případů a výskyt maligního melanomu v rodině zvyšuje riziko jeho vzniku u ostatních členů rodiny 200krát. Jsou známy i některé syndromy se zvýšeným rizikem (např. – Familiar atypical multiple mole melanoma syndrom, Dysplastic naevus syndrom).

Imunodeficience. Rizikovým faktorem je také imunosuprese a všechny imunodeficientní stavy – např. pacienti po transplantaci nebo pacienti s HIV infekcí.

Hormonální vlivy, trauma. Hormonální faktory a vliv traumatu na vznik maligního melanomu nebyly dosavadními rozsáhlými studiemi prokázány.

Klinický obraz

Existují 4 základní klinické formy maligního melanomu: lentigo maligna melanom – LMM, superficiálně se šířící melanom – SSM, nodulární melanom – NM a akrolentiginózní melanom – ALM.

U všech typů melanomu rozlišujeme dvě fáze růstu nádoru. V počáteční tzv. horizontální fázi se nádorové melanocyty šíří pouze v epidermis. Po různě dlouhé době však atypické melanocyty pronikají i do koria – mluvíme o tzv. vertikální fázi růstu. Ta již představuje biologicky velmi nepříznivý nádor schopný metastazovat.

1. Lentigo maligna melanom

Tvoří 10 % všech maligních melanomů. Obvykle se s ním setkáváme na obličeji starších osob (60–65 let), častěji u žen. Prognóza je lepší než u ostatních typů melanomu, neboť téměř vždy vzniká v ložisku lentigo maligna (= melanoma in situ). To představuje horizontální fázi růstu, která v tomto případě obvykle trvá několik let. Lentigo maligna začíná jako drobná hnědá skvrnka na obličeji, která se pomalu zvětšuje a mění ve skvrnu nepravidelného tvaru, obvykle nepřesně ohraničenou, nerovnoměrně skvrnitě pigmentovanou, v úrovni kůže. Ložisko pomalu plošně roste, může být velké až 10 cm. U 25–30 % pacientů dochází po řadě let (obvykle 5–20) k vertikální fázi růstu. Klinicky pozorujeme na povrchu skvrny náhle vznik různě pigmentovaného (event. i amelanotického) uzlíku, který se může zvětšovat a později ulcerovat, krvácet a metastazovat.

===== 2. Superficiálně se šířící melanom =====
Jedná se o nejčastější typ melanomu – tvoří asi 65 %. Vyskytuje se u mladších jedinců než LMM – nejčastěji ve věku okolo 40 let. Může vzniknout kdekoliv na kůži. U žen je nejčastěji lokalizovaný na bércích, u mužů na zádech. V počátečním stadiu připomíná pigmentový névus. Na rozdíl od něj se však trvale zvětšuje a mění. Zpočátku stejnoměrně hnědě pigmentovaná skvrna se stává nerovnoměrně světle a tmavě pigmentovanou, nabývá nepravidelného, asymetrického tvaru. Okraj je neostře ohraničený s charakteristickými zářezy a výběžky. Makula se může postupně mírně vyvyšovat a změnit v plak, mizí kožní reliéf a na povrchu se tvoří šupinky. Subjektivně někdy mírně svědí. Není-li nádor v tomto období odstraněn, dochází vždy (někdy i za 1–5 let) k přechodu horizontálního růstu ve vertikální. Klinicky se to projeví opět kdekoliv na povrchu plaku vznikem různě pigmentované papuly až hrbolu, který později může ulcerovat a krvácet.

3. Nodulární melanom

Představuje asi 20 % všech melanomů. Setkáváme se s ním nejčastěji ve středním věku, u mužů i u žen. Lokalizovaný může být kdekoliv na kůži. Prognóza je nepříznivá, neboť na rozdíl od ostatních roste od začátku vertikálně a brzy metastazuje. Klinicky pozorujeme různě velký, rychle rostoucí, nerovnoměrně pigmentovaný hrbol, který se rozpadá, krvácí a zakládá metastázy.

===== 4. Akrolentiginózní melanom =====
Tvoří přibližně 5 % všech melanomů u bílé rasy. Mnohem častější je ale u černé a žluté rasy, kde tvoří 50–80 %. Jedná se o typ SSM nebo NM, který je však lokalizovaný ve dlaních, ploskách, prstech či pod nehty. Prognóza bývá špatná, neboť se obtížně, a tedy pozdě diagnostikuje. Často bývá amelanotický a je pak chybně považován za trofický defekt. Každý nehojící se defekt kůže by proto měl být včas histologicky vyšetřen. Pod nehty je ALM často zaměňován za hematom.

Diagnóza

Včasná diagnóza je z hlediska prognózy pacienta nejdůležitější. V diagnostice melanomu se uplatňují: anamnéza, klinický obraz, vyšetření dermatoskopem, histopatologické a imunohistochemické vyšetření.

Anamnéza. Výskyt melanomu v rodině, vznik či změny pigmentové afekce.

Klinický obraz. Kůže je snadno přístupný orgán, a proto by většina melanomů měla být diagnostikována včas – tzn. ještě v období horizontálního růstu, kdy bývá terapie ještě úspěšná. K odlišení maligní pigmentové afekce od benigního névu napomáhají tzv. ABCD kritéria (viz tabulka). Mezi časné známky růstu melanomu patří: změna velikosti, tvaru, barvy, okrajů a změny povrchu – mizí kožní reliéf, na povrchu se tvoří šupinky, ložisko se mírně elevuje, často svědí. Naproti tomu větší infiltrace, vertikální růst, krvácení, ulcerace a regrese pigmentu jsou již známkami pokročilého melanomu.

Dermatoskop. Dermatoskopické vyšetření pigmentových afekcí může zlepšit časnou klinickou diagnózu melanomu. Jedná se o neinvazívní mikroskopickou metodu, která umožňuje vidět a hodnotit struktury pod povrchem kůže. Dermatoskop je epiluminiscenční mikroskop. Nejčastěji se užívá ruční monokulární přístroj, který zobrazí pigmentové struktury až na dermoepidermální hranici pomocí zprůhlednění rohové vrstvy olejem při desetinásobném zvětšení. Dermatoskopem odlišíme melanocytární léze od nemelanocytárních (např. hemangiom, bazaliom s pigmentem, angiokeratom, seboroická veruka), u melanocytárních lézí zvýšíme pravděpodobnost odlišení maligní afekce od benigní. Vyšetření je levné, snadné a rychlé. Vyžaduje však značnou zkušenost vyšetřujícího lékaře.

Histopatologie a imunohistochemie. Histopatologické vyšetření kůže je pro diagnózu maligního melanomu rozhodující. Ve vyšetřovaném vzorku kůže si všímáme jak cytologických, tak i architektonických znaků.

Cytologická kritéria svědčící pro melanom:

atypické polymorfní melanocyty (velké, světlé, nepravidelné buňky),

četné mitózy,

chybí vyzrávání melanocytů.

Architektonická kritéria svědčící pro melanom:

asymetrie a nepravidelné ohraničení tumoru,

nádorové buňky jsou uspořádány jednotlivě nebo v nepravidelných, různě velkých hnízdech,

nádorové buňky jsou zpočátku jen v epidermis, později infiltrují i korium a epitel adnex,

nerovnoměrné rozložení pigmentu,

nepravidelný zánětlivý infiltrát v okolí.U amelanotického a ostatních atypických typů melanomu napomůže diagnostice zvýraznění nádorových buněk speciálním barvením na melanin nebo průkaz nádorových buněk imunohistochemicky – např. značení na protein S-100. Můžeme ho prokazovat nejen na povrchu buněk v kůži, ale je uvolňován i do séra, kde ho prokazujeme až u 90 % pacientů s melanomem.

Pomocná vyšetření ke stanovení rozsahu postižení. Základní laboratorní vyšetření (FW, KO, jaterní testy, laktátdehydrogenáza, alkalická fosfatáza), vyšetření lymfatických uzlin (palpačně, sonograficky, biopticky), rtg hrudníku, sono břicha, scintigrafie skeletu, CT mozku, nukleární magnetická rezonance a jiné.

Průběh

Jakmile melanom přechází do vertikální fáze růstu, je schopný metastazovat. Nejprve lymfatickou cestou do okolní kůže a regionálních lymfatických uzlin, později i krevní cestou – nejčastěji do plic, jater, CNS, kůže, kostí a srdce.

Prognóza

Hlavní prognostické faktory maligního melanomu:

A. Histologická kritéria

1. Tloušťka nádoru podle Breslowa. Histologické měření maximální tloušťky nádoru okulárním mikrometrem je nejdůležitějším prognostickým faktorem. Udává se v milimetrech. Jakousi »hranici« představuje tloušťka nádoru 1 mm. Zatímco nádory o tloušťce menší než 1 mm metastazují jen velmi vzácně, riziko metastáz u nádoru o tloušťce větší než 1mm prudce vzrůstá. Pravděpodobnost desetiletého přežití je u nádorů do 0,75 mm 95–100 %, u nádorů silnějších než 3 mm však jen 17–25 %.

2. Hloubka invaze nádoru podle Clarka. Udává se ve stupních (I–V) podle toho, do jakých vrstev kůže nádorové buňky pronikají. Stupeň I představuje lokalizaci pouze v epidermis, stupeň V pak invazi až do podkoží. Čím vyšší hodnota podle Clarka, tím horší je prognóza. Hodnocení je však zatíženo chybou při subjektivním posuzování hloubky invaze, problematické je rovněž posuzování exofyticky rostoucích melanomů a melanomů v lokalitách s tenkou kůží. Proto toto kritérium v poslední době ztrácí na významu a v potaz bude bráno jen u nádorů, kde je Breslow do 1 mm.

3. Histologické charakteristiky – tzv. grading. Zajímá nás počet mitóz, stupeň atypií a pleomorfie melanocytů, ohraničení a symetrie léze, rovnoměrnost rozložení pigmentu, přítomnost zánětlivého infiltrátu v okolí.

B. Klinická kritéria

1. Stanovení klinického stadia. Podle rozsahu postižení rozlišujeme 3 klinická stadia. První stadium představuje primární nádor bez klinicky zjistitelných metastáz. Ve druhém stadiu klinicky prokazujeme metastázy v regionálních lymfatických uzlinách nebo okolní kůži. Ve třetím stadiu již má nádor vzdálené metastázy. Zatímco pravděpodobnost pětiletého přežití ve stadiu I je přibližně 80 %, ve III. stadiu je téměř nulová. K upřesnění stadia onemocnění slouží tzv. staging melanomu podle TNM klasifikace. Provádí se vždy na podkladě histologického vyšetření (tzv. p-TNM) a dalších pomocných vyšetření. Prognóza se výrazně zhoršuje, jsou-li postiženy, byť jen mikroskopicky, regionální lymfatické uzliny. Spíše než velikost postižených uzlin hraje roli počet postižených uzlin. V poslední době se klade velký důraz na zjištění postižení tzv. sentinelové uzliny.

2. Lokalizace tumoru. Melanomy lokalizované na trupu, krku, hlavě a proximální části horních končetin mají o něco horší prognózu než melanomy lokalizované jinde, neboť dříve metastazují. Melanomy lokalizované na dlaních, ploskách, pod nehty a na sliznicích mají rovněž horší prognózu, neboť se obtížně diagnostikují.

3. Typ melanomu. Horší prognóza u NM a ALM než u SSM a LMM (a to i v případě stejné tloušťky tumoru).

4. Ulcerace, krvácení, spontánní regrese pigmentu. Jsou projevem pokročilého růstu nádoru a výrazně zhoršují prognózu, zejména ulcerace tumoru.

===== Terapie =====

Úspěšná terapie je možná pouze při časné diagnostice počínajícího tumoru. Terapie maligního melanomu zahrnuje především léčbu chirurgickou, dále pak lze využít možností aktinoterapie, chemoterapie a imunoterapie.

===== Chirurgická léčba =====

A. Primární tumor

Včasné chirurgické odstranění primárního tumoru je základní součástí terapie. Dříve se prováděly rozsáhlé, často mutilující excize, které jsou dnes již jednoznačně překonány. Prokázalo se, že nijak neovlivní pravděpodobnost relapsu a prognózu onemocnění. Dnes se doporučuje u melanomu o tloušťce do 1 mm excize s lemem 1 cm zdravé tkáně, u větších nádorů pak lem 3 cm a excize by měla zasahovat až k povrchu fascie.

B. Regionální lymfatické uzliny

Otázka profylaktické blokové resekce regionálních lymfatických uzlin bez klinických známek jejich postižení je sporná a neustále se diskutuje. Při jejím provedení dochází sice ke zvýšení morbidity v důsledku chirurgických komplikací a navíc odstraňujeme fyziologický ochranný filtr. Na druhou stranu ale, je-li Breslow do 4 mm, je pravděpodobnost mikrometastáz v regionálních uzlinách asi 25 %, a je-li Breslow více než 4 mm, riziko metastáz je ještě mnohem vyšší. Dnes se všeobecně doporučuje peroperační vyšetření tzv. sentinelové uzliny, což je první drenážní uzlina. Peroperačně se aplikuje do okolí nádoru barvivo nebo radioizotopem značené Technecium. První zobrazená uzlina se exciduje a histologicky vyšetří. Obvykle za současného užití molekulárně genetických a imunohistochemických metod (protein S 100, HMB 45 antigen), které výrazně zpřesní diagnózu. Je-li sentinelová uzlina postižena, doporučuje se provést blokovou resekci regionálních lymfatických uzlin.

Při klinickém postižení regionálních lymfatických uzlin se provádí bloková resekce celé příslušné lymfatické oblasti vždy. Nikdy se nesmí odstraňovat pouze jednotlivé zvětšené uzliny.

C. Vzdálené metastázy

Ve stadiu vzdálených metastáz má chirurgická terapie paliativní význam.

===== Aktinoterapie =====

Dříve byl melanom považován za radiorezistentní nádor. To dnes již neplatí. Aktinoterapie se provádí, nelze-li chirurgicky odstranit primární tumor (lokalizace, celkový stav pacienta) nebo adjuvantně u lokalizovaných metastáz po jejich chirurgickém odstranění. Nejlepších výsledků se dosahuje tzv. hypofrakcionovanou aktinoterapií (4x 8 Gy v týdenním intervalu). Aktinoterapii lze užít i při paliativní terapii vzdálených metastáz, zejména jsou-li lokalizovány v mozku.

===== Chemoterapie =====

Lokální chemoterapie: tzv. intraarteriální hypertermická perfúze cytostatiky se provádí jen na specializovaných pracovištích při končetinové lokalizaci tumoru či metastáz. Obvykle se používá melfalan a je zapotřebí mimotělní oběh.

Celková chemoterapie: provádí se vždy u metastazujícího melanomu a adjuvantně u nemetastazujícího melanomu, je-li Breslow nad 3 mm. Obvykle se užívá monochemoterapie – nejčastěji dakarbazinem (DTIC). Při polychemoterapii nebyla prokázána vyšší terapeutická odpověď, ale nežádoucí účinky se stupňují. Naproti tomu lepšího účinku je dosaženo současnou kombinací chemoa imunoterapie – tzv. chemoimunoterapií, která je dnes velmi aktuální.

===== Imunoterapie =====

Imunoterapie se provádí adjuvantně u tumorů s hodnotou Breslowa nad 3 mm, nejsou-li přítomny metastázy nebo jsou-li regionální metastázy i primární tumor radikálně chirurgicky odstraněny a nejsou žádné další známky šíření tumoru. Je-li Breslow do 3 mm, provádí se adjuvantní terapie jen jako součást klinických studií a jen u nádorů s jinými negativními prognostickými faktory – ulcerace, lokalizace. Pro imunoterapii se dříve používala BCG vakcinace nebo DNCB senzibilizace (nespecifická stimulace imunitního systému). Dnes se používá interferon a, interleukin 2, případně kombinace obou. Interferon a působí antiproliferativně – název imunoterapie tedy není přesný. Předpokladem účinku je malá nádorová populace a dobrý celkový stav pacienta, který ještě není výrazněji oslaben maligním procesem či nežádoucími účinky léčby.

===== Dispenzarizace =====

Dispenzarizace by u pacientů s maligním melanomem měla být celoživotní. Jejím cílem je nejen včasná diagnostika relapsu onemocnění, ale i diagnóza vzniku nového primárního tumoru. U nemetastazujícího melanomu se doporučují prvních 5 let klinické kontroly (vyšetření kůže a lymfatických uzlin) po 3 měsících, v dalších 5 letech jednou za 6 měsíců a dále pak jednou ročně. Další kontrolní vyšetření (FW, KO, jaterní testy, rtg hrudníku, sonografie břicha, sonografie uzlin) se provádí jednou ročně. Častější kontroly nemají smysl a provádí se pouze, má-li pacient obtíže. U metastazujících melanomů je dispenzarizace obvykle individuální.

===== Prevence =====

Epidemiologické studie o výskytu melanomu nejsou příliš povzbudivé. Incidence melanomu neustále roste a melanom patří mezi nejagresívnější malignity. Pokročilá stadia metastazujícího melanomu jsou prakticky neléčitelná. Na druhou stranu ale kůže, jakožto orgán dobře přístupný zevnímu vyšetření, poskytuje snadnou možnost zachycení počínajícího tumoru ve stadiích, kdy zahájení terapie dává vysokou naději na úplné vyléčení. Proto je význam prevence obrovský. Rozlišujeme prevenci primární – snaha o zabránění vzniku melanomu, a sekundární – včasné odhalení a terapie počínajícího tumoru. Ve většině vyspělých zemí jsou v současnosti zaváděny rozsáhlé preventivní programy. Jejich cílem je:

A. Edukace a informovanost široké populace (se zaměřením na děti, adolescenty a jejich rodiče)

redukce rizikových faktorů – zejména snížení expozice UV záření a používání ochranných UV prostředků

samovyšetřování pacientů

B. Edukace lékařů

vyhledávání a pravidelné kontroly rizikových pacientů

správný přístup k diagnostice – vyšetřovat kůži celého těla, cílené dotazy na rodinnou i osobní anamnézu, dermatoskopie

správná terapie iniciálních fází nádorového onemocnění – ne laser, vždy histologické vyšetření, event. včas reexcize

Literatura

BALDA, BR. Malignant melanoma. In KATSAMBAS, AD., LOTTI TM. European Handbook of Dermatological Treatments. Heidelberg :Springer Verlag, 1999, p. 355–362.

BARNHILL, RL., MIHM, MC., FITZPATRICK, TB., SOBER, AJ. Malignant melanoma. In FITZPATRICK, TB., EISEN, AZ., WOLFF, K., et al. Dermatology in general medicine. New York : McGraw-Hill, 4th ed., 1993, p. 1078–1115.

BRAUN-FALCO, O., PLEWIG, G., WOLFF, HH., BURGDORF, WHC. Malignant melanoma. In Dermatology. Heidelberg : Springer Verlag, 2000, p.1531–1548.

FIKRLE, T., RESL, V. Etiologie a prevence maligního melanomu a karcinomu kůže. Praktický lékař, 2001, 81, č. 2, s. 62–65.

HÖLZLE, E., KIND, P., PLEWIG, G. Das maligne Melanom. In Pigmentierte Hautveränderungen, Stuttgart : Schattauer, 1991, S. 5–11.

KRAJSOVÁ, I., VOSMÍK, F., ŠUKOVÁ, T. Zásady správné léčebné péče u pacientů s primárním melanomem. Česko-slovenská dermatologie, 1998, 73, č. 2, s. 43–48.

VOSMÍK, F. Prekancerózy a maligní kožní nádory. In Dermatovenerologie. Praha : Karolinum, 1999, s. 286– 291.

e-mail: hladikovak@seznam.cz