V současné době se ženy dožívají v průměru téměř osmdesáti let, věk menopauzy ale zůstává stejný, tj. asi 51 až 55 let. Třetinu svého života žena stráví v deficitu pohlavních hormonů. Tento hormonální deficit ale výrazně ovlivňuje nemoci, vyskytující se ve vyšším věku.
Výhody hormonální substituční terapie (HST) u nediabetických menopauzálních žen jsou dobře známy. HST výrazně zlepšuje vegetativní a organické potíže klimakteria. Má preventivní i terapeutický účinek na onemocnění, která jsou důsledkem dlouhodobého nedostatku estrogenů v postmenopauze, a to na rozvoj osteoporózy, kardiovaskulárních onemocnění, a podle četných studií předpokládanou redukci Alzheimerovy choroby a kolorektálního karcinomu střeva.
Přesto, že mnoho těchto faktorů je všeobecně známo, existuje hlavně u lékařů jiných oborů nechuť doporučit ženám tuto terapii, a již vůbec ne ženám diabetičkám, přestože víme, že diabetes mellitus výrazně zvyšuje riziko vzniku aterosklerózy a kardiovaskulárních chorob.
Diabetes mellitus (DM) je chronické onemocnění, které vede k vysoké morbiditě, invaliditě i mortalitě ve všech zemích světa. Každý lékař se při své praxi s jeho projevy a komplikacemi v různé podobě setká a musí své diagnostické i léčebné postupy tomuto onemocnění přizpůsobit.
V České republice je v současné době evidováno téměř 600 000 nemocných s DM. Více než 90 % jsou nemocní s cukrovkou 2. typu NIDDM (Non-Inzulin- -Dependent Diabetes Mellitus), která patří k jedné z nejvýznamnějších civilizačních chorob, jejíž incidence i prevalence stále narůstá. Téměř 2/3 pacientů s NIDDM jsou ženy ve věku 40 až 50 let a výše.
Jeho projevem je hyperglykémie, která je podmíněna nerovnováhou mezi sekrecí a účinkem inzulínu v metabolizmu glukózy. Začátek je pozvolný, výskyt nejčastěji po 40. roce života, pozitivní rodinná anamnéza, u žen v anamnéze gestační diabetes, obezita, stres. V etiopatogenezi se uplatňuje inzulínová rezistence (IR) spolu s poruchou sekrece inzulínu, ke které dochází pravděpodobně jiným mechanizmem, než je autoimunita, a proces nevede k úplné ztrátě beta-buněk. Inzulínová rezistence zvyšuje nároky na sekreci inzulínu a vede ke kompenzatornímu hyperinzulinizmu, který je výsledkem snahy rezistenci překonat. IR pravidelně nacházíme u NIDDM, ale může se vyskytovat i u nediabetických osob.
Metabolický syndrom
Porucha účinku inzulínu se týká nejen metabolizmu glukózy, ale vlivem hyperinzulinémie se zvyšují některé účinky inzulínu na metabolizmus tuků, bílkovin, nukleových kyselin a minerálů, které se manifestují různými klinickými projevy, a tyto jsou z hlediska prognózy pacienta závažnější než samotná hyperglykémie.
NIDDM s poruchou glukózové tolerance, esenciální hypertenzí, dyslipoproteinémií, hyperurikémií, poruchami hemokoagulace a obezitou řadíme ke klinickému syndromu – tzv. metabolický syndrom (MS). Uvedené klinické projevy se téměř pravidelně vyskytují společně a velmi významně zvyšují riziko vzniku a rozvoje aterosklerózy.
Komplikace DM
DM je chronické onemocnění, které po letech trvání vede k ireverzibilním změnám, které postihují v organizmu jednotlivé tkáně, z nichž nejzávažnější se vyskytují v pojivu. Změny na arteriolách, kapilárách, venulách (oblast mikrocirkulace) nazýváme mikroangiopatií. (Retinopatie, nefropatie, neuropatie.)
Arteriosklerotické změny na velkých a středních tepnách nazýváme makroangiopatií.
DM 2. typu je sám o sobě nezávislým faktorem arteriosklerózy a zvyšuje úmrtnost bez ohledu na přítomnost dalších rizikových faktorů.
U pacientů s DM má ateroskleróza 2 až 4´ častější výskyt, ženy jsou postiženy stejně jako muži, vzniká v mladším věku a rychleji progreduje.
Ateroskleróza se pak klinicky manifestuje jako:
ischemická choroba srdeční
ischemická choroba centrálního nervového systému
ischemická choroba dolních končetin.
Mortalita na kardiovaskulární choroby (KVCH) je u diabetiků až 3´ větší než u nediabetiků, u diabetiček je toto riziko ještě výrazně vyšší.
Proč HST u žen diabetiček?
Je velmi pravděpodobné, že konec reprodukčního věku ženy a potom trvalý nárůst kardiovaskulárních onemocnění v menopauze a postmenopauze jsou spojeny s estrogenním deficitem. Nedostatek estrogenů je prokazatelně významným činitelem v etiologii tohoto onemocnění.
Ve většině vyspělých zemí umírá na KVCH více žen než mužů. KVCH jsou nejčastější příčinou smrti u starších žen. Ženy se syndromem IR nebo NIDDM mají pravděpodobnost onemocnění na KVCH značně vyšší.
O vztahu mezi postmenopauzální aplikací HST a snížením rizika KVCH bylo publikováno více než 32 studií a meta analýz. Výsledkem je téměř 30–50% redukce tohoto onemocnění.
V posledních letech se objevuje v odborném tisku stále více prací, zabývajících se problematikou hormonální substituční terapie a rizikem KVCH u diabetických žen v menopauze. Ze závěrů těchto prací téměř jednoznačně vyplývá, jak velký význam a hodnotu má protekce HST u žen s diabetem v menopauze.
Rizikové faktory aterosklerózy
Klinické projevy – KVCH a CMP jsou všeobecně známé:
věk žen nad 55 let
předčasná menopauza bez náhradní léčby
genetická dispozice
diabetes mellitus
dyslipidémie
hypertenze
obezita
kouření
životní styl.
Postmenopauza u žen je spojena:
se zhoršením glukózového metabolizmu v korelaci s věkem
s redukcí sekrece inzulínu
se zvýšením inzulínové rezistence
s možnou centrální (androidní) obezitou.
Na vzniku těchto metabolických změn se mohou podílet zvýšené hladiny androgenů (postmenopauzální ovarium secernuje ještě dostatečné množství androgenů).
Také nízké hladiny SHBG jsou spojovány s inzulínovou rezistencí a androidní obezitou. Nízké hladiny SHBG mohou být dobrým prediktorem pro pozdější NIDDM u postmenopauzálních žen. Tyto změny samy o sobě mohou vést ke vzniku diabetu a tím ke zvýšení rizika KVCH.
HST může být tedy určitou prevencí vzniku diabetu.
Etiopatogeneze urychlené aterosklerózy u diabetiků není dosud zcela plně objasněna.
Kromě obecných rizikových faktorů aterosklerózy jsou zde další rizika, která jsou spojena s diabetem. Zejména u nemocných s NIDDM se pravděpodobně uplatňuje kumulace rizik na podkladě inzulínové rezistence a jejich projevů a předpokládá se vliv dalších poruch indukovaných hyperglykemií a hyperinzulinémií (vliv inzulínu na arteriální tkáň, vliv na hemokoagulaci, dysfunkci endotelu, glykace LDL aj.).
Kardioprotektivní účinek HST
Změny lipidového metabolizmu – estrogen má supresivní vliv na aktivitu hepatální lipázy, což vede ke zvýšení hladin cholesterolu s lipoproteiny o vysoké denzitě HDL a snižování hladin cholesterolu s lipoproteiny o nízké denzitě LDL a snižuje hladiny lipoproteinu (a). Zvýšené hladiny jsou spojeny s rizikem ICHS.
Endoteliální účinky – estrogeny zvyšují NO a PG12 (prostacyklin), snižují endotelin, tromboxan A2, cytokiny a adhezivní molekuly.
Systémové účinky – arteriální koagulace (estrogeny snižují fibrinogen, PAI-1, Lp(a), senzitivitu na inzulín (snižují inzulín a glukózu).
Tkáňové účinky – estrogeny ovlivňují snížení neointimální proliferace, snížení tvorby kolagenu, zvýšení tvorby kolaterálních cév.
Zvýšení antioxidační aktivity
Využití HST pro prevenci KVCH může být uplatněno za předpokladu vyloučení kouření, dodržování zásad správné výživy, diagnostikování dyslipidémií a hypertenze a jejich terapie.
Účinku HST na metabolizmus lipidů a glycidů se připisuje až 50% podíl na redukci KVCH.
Celé řada publikovaných prací, týkajících se HST a NIDDM u postmenopauzálních žen, ukazuje na nutnost věnovat těmto ženám velkou pozornost ve vztahu ke kardiovaskulárním chorobám.
HST u diabetiček může korigovat mnohé z metabolických změn, které jsou příčinou tohoto onemocnění.
Kardioprotektivní efekt HST je u predisponovaných skupin žen (s DM, hypertenzí, hyperlipidémií atd.) pravděpodobně stejně vysoký jako u normální populace menopauzálních žen.
Management a strategie HST u žen s DM
Respektovat absolutní kontraindikace HST:
diagnostikovaný nebo susp. CA prsu a dělohy
aktivní trombóza nebo trombembolizace
děložní krvácení nejasného původu
čerstvé onemocnění jater
těhotenství.
Nutná vyšetření před zahájením HST:
vyčerpávající rodinná a osobní anamnéza
komplexní gynekologické vyšetření, onkologická cytologie, event. biopsie endometria
laboratorní vyšetření ve spolupráci s ošetřujícím diabetologem
váha, TK
vaginální sonografie, vstupní mamografie
pravidelný kontakt s diabetologem.
Individualizace v aplikaci HST u diabetických žen je nutným požadavkem pro dobrý účinek a snášenlivost léčby.
Jde o výběr estrogenů a gestagenů. Estrogeny podáváme pouze v přirozené formě. Progestiny volíme s minimálním účinkem na změny v metabolismu glycidů a lipidů. Jde o preparáty s žádnou nebo nepatrnou vazebnou afinitou k androgenním receptorům.
Výběr lékové formy
Zdá se, že transdermální aplikace estrogenů s vhodně voleným progestinem nepůsobí kolísání hladin glykémie a pozitivně ovlivňuje glykovaný hemoglobin (ukazatel dlouhodobé kompenzace diabetu).
Perorální forma aplikace: 17beta-estradiol + dydrogestron.
Volba optimální dávky estrogenů a gestagenů
Vždy začínáme s nižší dávkou estrogenů, dávku gestagenů volíme tak, aby byl zajištěn ochranný vliv na endometrium a nebyl nepříznivě ovlivněn vyrovnaný metabolismus glukózy.
Úprava léčby se řídí podle klinického stavu a biodisponzibility pacientky. Léčba musí ženě plně vyhovovat a musí zajistit její dlouhodobou komplianci. Dlouhodobé užívání HST má pro zdraví postmenopauzálních žen mnoho výhod. Zlepšuje kvalitu života a prodlužuje jeho délku. Proto bychom se jí neměli vyhýbat u žen diabetiček, jejichž délka a kvalita života je ohrožena nejen vlastním onemocněním, ale také estrogenním deficitem. n