Sympozium firmy Abbott Laboratories s. r. o se konalo na IX. kongresu interní medicíny pro lékaře v praxi ve Zlíně dne 21. září 2002. Na programu byly přednášky zaměřené na léčbu obezity a hypertenze.
Sdělení Metabolický syndrom X: obezita – diabetes mellitus přednesl prof. MUDr. Štepán Svačina, DrSc. (III. interní klinika 1. LF UK, Praha).
Metabolický syndrom X popsal v roce 1988 G. M. Reaven a zahrnul do něj inzulínovou rezistenci (IR), poruchu glukózové tolerance (resp. diabetes), hyperinzulinismus, zvýšení frakce VLDL, sníženou koncentraci HDL-cholesterolu a esenciální hypertenzi. Do této definice nebyla tehdy ještě zahrnuta obezita.
Podle prof. Svačiny patří dnes k metabolickému syndromu (MS) přes 50 popsaných jevů. Může být indukován prostředím před osu hypofýza, nadledviny, stres a vliv kouření, nebo častěji determinován geneticky. Vyvrcholením MS je diabetes 2. typu (DM2), jasně geneticky definované onemocnění, na kterém se podílí zčásti i porucha sekrece pankreatické buňky beta. Při MS je primární poruchou inzulinorezistence (IR). Následují poruchy glykoregulace, hypertenze, hyperlipoproteinémie, koagulační odchylky, hormonální poruchy, antropometrické a psychické změny. Inzulinorezistence (IR) se projevuje v kosterních svalech špatným vychytáváním glukózy a v játrech poruchou potlačení glukoneogeneze. Hyperinzulinémie je úměrná množství tuku v těle. V mozku stoupá působením inzulínu na inzulínové receptory sympatický tonus, a tím se zvyšuje chuť k jídlu. Současně však dochází k deficitu serotoninového přenosu podráždění. Při MS je poškozen endotel, uvolňují se mediátory zánětu a je zvýšená trombogeneze. V české populaci má nadváhu (BMI 25–30) 30–50 % mužů a žen a prevalence obezity (BMI větší než 30) činí 25–22 % (Hainer, V., et al., 1999). Se zvyšováním hmotnosti a se stoupající hodnotou BMI (kg/m2) se zvyšuje relativní riziko vzniku diabetu (Colditz, et al., 1995). Naopak již po mírném snížení hmotnosti o 5 kg poklesne relativní riziko DM2 o 30 % (Wing, RR., et al., 1998). Bohužel, snižování hmotnosti u diabetiků 2. typu je obtížnější než u osob bez DM2. Výsledky studie UKPDS ukázaly, že kardiovaskulární riziko se sníží již při poklesu koncentrace glykosylovaného hemoglobinu (HbA1C) o 1 %. Celková mortalita se sníží o 25 %, četnost akutního infarktu o 18 % a mikroangiopatie o 35 %. Snížení hmotnosti diabetiků o 10 % sníží celkovou úmrtnost o 20 % a úmrtnost ve vztahu k diabetu o 30 % (Lean, et al., 1990).
Proti obezitě u diabetiků můžeme zasáhnout i farmakologicky silbutraminem (MERIDIA® firmy ABBOTT). Potvrdily to výsledky, které přednesli L. F. Van Gaal a F. W. Pfeiffer na sympoziu v Římě (The role of silbutramine in weight management, 5-6 April 2001). Preparát MERIDIA v dávce 15 mg denně snížil během 12 měsíců u více než poloviny diabetiků hmotnost o více než 5 %, a z nich u více než 20 % došlo k poklesu hmotnosti o 10 %. Denní léčba silbutraminem snížila u diabetiků ve srovnání se samotnou antidiabetickou terapií také významně obvod pasu. Na 11. evropském kongresu o obezitě ve Vídni (2001) demonstroval Van Gaal srovnání tří studii věnovaných poklesu tělesné hmotnosti u diabetiků. V první studii byly obě skupiny diabetiků léčeny dietou (Tuomilehto, et al., 2001). Jedna z nich dostávala navíc silbutramin (MERIDIA®) v dávce 15 mg denně. U ní došlo k významně většímu poklesu tělesné hmotnosti než u skupiny kontrolní, léčené jen dietou. Další studie (Serano-Rios, M., et al., 2002) byla uspořádána podobně, ale obě skupiny diabetiků byly léčeny sulfonylureou. Léčba preparátem MERIDIA® (15 mg denně) vedla opět v k významně většímu poklesu hmotnosti, k výraznějšímu poklesu BMI, zmenšení obvodu pasu a snížení procenta HbA1. Obdobný výsledek byl získán i u studie třetí (Knowler, et al. 2002), při léčbě obou skupin diabetiků metforminem. Je evidentní, že preparát MERIDIA® zlepšuje léčbu obezity u diabetiků a podporuje její další příznivé účinky (Gaal, LF., Pfeifer, FW., 2001). Léčba preparátem MERIDIA® zlepšila u diabetiků lipidové spektrum. Změna závisela na velikosti poklesu hmotnosti. U všech pacientů však došlo k významnému poklesu koncentrace triglyceridů, k vzestupu HDL-cholesterolu (p < 0,001) a k poklesu poměru celkový cholesterol/HDL-cholesterol (p < 0,01). Totéž platí o snížení hodnot glykosylovaného hemoglobinu (HbA1). Při poklesu hmotnosti větším než 5 % se sníží hodnota HbA1 o více než 1 %, při poklesu hmotnosti o 10 % činí snížení HbAl přibližně 1,5 % (p < 0,001).
V další studii se sledoval účinek silbutraminu u žen s DM2 a hodnotami HbA1c nad 8 % (Gokcel, A., et al., 2001). Ženy byly dále léčeny sulfonylureou a metforminem. Studie trvala 6 měsíců. Ve srovnání s placebem snížil silbutramin v dávce 2x 10 mg denně glykémii, inzulínovou rezistenci, obvod pasu, BMI a hodnotu HbA1C. Autoři studie dospěli k závěru, že silbutramin je účinná hypoglykemizující látka pro ženy s DM2.
V České republice předepisuje lék diabetolog nemocným s DM2 při BMI vyšším než 35 a s jedním dalším rizikovým faktorem: arteriální hypertenzí nebo hyperlipoproteinémií vyžadující farmakoterapii.
Na závěr sdělení hovořil prof. Svačina o chirurgické léčbě obezity bandáží žaludku.
S přednáškou Obezita a metabolický syndrom vystoupil MUDr. Vladimír Štich (Praha).
V úvodu svého sdělení připomněl dr. Štich závislost mezi hodnotou BMI (23–35) a výší rizika vývoje DM2, která činí až 40 %. Riziko DM2 se zvyšuje s věkem. Se stoupající hodnotou BMI klesá index inzulínové senzitivity (Clausen, JO., et al., 1996). Citlivost k inzulínu souvisí s rozložením tělesného tuku. IR je zvýšena při androidní obezitě, pro niž je typické větší množství abdominálního tuku a vyšší poměr obvodu pasu k obvodu boků (waist/hip ratio, WHR). Při vyšších hodnotách BMI a vyšším WHR stoupá riziko ischemické choroby srdeční. Také sám obvod pasu je mírou androidní obezity a s nárůstem jeho hodnoty klesá index inzulínové senzitivity. Lze říci, že IR je vyšší u obézních osob s vysokým podílem viscerálního tuku. Stejně tak hypertriglyceridémie a snížená koncentrace HDL-cholesterolu je výraznější u jedinců s větším podílem viscerálního tuku.
Významnou regulační úlohu pro IR má sama tuková tkáň. Tuková buňka (adipocyt) je sekrečním orgánem. Exprese faktoru nekrotizujícího tumory (TNF-a) je v tukové tkáni při obezitě a inzulinorezistenci zvýšená. TNF-a inhibuje v tukové i svalové tkáni přenos signálu z inzulínových receptorů. Dalším působkem secernovaným z adipocytu je leptin. Jeho obsah v séru souvisí s hodnotami IR a množstvím tukové tkáně. Předpokládaným mediátorem inzulínové rezistence je protein rezistin. Koncentrace neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA) je u obézních osob zvýšená (Campbell, PJ., 1994) a snižuje u nich utilizaci glukózy (Roden, et al., 1996). Transkripci genů v tukové tkáni a ve svalu ovlivňují prostřednictvím receptorů PPAR fibráty a glitazony, nová skupina perorálních antidiabetik snižujících hodnotu IR.
V další části přednášky uvedl dr. Štich výsledky studie STORM (James, WPT. a STORM study Group, 2000). Bylo do ní randomizováno 467 obézních pacientů s BMI 35–40. Všichni pacienti dostávali nízkokalorickou dietu; 352 z nich bylo léčeno navíc silbutraminem v dávce 10 mg denně a 115 dostávalo placebo. Během šesti měsíců se průměrná tělesná hmotnost pacientů snížila ze 104 kg na 90 kg. O více než 10 % se hmotnost snížila u 54 % pacientů. Obvod pasu se zmenšil přibližně o 10 cm, zlepšila se úprava glykémie a lipidového profilu pacientů. Během dalších 18 měsíců (do dvou let) zůstala tělesná hmotnost léčených pacientů nízká, kdežto v placebové skupině se zvýšila. Původní ztrátu hmotnosti si po dvou letech udrželo v léčebné skupině 80 %, v placebové skupině jen 16 % nemocných. Pokles koncentrace triglyceridů, VLDL-cholesterolu a vzestup HDL-cholesterolu probíhaly v souladu se snižováním tělesné hmotnosti. Naproti tomu v placebové skupině se uvedené ukazatele do 24 měsíců vrátily k původním hodnotám. U léčených nemocných se významně neměnil krevní tlak ani srdeční frekvence.
Úprava životního stylu (Adult Treatment Panel III, JAMA, 2001) sníží při metabolickém syndromu obezitu a IR, a současně zlepší stav arteriální hypertenze (Spangler, JG., et al., 1998). Avšak arteriální hypertenzi (AH) jako takovou je třeba léčit nezávisle na léčbě obezity a DM2! Proto bylo do programu zařazeno sdělení věnované této problematice. S přednáškou Hypertenze – metabolický syndrom X vystoupil doc. MUDr. Jiří Widimský, CSc., (III. interní klinika 1. LF UK, Praha).
U 50 % obézních jedinců je přítomna esenciální hypertenze. Bohužel, neexistují specifická doporučení, jak tyto pacienty léčit. Snad je to proto, že do velkých studií byli zařazeni pacienti s průměrnou hodnotou BMI od 26,9 do 28,5. Musíme proto při léčbě AH volit u pacientů obézních a s DM2 taková farmaka, která by metabolickou situaci nejen nezhoršila, ale svým účinkem ji zlepšila. Rozhodující je proto volba typu antihypertenzíva.
Jednoznačně příznivý vliv na snížení IR mají inhibitory ACE. Tyto látky snižují aktivitu renin-angiotenzinového systému (RAS), a tím i produkci angiotenzinu II a aldosteronu. Naopak příznivě zvyšují uvolnění bradykininu a zlepšují funkci endotelu. Navíc potlačují aktivitu sympatoadrenergního systému (SAS) a mají současně renoprotektivní účinek.
Přesvědčivý důkaz o vhodnosti léčby arteriální hypertenze inhibitorem ACE u pacientů s DM a chronickým srdečním selháním po prodělaném infarktu myokardu (ejekční frakce menší než 35 %) přinesla subanalýza studie TRACE (Gustafsson, I. a TRACE Study Group, 1998). Z původní studie TRACE do ní bylo vybráno 237 diabetiků a 1512 nediabetiků. Do obou skupin byli zařazeni nemocní léčení pro AH. Skupiny pacientů byly rozděleny a polovina z každé skupiny byla léčena trandolaprilem (GOPTEN® Abbot), druhá dostávala placebo. Po čtyřech letech byly získány následující výsledky: Relativní riziko (RR) celkové mortality bylo u léčených diabetiků ve srovnání se skupinou placebovou 0,64 (p = 0,01), u léčených nediabetiků 0,82 (p = 0,02). Obdobné srovnání hodnot RR pro progresi rezistentního srdečního selhání bylo 0,38 (p = 0,001), resp. 0,81 (p = 0,1). Hodnota RR pro srdeční smrt byla u diabetiků 0,56, u nediabetiků 0,79. Četnost reinfarktů se rovněž snížila. Hodnota RR u diabetiků byla 0,55, u nediabetiků 0,93. Autoři uzavírají studii konstatováním, že léčba trandolaprilem přináší diabetikům významný prospěch. Studie byla prodloužena a bylo zjištěno, že doba přežití byla u všech pacientů léčených trandolaprilem o 15,3 měsíce delší (Torp-Pedersen, C., Kober, L., 2001)
Příznivý vliv GOPTENU na průběh MS prokázala dále studie TRIS (Galletti, F., et al., 1999 – tzv. „Italská studie“). Bylo do ní zahrnuto 90 hypertoniků s nadváhou (BMI 25–30). Pacienti dostávali jednou denně 2 mg GOPTENU nebo 30 mg nifedipinu GITS po osm týdnů. Ve srovnání s nifedipinem zlepšil GOPTEN u hypertoniků významně inzulínovou senzitivitu. Podobný výsledek byl získán při porovnání GOPTENU s atenololem (Reneland, R., et al., 2000). Při léčbě atenololem byla ve srovnání s GOPTENEM inzulínová senzitivita nižší o 23 %. GOPTEN sníži
koncentraci triglyceridů o 8 %, atenolol ji zvýšil o 22 %. Koncentrace HDL-cholesterolu v krvi se vlivem GOPTENU mírně zvýšila, po atenololu klesla o 13 %.
Příznivý vliv na IR a průběh DM mají dále některé léky potlačující aktivitu sympatoadrenergního systému (SAS). Významný vliv na potlačení SAS má nedihydropyridinový blokátor kalciových kanálů (BKK) verapamil.
Podobně jako verapamil mají příznivý účinek na IR látky tlumící SAS na úrovni CNS, např. rilmenidin a moxonidin, nebo na periferii, jako jsou a-blokátory, např. doxazosin.
Neutrální vliv na IR při léčbě AH mají BKK dihydropyridinového typu.
Nepříznivý účinek na MS lze očekávat při léčbě b-blokátory receptoru b1. Atenolol zhoršil IR o 20 % a riziko vzniku DM zvýšil o 28 %. Jako neutrální b-blokátory se ukázaly celiprolol a nebivolol.
Diuretika mají negativní metabolický dopad, zvyšují IR a dyslipidémii. Aktivují SNS a RAS. Výhodný je však jejich synergismus s inhibitory ACE.
Doc. Widimský dospěl k tomuto závěru: Pro léčbu hypertenze u obezity a inzulinorezistence chybí randomiziované mortalitní studie a také příslušná doporučení (guidelines). U obézního hypertonika s projevy IR musíme dávat přednost léčbě inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů nedihydropyridinového typu, případně dalšími léky tlumícími aktivitu SAS. Diuretika ordinujeme jen v malých dávkách. Velmi často je nutností kombinační terapie.
Závěry sympozia shrnul prof. Svačina.
Pacienta s MS léčíme antidiabetiky, hypolipidemiky, hypotenzívy, antiobezitiky a antiagregancii. Při léčbě IR ordinujeme dietu, snížení hmotnosti, metformin, inzulínové senzitizéry, hypolipidemika (přednostně fibráty) a hypotenzíva. Fyzická aktivita ovlivňuje příznivě IR a má při léčbě mimořádný význam. Nejdůležitější heslo pro prevenci a léčbu MS zní: být fit a shodit nadbytečný tuk („FIT and FAT“). Léčba nesmí škodit a musí být individuálně upravena pro každého pacienta.
V této souvislosti připomněl prof. Svačina velmi dobré účinky kombinace verapamilu s trandolaprilem (TARKA® Abbott). Verapamil účinně snižuje krevní tlak, snižuje proteinurii, je kardioprotektivní (pokles mortality u pacientů po IM) a nezasahuje do metabolismu. Trandolapril má rovněž antihypertenzní účinek, je nefroprotektivní, kardioprotektivní, a má navíc příznivé metabolické účinky. To bylo prokázáno ve studii TRAVEND (Fernandez, R., et al., 2001), ve které byl účinek trandolaprilu porovnán s enalaprilem a hydrochlorothiazidem. Trandolapril, na rozdíl od enalaprilu, snížil významně procento glykovaného HbA1C.
Sympozium bylo impozantní svým rozsahem i obsahem. Ukázalo nejen komplexní pohled na metabolický syndrom, ale otevřelo také důležitou kapitolu specifické léčby hypertenze u osob s různými symptomy metabolického syndromu. Ten je sám o sobě nazýván „smrtícím kvartetem“, a je proto třeba při léčbě hypertenze dbát, aby se riziko kardiovaskulárních komplikací nevhodným přístupem ještě nezvýšilo.
MV
Pozn: Literatura uváděna podle materiálů autorů přednášek. Na vyžádání firmy ji lze doplnit ex post in extenso.
Komerční prezentace