MUDr. Miroslav Zeman, CSc., doc. MUDr. Aleš Žák, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, IV. interní klinika
Klíčová slova
inzulínorezistence • dyslipidémie • distribuce tukové tkáně • hypertenze • kardiovaskulární riziko • léčba
Úvod
Kombinace inzulínorezistence, kompenzatorní hyperinzulinémie se vzestupem koncentrace triglyceridů (TG), poklesem HDL- -cholesterolu (HDL-C), hypertenzí (HTN) a s následným zvýšením rizika rozvoje ischemické choroby srdeční (ICHS) vedla v r. 1988 Reavena k formulaci „syndromu X“, který tak označoval současný výskyt uvedených abnormalit. Kaplan (1989) nazval spojení centrálního typu obezity s dyslipidémií, inzulínorezistencí a hypertenzí jako „smrtící kvarteto“. Později byl soubor odchylek syndromu X rozšířen o hyperurikémii, zvýšenou koncentraci inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1), viscerální obezitu a výskyt „malých denzních LDL“; k metabolickému syndromu X byla také přiřazena „mikrovaskulární angína“, označovaná již dříve jako „kardiovaskulární syndrom X“. Ta je charakterizována anginou pectoris s normálním koronarogramem. U části nemocných se stýká kardiologický s metabolickým syndromem X. Dnes se k metabolickému syndromu přiřazuje ještě endoteliální dysfunkce a mikroalbuminurie(1, 2).
Od roku 1999 je Světovou zdravotnickou organizací doporučováno označení metabolický syndrom (MS). Další synonyma označující MS jsou uvedena v Tab. 1. Syndrom inzulínové rezistence, neboli MS, lze definovat jako soubor metabolických abnormalit a klinických příznaků, provázený sníženou citlivostí tkání na účinky inzulínu.
Současná minimální klasifikační kritéria MS podle National Cholesterol Education Panel – Adult Treatment III (NCEP-ATP III, 2001) a podle Evropské společnosti pro WHO (1999) jsou uvedena v Tab. 2(3).
Výskyt a příčiny
Vývoj inzulínové rezistence (IR) je rysem stárnutí. Reaven ve své původní práci uvádí asi 25% prevalenci MS v běžné populaci. U osob středního věku ve středním Finsku byla prevalence MS asi 17 % u mužů a 8 % u žen. Data z USA z r. 2000 naznačují, že v USA mělo rysy MS zhruba 47 miliónů lidí(4). Předpokládá se, že v české populaci má až 40 % osob MS.
Etiopatogeneze MS je multifaktoriální; hlavními příčinnými faktory jsou obezita (zvláště intraabdominální akumulace tuku), fyzická inaktivita, vlivy diety, stárnutí a genetičtí činitelé. Z dietních faktorů nepříznivě působí obecně vysoký příjem tuků, dále tuky obsahující nasycené mastné kyseliny (SFA), trans monoenové mastné kyseliny (t-MFA), nízký podíl cis MFA, vícenenasycených mastných kyselin řady n-3 (n-3 PUFA) i vysoký poměr n-6/n-3 PUFA(5). Výčet nepříznivých faktorů doplňuje u osob s geneticky vnímavým pozadím také pravidelný příjem etylalkoholu (který indukuje syntézu TG) a kouření, které snižuje koncentrace HDL-C.
Hlavní komponenty
metabolického syndromu
Hyperinzulinémie
Charakteristickým rysem MS je bazální (lačná) a/nebo postprandiální (pozátěžová) hyperinzulinémie. Ta je nezbytnou podmínkou pro vyslovení diagnózy MS. Epidemiologické prospektivní studie prokázaly, že hyperinzulinémie je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních (KV) onemocnění, přičemž se předpokládalo, že hyperinzulinémie je nepřímým ukazatelem IR. Přesně může být IR kvantifikována euglykemickým hyperinzulínovým clampem, který je pracný a není vhodný pro velké studie. U nediabetiků s normální i porušenou glukózovou tolerancí (PGT) může být jako marker IR použita hodnota bazální inzulinémie přesahující 18 (resp. 13) mU/ml(6).
===== Dyslipidémie =====
Dyslipidemickou komponentu MS tvoří hypertriglyceridémie (HTG), pokles HDL-C, (zejména v subfrakci HDL2) a převaha „malých denzních“ LDL (aterogenní lipoproteinový fenotyp, ALF). Při vyšetření apolipoproteinů (apo) se zjišťují snížené koncentrace apo A-I a zvýšení apo B (–> 1,3 g/l).
Inzulínová rezistence spojená s hyperinzulinismem vede ke zvýšené syntéze TG a sekreci VLDL játry a následně k HTG. Byly prokázány významné korelace mezi IR, inzulinémií a sekreční rychlostí VLDL-TG jak u HTG, tak u osob s fyziologickými koncentracemi TG. Stejně tak byly zjištěny úzké vztahy mezi TG, hyperinzulinémií a poklesem HDL-C. Nejkonstantnější součástí MS je převaha malých denzních LDL. Částice LDL v plazmě nejsou homogenní co do velikosti, složení a biologických vlastností. Pokud v plazmě jedinců převládají částice LDL s průměrem > 25,5 nm, hovoří se o fenotypu velikosti LDL; při převaze částic velikosti LDL. Malé denzní LDL mají nižší poměr lipidové složky k apo a jsou výrazně aterogenní. Přítomnost fenotypu B zvyšuje 3 až 4krát pro nositele riziko rozvoje ICHS nezávisle na hladinách TG a HDL-C. Toto riziko je umocňováno zvýšením koncentrace apo B100(1).
Obezita
Obezita je spojena s IR a redukce tělesné hmotnosti a tělesné cvičení citlivost periferních tkání na působení inzulínu zvyšují. Téměř 50 % rozptylu inzulínem zprostředkovaného obratu glukózy je možno vysvětlit věkem, maximální spotřebou kyslíku a obezitou. Zejména viscerální tuková tkáň, která, bez ohledu na přítomnost obezity, nejvíce ovlivňuje senzitivitu periferních tkání na inzulín. Viscerální tuková tkáň je vysoce citlivá na působení katecholaminů a naopak rezistentní na jeho antilipolytické působení. Zvýšená lipolýza a tok volných mastných kyselin (FFA) přímo do jater (cestou vena portae) má řadu metabolických konsekvencí; dochází ke zvýšené syntéze TG a sekreci VLDL, potencuje se glukoneogeneze, snižuje se inzulínová clearance. Zvýšené koncentrace FFA vedou k IR v periferních tkáních (kosterním svalstvu, tukové tkáni a v játrech) a v krátkodobém horizontu stimulují sekreci inzulínu. Dlouhodobý vliv zvýšených koncentrací FFA má naopak toxický vliv na beta-buňky pankreatu se snížením syntézy inzulínu a jeho uvolňování(7).
Pro tukovou tkáň jsou charakteristické další metabolické a endokrinní funkce. Je místem syntézy adipokinů [leptin, adiponektin, acylaci stimulující protein (ASP), interleukin-6 (IL-6), tumor nekrotizační faktor-alfa (TNF-a), transformující růstový faktor-beta (transforming growth factor-beta, TGF-b), PAI-1, angiotenzinogen a přenosový faktor esterů cholesterolu (cholesterol ester transfer protein, CETP), rezistin a další]. Adipokiny ovlivňují příjem potravy, energetický výdej, metabolismus glycidů i tuků(8).
Leptin je tvořen téměř výhradně v tukové tkáni, ale nízké koncentrace byly zjištěny i ve svalové tkáni, žaludečním fundu a v placentě. Působí v centrálním nervovém systému, kde inhibuje příjem potravy a aktivuje termogenezi, zřejmě aktivací sympatického nervového systému. Receptory pro leptin se nacházejí v řadě periferních tkání. Sekrece leptinu je regulována zejména změnami metabolismu glukózy, indukovanými inzulínem; je stimulována také prozánětlivými cytokiny, estrogeny a glukokortikoidy. Katecholaminy, testosteron a glitazony sekreci leptinu inhibují.
Působení ASP zvyšuje syntézu TG v adipocytech aktivací diacylglycerol acyltransferázy (DGAT) a inhibicí hormon senzitivní lipázy (HSL). Sekreci ASP zvyšují inzulín, chylomikrony (CM) a VLDL.
Účinky TNF-a spočívají v inhibici autofosforylace inzulínového receptoru a fosforylaci inzulínového substrátu-1, dále působí pokles glukózového transportéru (GLUT)-4 v kosterním svalu a zvyšuje hladinu FFA v séru. Společně s IL-6 inhibuje lipoproteinovou lipázu (LPL) a stimuluje HSL v tukové tkáni, s následným zvýšením hladiny FFA, TG a poklesem HDL-C. V játrech TNF-a alostericky aktivuje acetyl-CoA karboxylázu a tím potencuje lipogenezi(7, 9).
Adiponektin je protein strukturálně podobný TNF-a a kolagenu. Zvyšuje citlivost cílových tkání na účinek inzulínu, pravděpodobně zvýšením oxidace mastných kyselin (fatty acids, FA) v tkáních, s následným poklesem FFA v séru a obsahu TG v játrech i svalové tkáni. Snižuje výdej glukózy z jater. Pokles hladiny adiponektinu se považuje za jeden z faktorů, které propojují jednotlivé složky MS i s jejich progresí do aterosklerózy a jejích klinických komplikací. Sekrece adiponektinu je stimulována glitazony, které tímto způsobem mohou zvyšovat citlivost tkání na inzulín. Naopak katecholaminy, glukokortikoidy a TNF-a sekreci adiponektinu snižují.
K dalším nepříznivým hormonálním změnám spojeným s obezitou a IR patří zvýšené hladiny kortizolu a androgenů u žen, snížené hladiny růstového hormonu a dehydroepiandrosteronu-sulfátu (DHEA-S) u obou pohlaví; u mužů jsou navíc popisovány snížené koncentrace testosteronu.
===== Hyperurikémie =====
Byly prokázány pozitivní korelace mezi urikémií a inzulinémií po zátěži glukózou, pozitivní korelace mezi urikémií a sekrecí VLDL a koncentrací TG a negativní vztah mezi urikémií a inzulínovou senzitivitou, měřenou s použitím euglykemického clampu. Hyperurikémie rezultuje ze zvýšené syntézy kyseliny močové, pravděpodobně v důsledku urychleného obratu ATP během resyntézy TG z FFA přicházejících do jater. Hyperinzulinémie zvyšuje také aktivity enzymů hexozomonofosfátového cyklu a koncentrace fosforibozylpyrofosfátu, který je substrátem syntézy purinů. Hyperurikémii je možno podle některých autorů považovat za jednoduchý marker inzulínové rezistence(10).
Arteriální hypertenze
Více než 50 % pacientů s esenciální hypertenzí (HTN) se vyznačuje určitým stupněm IR. Ta je spojena s HTN nezávisle na přítomnosti obezity či diabetes mellitus (DM) 2. typu a je zde omezena na tukovou tkáň a kosterní svalstvo. Mechanismus vzniku HTN v rámci MS se vysvětluje řadou mechanismů, které jsou nastíněny na Obr.
Hyperinzulinémie zvyšuje reabsorpci sodíku v proximálních tubulech ledvin, stimuluje aktivitu sympatiku s následným zvýšením sekrece katecholaminů, zvýšením reninové aktivity a sekrece aldosteronu působením angiotenzinu II (AT-II) (systém renin-angiotenzin-aldosteron). Zvyšuje se také presorická odpověď na AT-II, který navíc stimuluje syntézu růstových faktorů stěny cévní v hladkých svalových buňkách cévní stěny. V důsledku IR se zde zvyšuje obsah intracelulárního vápníku, což podporuje dále zvýšení periferní cévní rezistence; hlavní mechanismus ale spočívá v absenci fyziologického vazodilatačního působení inzulínu na stěnu cévní(11).
===== Endoteliální dysfunkce a protrombotický stav =====
Endoteliální dysfunkce a zvýšená tendence k trombóze jsou dalšími charakteristickými rysy pacientů s MS, které přispívají k vysoké incidenci KV chorob u těchto nemocných. Endoteliální dysfunkce koreluje se stoupajícím věkem, s mužským pohlavím, HTN, hypercholesterolémií, HTG, kouřením cigaret, DM, s vysokým obsahem tuků v potravě, fyzickou inaktivitou i s pozitivní rodinnou anamnézou předčasné ICHS; vesměs se jedná o rizikové faktory ICHS i faktory, které jsou významně často asociovány s IR(12).Dysfunkční (resp. aktivované) endotelie produkují chemotaktické a cytoadhezní molekuly pro monocyty a T-lymfocyty a růstové faktory indukující diferenciaci monocytů na makrofágy, které se mění na metabolicky aktivní pěnové buňky. Pokles aktivity dostupnosti oxidu dusnatého (NO) vede ke zvýšené agregaci destiček a pokles poměru antitrombotického tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) k PAI-1 také přispívá k hyperkoagulačnímu stavu.
Pro dysfunkční endotelie je typická zvýšená aktivita tkáňového faktoru a pokles aktivace proteinu C. U IR stavů jsou popisovány také další abnormality – zvýšené koncentrace endotelinu-1, pokles inzulínem stimulované endotel-dependentní vazodilatace, defektní signalizace tyrozinkinázovým systémem s následným poklesem tvorby NO. Klinicky významným projevem endoteliální dysfunkce mikroalbuminurie, jejíž intenzita v některých studiích korelovala s IR, bez závislosti na přítomnosti HTN.
Hyperkoagulabilita i snížená fibrinolytická aktivita se spojují jak s hyperinzulinémií, tak s HTG. Inzulín je hlavním fyziologickým regulátorem PAI-1. Hladiny PAI-1 korelují dále s BMI, množstvím viscerálního tuku, TG a HTN. Zvýšená hladina PAI-1 je nyní uznávána jako součást MS. U pacientů s hyperlipoproteinémií typu IIA, IIB a IV korelovaly koncentrace PAI-1 s koncentracemi cholesterolu, TG i apo B a zřejmě odrážejí korelaci mezi PAI-1 a VLDL. U MS jsou dále popisovány zvýšené aktivity faktorů VII, X a koncentrace von Willebrandova faktoru a fibrinogenu(13).
Léčebné ovlivnění
metabolického syndromu
V současné době je věnována zvýšená pozornost možnostem příznivého ovlivnění MS, zejména s ohledem na možnost prevence nebo oddálení rizika rozvoje nejen KV onemocnění, ale i vzniku DM 2. typu, který 2 až 3krát zvyšuje morbiditu a mortalitu na ICHS a jehož incidence v rozvinutých zemích světa epidemicky narůstá. Léčebná opatření lze rozdělit na nefarmakologická a farmakologická.
===== Nefarmakologické ovlivnění metabolického syndromu =====
Základním léčebným opatřením u osob s MS je ovlivnění životního stylu ve smyslu intervence vedoucí ke změně složení potravy, redukci tělesné váhy a zvýšení fyzické aktivity. Význam těchto opatření dokládají výsledky několika kontrolovaných klinických studiích, které byly nedávno publikovány(14).
Ve Finské studii bylo randomizováno celkem 522 obézních osob s PGT. Intervenované skupině byla podána individualizovaná doporučení s cílem poklesu váhy o 5 %, nemocní byli podrobně informováni o vhodném složení potravy (omezení tuků, zvýšený obsah vlákniny) a o potřebné fyzické aktivitě. Během 3,2 let jim byly každé 3 měsíce poskytovány podrobné konzultace. Kontrolní skupina byla sledována po 1 roce a dostala se jí obvyklá ústní i písemná doporučení. Průměrný pokles tělesné hmotnosti byl v intervenované skupině 4,2 kg oproti 0,8 kg v kontrolní skupině. Kumulativní incidence DM 2. typu byla v intervenované skupině po 4 letech zhruba 3krát nižší a riziko jeho vzniku bylo sníženo o 58 % (p
Farmakologické ovlivnění metabolického syndromu
Agonisté PPAR
Jako PPAR (peroxisome-proliferator activated receptors, receptory aktivované peroxisomálními proliferátory) jsou označovány transkripční faktory, které patří do superrodiny jaderných receptorů (spolu s receptory steroidními, retinoidními a receptory pro tyreoidální hormony)(15, 16). Účastní se regulace energetické bilance, metabolismu glukózy, lipidů, ovlivňují citlivost cílových tkání na působení inzulínu, adipogenezi a zasahují do funkce cévních endotelií. Jejich aktivita mnohočetným způsobem zasahuje do vzniku a progrese aterosklerózy a jejích komplikací.
V současné době jsou k dispozici v klinickém užití agonisté PPAR-alfa (zejména fibráty) a agonisté PPAR-gamma (thiazolidindiony, glitazony). Aktivace PPAR-alfa ovlivňuje zejména metabolismus lipidů a funkce buněk cévního systému, zatímco aktivace PPAR-gamma ovlivňuje energetickou bilanci, hraje pozitivní roli zejména zvyšováním citlivosti tkání na působení inzulínu a má adipogenní účinky. Distribuce PPAR v tkáních a jejich hlavní účinky jsou uvedeny v Tab. 3.
Aktivátory PPAR-alfa (fibráty) významně snižují hladiny plazmatických TG (cca o 20–50 %) a zvyšují koncentrace HDL-C (10–20 %). Novější preparáty také snižují koncentrace celkového a LDL-cholesterolu (LDL-C). Jejich účinky jsou uvedeny v Tab. 4. Zvyšují transkripci apo A-I a A-II i expresi receptorů, které zprostředkují vychytávání esterů cholesterolu z HDL v játrech (scavenger receptor B1, SR-B1) a expresi transportéru ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) zajišťujícího tok cholesterolu z periferních buněk do nascentních částic HDL, což podporuje první fázi reverzního transportu cholesterolu. Snížení koncentrace TG dosahují fibráty zvýšením exprese LPL a naopak snížením exprese apo C-III, který aktivitu LPL tlumí. V játrech se zvyšuje exprese genů zúčastněných na vychytávání FA (FABP – fatty acid binding protein), aktivaci FA na acyl-CoA estery (ACS – acyl CoA syntáza), transportu FA do mitochondrií (L-CPT-1 – karnitin palmitoyltransferáza 1) a na beta-oxidaci. Snižuje se syntéza FA de novo a tvorba VLDL v játrech.
Glitazony (thiazolidindiony, TZD) jsou agonisté PPAR-gamma. Tato farmaka zvyšují citlivost svalových buněk, tukové tkáně a možná i jaterních buněk na inzulín, aniž ovlivňují inzulínovou sekreci. Podstatnou roli zde zřejmě hraje snižování hladiny FFA, které snižují citlivost cílových tkání na inzulín. Většina efektů TZD je zřejmě zprostředkována aktivací PPAR-gamma, avšak byly popsány i non-PPAR-gamma zprostředkované účinky.
Thiazolidindiony ovlivňují expresi několika genů modulujících metabolismus glukózy, jako je gen pro GLUT-1, GLUT-4, leptin, TNF-a a jaterní glukokinázy. Působí apoptózu velkých tukových buněk, a naopak zvětšují počet malých adipocytů, které jsou citlivější k antilipolytickému účinku inzulínu. V tukové tkáni TZD zvyšují vychytávání FA (expresí FABP) a spolu s agonisty PPAR-alfa zvyšují expresi LPL. To přispívá ke snížení hladiny FFA v plazmě s následným snížením obsahu TG v játrech a svalové tkáni a zvýšeným využitím glukózy jako energetického substrátu. Některé studie popisují také účinek TZD na zvýšení exprese fosfatidylinositol-3- -kinázy (enzymu podílejícího se na uplatnění účinku inzulínu na buněčné úrovni) a odpřahujícího proteinu-3 (uncoupling protein 3, UCP 3), zvyšujícího termogenezi. Nyní jsou TZD zaváděny do léčby DM 2. typu, přičemž v některých situacích může mít monoterapie TZD výhody oproti podávání metforminu nebo sulfonylurey a podávání TZD by mohlo sloužit jako alternativní léčba. Účinky jednotlivých TZD na různé metabolické parametry nemusí být vždy stejné; pioglitazon snižuje významně TG a zvyšuje HDL-C, lehce však zvyšuje koncentraci LDL-C. Rosiglitazon zvyšuje HDL-C i LDL-C, zatímco TG významně neovlivňuje. Nedávno byly zveřejněny výsledky studie TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes), kde podávání troglitazonu ženám s anamnézou gestačního DM snížilo relativní riziko progrese do DM 2. typu o 58 % a preventivní efekt byl pozorován ještě více než 8 měsíců po vysazení léčby. V současně době však byl troglitazon pro vedlejší účinky léčby (převážně jaterní léze) vyřazen a registrovány jsou preparáty pioglitazon a rosiglitazon.
Nyní jsou zkoušeny preparáty, které spojují výhody aktivace PPAR-alfa i PPAR-gamma a snižují plazmatické lipidy a IR, aniž by ovlivňovaly adipogenezi.
Statiny
Léčbou statiny je pravděpodobně možné dosáhnout příznivého ovlivnění inzulínové rezistence spojené s chronickým subklinickým zánětlivým stavem u hyperlipidemiků. Jsou známy výsledky post hoc analýzy možných prediktorů vzniku DM v souboru osob ze studie WOSCOPS (5974 osob), ve které léčba pravastatinem, vedle známých účinků na koncentrace lipidů a manifestaci ICHS, zmenšila pro jedince riziko vzniku DM 2. typu o 30 %. V multivariační analýze byly významnými prediktory manifestace DM 2. typu tyto proměnné – BMI, log TG, bazální glykémie a léčba pravastatinem. Možné vysvětlení příznivého působení pravastatinu spočívá v jeho protizánětlivých a antioxidačních účincích (poklesu koncentrací TNF-a, IL-6 s příznivým ovlivněním IR a nepřímých markerů oxidačního stresu); může se uplatňovat i vliv pravastatinu na úpravu endoteliální dysfunkce(18).
===== ACE-inhibitory a sartany =====
Inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI) mají řadu systémových i orgánově specifických účinků, jejichž příčinou je většinou pokles koncentrace angiotenzinu II (AT-II) a současně zvýšené dostupnosti bradykininu, odbourávaného ACE. Chronická inhibice ACE ovlivňuje buněčný růst, hladiny koagulačních faktorů, oxidační stres i metabolismus glukózy.
Ve studii HOPE (celkem 9297 pacientů, z toho 3577 diabetiků), kde primárními cíli bylo sledování vlivu podávání ramiprilu na incidenci kardiovaskulárních příhod, došlo během pěti let k významnému poklesu výskytu všech kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu, cévní mozkové příhody, revaskularizační operace a komplikace DM); nečekaným nálezem byl zde také pokles nových případů DM 2. typu (o 34 %). Ve studii LIFE podávání losartanu ve srovnání s atenololem snížilo riziko nově vzniklého DM 2. typu o 25 %.
Mechanismy, kterými ACEI zlepšují citlivost na inzulín a oddalují manifestaci DM, nejsou zcela jasné. Může se zde uplatňovat úprava mikrocirkulace tukové a svalové tkáně a/nebo úprava působení inzulínu na buněčné úrovni (interferencí s negativním působením AT-II na inzulínovou signální funkci). Některé práce naznačují, že zvýšení citlivosti tkání na účinek inzulínu po podávání ACEI by mohlo být také způsobeno zvýšením koncentrace bradykininu, který se váže na receptory B1 a B2. Metabolické účinky bradykininu (usnadnění transportu glukózy a její utilizace) jsou důsledkem přímého působení receptoru B2, který podporuje fosforylaci inzulínového receptoru a translokaci GLUT-4 do buněčné membrány.
Metformin
Účinek metforminu spočívá v usnadnění působení inzulínu jak v játrech, kde snižuje výdej glukózy z jater, tak i v periferních tkáních, zejména kosterním svalu, kde zvyšuje inzulínem stimulovaný transport glukózy do buněk. Snižuje se tak glykémie nalačno i postprandiálně. Metformin snižuje koncentrace glykovaného hemoglobinu až o 1,5 %, TG o 10–15 %, LDL-C a postprandiální lipémii. Výsledky rozsáhlé studie UKPDS ukázaly, že u obézních s DM 2. typu je podávání metforminu spojeno s významnější redukcí celkové morbidity a mortality než podávání derivátů sulfonylurey a inzulínu.
Metformin je zkoušen v prevenci vzniku DM u rizikových jedinců. Ve zmíněné studii DPP toto riziko u obézních jedinců s PGT snížil o 31 %.
===== Inhibitory alfa-glukosidázy =====
Snížení rizika vzniku DM u obézních osob s PGT bylo popsáno také po podávání akarbózy. Ve studii STOP-NIDDM způsobila akarbóza ve srovnání s placebem během 3,3 let pokles relativního rizika nově vzniklého DM o 25 %(19).
Orlistat
Orlistat je inhibitor pankreatické lipázy, který zabraňuje absorpci až 30 % požitého tuku. Ve studiích s nemocnými s DM 2. typu orlistat působil významné poklesy váhy i snížení glykémií(19).
===== Sibutramin =====
Sibutramin je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu v CNS; zvyšuje pocit sytosti a mírně zvyšuje termogenezi. Ve studii STORM bylo u obézních pacientů dosaženo během 3 let poklesu tělesné hmotnosti, spojeného s redukcí glykémie nalačno, inzulínu, C-peptidu a glykovaného hemoglobinu. Sibutramin je kontraindikován u nemocných se špatně kompenzovanou hypertenzí a závažným jaterním i ledvinovým onemocněním(19).
Polyenové mastné kyseliny řady n-3
Vícenenasycené mastné kyseliny řady n-3 významně snižují syntézu TG a sekreci VLDL z jater. V plazmě se snižují koncentrace TG nalačno i postprandiálně, zvyšují se koncentrace HDL-C a zvětšuje se průměrná velikost částic LDL. U osob s patologickými koncentracemi lipoproteinu[a] (> 0,30 g/l) dochází k jeho snížení. Podání PUFA n-3 může upravovat IR snížením FFA v plazmě a také mohou otupit uvolňování inzulínu z beta-buněk pankreatu po podnětu glukózou.
Bylo prokázáno, že PUFA n-3 zvyšují expresi genů kontrolujících oxidaci FA a naopak snižují expresi genů ovládajících lipogenetické pochody. Snižují zejména dostupnost některých jaderných transkripčních faktorů nebo jejich vazbu na DNA v jádře. Oxidace FA je stimulována po aktivaci PPAR-alfa, jejichž jsou PUFA přirozenými agonisty.
Některé experimentální i epidemiologické studie (DART, Lyonská studie) prokázaly protizánětlivé působení PUFA n-3(5, 20). Pleiotropní účinky PUFA n-3, které ve svém komplexním působení mohou příznivě ovlivňovat MS, jsou uvedeny v Tab. 5.
Literatura
1. REAVEN, GM. Syndrome X: 6 years later. J Intern Med, 1994, 236 (Suppl. 736), p. 13–22.
2. DE FRONZO, RA., FERRANNINI, E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotric cardiovascular disease. Diabetes Care, 1991, 14, p. 173–194.
3. LAKKA, HM., LAAKSONEN, DE., LAKKA, TA., et al. The Metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA, 2002, 288, p. 2709–2716.
4. FORD, ES., GILES, WH., DIETZ, WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA, 2002, 287, p. 356–359.
5. STORLIEN, LH., KRIKETOS, AD., CALVERT, GD., et al. Fatty acids, triglycerides and syndromes of insulin resistance. Prostagland Leukot Esent Fatty Acids, 1997, 57, p. 379–385.
6. LAAKSO, M. How good marker is insulin level for insulin resistance? Am J Epidemiol, 1993, 137, p. 959–965.
7. SHEEHAN, MT., JENSEN, MG. Metabolic complications of obesity. Med Clin North Am, 2000, 84, p. 363–387.
8. HAVEL, PJ. Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein, and adiponectin. Curr Opin Lipidol, 2002, 13, p. 51–59.
9. NILSSON, J., JOVINGE, S., NIEMANN, A., et al. Relation between plasma tumor necrosis factor-a and insulin sensitivity in elderly men with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998, 218, p. 1199–1202.
10. VUORINEN-MARKKOLA, H., YKI-JARVINEN, H. Hyperuricemia and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 78, p. 25–29.
11. KAPLAN, NM. Clinical Hypertension, 7th ed., Williams & Wilkins, 1998, 444 p.
12. VOGEL, RA. Coronary risk factors, endothelial dysfunction, and atherosclerosis: a review. Clin Cardiol, 1997, 20, p. 426–432.
13. MANSFIELD, MW., HEYWOOD, DM., GRANT, PJ. Circulating levels of factor VII, fibrinogen, and von Willebrand factor and features of insulin resistance in first-degree relatives of patients with NIDDM. Circulation, 1996, 94, p. 2171–2176.
14. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Clinical Practice Recommendations 2003: Position Statement. The Prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, Suppl. 1, p. S62–S69.
15. TORRA, IP., CHINETTI, G., DUVAL, C., et al. Peroxisome proliferator activated receptors:from transcriptional control to clinical practice. Curr Opin Lipidol, 2001, 12, p. 245–254.
16. VAMECQ, J., LATRUFFE, N. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and their implications in diseases. Curr Opin Endocrinol Diab, 2000, 7, p. 8–18.
17. BLOOMGARDEN, ZT. Pharmacologic treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, p. 526–533.
18. HAFFNER, SM. Do interventions to reduce coronary heart disease reduce the incidence of type 2 diabetes? A possible role for inflammatory factors. Circulation, 2001, 103, p. 346–347.
19. CAMPBELL, L., ROSSNER, S. Management of obesity in patients with type 2 diabetes. Diabetic Medicine, 2001, 18, p. 345–354.
20. CLARKE, SD. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription: a molecular mechanism to improve the metabolic syndrome. J Nutr, 2001, 131, p.1129–1132.
e-mail: zemanm@vfn.cz
**