Práce popisuje možnosti a efekt dostupné protinádorové terapie u metastatického kolorektálního karcinomu v návaznosti na klinické studie.
KLÍČOVÁ SLOVA
FOLFIRI • FOLFOX • RAS testování • antiEGFR protilátková terapie
SUMMARY
Linke, Z. Metastatic colorectal cancer The thesis describes the options available and the effect of cancer therapy in metastatic colorectal cancer in relation to clinical trials.
KEY WORDS
FOLFIRI • FOLFOX • RAS testing • antiEGFR therapy
V léčbě 1. linie metastatického kolorektálního karcinomu u pacientů chemonaivních je celkem standardně užívána paliativní chemoterapie – je doporučen chemoterapeutický režim FOLFOX, ale chybou není ani primární nasazení chemoterapie FOLFIRI. Zásadním pro rozhodnutí o typu užité přídatné biologické léčby je RAS testování a znalost KRAS a NRAS statusu před stanovením léčebného algoritmu. Efektivitu a výhodu antiEGFR protilátkové terapie v 1. linii s chemoterapií FOLFOX oproti samotné chemoterapii prokázaly klinické studie fáze 3 PRIME (panitumumab) a studie fáze 2 OPUS (cetuximab), výhodu antiEGFR protilátkové terapie v 1. linii s chemoterapií FOLFIRI oproti samotné chemoterapii prokázala klinická studie fáze 3 CRYSTAL (cetuximab). Pohled na přínos EGFR protilátek v léčbě RAS wild metastazujícího kolorektálního karcinomu prodělal celkem dramatický vývoj – postupně se antiEGFR terapie prodrala z 3. linie v monoterapii po selhání chemoterapií FOLFOX a FOLFIRI do 2. linie po selhání prvoliniové chemoterapie s bevacizumabem, a posléze u RAS wild typů automaticky do 1. linie většinou s chemoterapií FOLFOX (studie PEAK) nebo s chemoterapií FOLFIRI (studie FIRE-3) a odsunula bevacizumab do 2. linie. K jistému vystřízlivění z automatického upřednostňování antiEGFR terapie u RAS wild populace oproti bevacizumabu došlo po zveřejnění dat v 1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu u RAS wild populace a ve vztahu k lokalizaci primárního tumoru. Pacienti s metastatickými nádory levého tračníku a konečníku opravdu profitují z přidané antiEGFR terapie v 1. linii, nicméně u pacientů s nádory pravého tračníku (včetně colon transversum) i přes potvrzený status RAS wild se výhoda prvoliniové aplikace antiEGFR minimalizuje a bevacizumab se jim účinností vyrovnává, případně má retrospektivní data i u RAS wild populace pacientů lepší.
LÉČBA 1. LINIE POKROČILÉHO KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU
Nádory pravého tračníku mají prognózu obecně horší, jednak pro vyšší zastoupení KRAS mutovaných případů i pro vyšší výskyt BRAF mutovaných případů, jednak pro průkaz výrazně nižší efektivity antiEGFR protilátek u nádorů pravého tračníku, a to i u RAS wild forem.(1) Klinická studie CALGB 80405 randomizovala 1137 pacientů s KRAS wild metastatickým kolorektálním karcinomem do dvou ramen 1. paliativní linie – do ramene s bevacizumabem a chemoterapií (FOLFOX či FOLFIRI) a do ramene s aplikací cetuximabu s chemoterapií (FOLFOX či FOLFIRI). Primárním cílem bylo porovnání celkového přežití, sekundárními cíly pak přežití bez progrese, trvání léčebné odpovědi a čas do progrese prvoliniové léčby. Z hlediska výsledků přežití nebylo překvapením delší přežití KRAS wild pacientů s nádorem levého tračníku (33,3 měsíce) oproti pacientům s nádorem pravého tračníku (19,4 měsíce)
(p < 0,0001); podobné, ale ne nápadně horší bylo zachování poměru u pacientů s KRAS mutovaným nádorem – u pacientů s nádorem levého tračníku (30,3 měsíce) oproti pacientům s nádorem pravého tračníku (23,1 měsíce). V rameni s bevacizumabem byl poměr levého a pravého tračníku, co se týče OS, zachován, – 31,4 měsíce vs. 24,2 měsíce (p = 0,01), v rameni s cetuximabem byl rozdíl ještě vyšší – 36,0 měsíce vs. 16,7 měsíce (p < 0,0001). Jenže, postavíme-li preparáty podle lokalizace, jsou výsledky u KRAS wild populace nápadnější – pro nádory levého tračníku je celkové přežití v rameni s cetuximabem 36,0 měsíce a v rameni s bevacizumabem 31,4 měsíce. U nádorů pravého tračníku je celkové přežití v rameni s cetuximabem jen 16,7 měsíce a v rameni s bevacizumabem 24,2 měsíce – a to opět u KRAS wild populace. Pakliže porovnáme RAS wild populaci, je rozdíl pro levý a pravý tračník ještě markantnější. Celkové přežití pacientů s primární lokalizací levého tračníku je 39,3 měsíce při primární léčbě cetuximabem a 32,6 měsíce při léčbě bevacizumabem, zatímco u pravostranných tumorů 13,7 měsíce
při primární léčbě cetuximabem a 29,2 měsíce při primární léčbě bevacizumabem (tj. více než dvojnásobek!). Podobně vychází i srovnání přežití bez progrese (PFS) – pro levý tračník v rameni s cetuximabem bylo dosaženo PFS 12,4 měsíce, zatímco v rameni s bevacizumabem bylo PFS 11,2 měsíce (rozdíl 1,2 měsíce podle očekávání u KRAS wild populace ve prospěch antiEGFR terapie). Jenže u pravého tračníku byl poměr PFS obráceně, a to přes KRAS wild status – v rameni s cetuximabem bylo dosaženo PFS 7,8 měsíce, kdežto v rameni s bevacizumabem bylo PFS 9,6 měsíce (rozdíl 1,8 měsíce oproti očekávání u KRAS wild populace ve prospěch antiangiogenní terapie). Protože byly užity režimy FOLFOX i FOLRIRI, bylo zajímavé porovnat přínos cetuximabu a bevacizumabu u RAS wild populace bez ohledu na primární lokalizaci, ale na použitý prvoliniový režim. Při aplikaci režimu FOLFOX byl výhodnější cetuximab oproti bevacizumabu, celkové přežití bylo 32,5 vs. 29,0 měsíce (p = 0,2), kdežto u režimu FOLFIRI se výhoda cetuximabu stírala, a to přes RAS wild status a přes levostrannou lokalizaci – celkové přežití 32,0 vs. 35,2 měsíce (p = 0,7) ve prospěch bevacizumabu. Těmto datům lze jistě vyčíst jejich retrospektivní charakter a relativně menší počty pacientů s nádory pravého tračníku, ale rozdíly jsou celkem markantní.
Klinická studie FIRE-3 porovnávala prvoliniový režim FOLFIRI s cetuximabem či bevacizumabem u pacientů s KRAS wild metastatickými kolorektálními nádory.(2) U levostranných nádorů bylo dosaženo celkového přežití v rameni s cetuximabem 38,3 měsíce a v rameni s bevacizumabem 28,0 měsíce (p = 0,002), zatímco u pravostranných nádorů i přes KRAS wild mutační status bylo dosaženo celkového přežití v rameni s cetuximabem 18,3 měsíce a v rameni s bevacizumabem 23,0 měsíce (p = 0,28). Opět lze jistě výsledkům oponovat retrospektivním získáním dat (tj. chyběla logicky primární strafikační vyváženost při randomizaci) a nízkými počty pacientů zejména u pravostranné lokalizace (v rameni s cetuximabem 38 pacientů, v rameni s bevacizumabem 50 pacientů)
(Obr. 1a, b).
Na ESMO 2016 byla poprvé prezentována retrospektivní data z klinické studie CRYSTAL.(3) Pacienti byli randomizováni do dvou otevřených ramen – do ramene s aplikací prvoliniové chemoterapie FOLFIRI s cetuximabem a do ramene se samotnou chemoterapií FOLFIRI. Restrospektivní data u RAS wild populace při rozčlenění podle primární lokalizace benefit z hlediska pro rameno s cetuximabem u levostranných tumorů a s menším rozdílem i u pravostranných tumorů – u levostranných tumorů dosahuje celkové přežití (OS) 28,7 vs. 21,7 měsíce (HR 95% CI 0,65) a přežití bez progrese (PFS) 12,8 měsíce vs. 8,9 měsíce (HR 95% CI 0,50), u pravostranných tumorů dosahuje celkové přežití (OS) 18,5 měsíce vs. 15,0 měsíce (HR 95% CI 1,08) a přežití bez progrese (PFS) 8,1 měsíce vs. 7,1 měsíce (HR 95% CI 0,87). Protože u této retrospektivní analýzy studie CRYSTAL je benefit z cetuximabu zachován i u pravostranných tumorů oproti samotné chemoterapii, lze právem předpokládat, že překlopení výhody u pravostranných tumorů v ramenech s bevacizumabem nejde jen na vrub prosté neefektivity antiEGFR terapie, nýbrž na synergistický efekt antiangiogenní terapie spolu s chemoterapií (Obr. 2a, b). Co se týče dostupných dat oxaliplatiny v prvé linii terapie, pak studie PRIME(4) randomizovala pacienty do ramene se samotnou chemoterapií FOLFOX a do ramene s chemoterapií FOLFOX a antiEGFR terapií panitumumabem. U RAS wild populace s levostrannými tumory byl benefit vyšší z hlediska přežití bez progrese (PFS) u kombinovaného ramene oproti rameni se samotnou chemoterapií – 12,9 měsíce vs. 9,2 měsíce (HR 95% CI 0,72), trend byl zachován i co se týče výsledků celkového přežití (OS) – 30,3 měsíce vs. 23,6 měsíce (HR 95% CI 0,73). U pravostranných tumorů byly rozdíly v přežití bez progrese (PFS) u RAS wild populace výrazně méně rozdílné – 7,5 měsíce vs. 7,0 měsíce ve prospěch ramene s panitumumabem (HR 95% CI 0,80), ale výsledky celkového přežití
favorizovalo rameno se samotnou chemoterapií oproti kombinaci chemoterapie FOLFOX s panitumumabem, a to u RAS wild populace! – 11,1 měsíce vs. 15,4 měsíce (HR 95% CI 0,87).
Klinická studie PEAK(5) přinesla v retrospektivní analýze obdobná data jako studie FIRE-3. U RAS wild populace byly výsledky, co se týče celkového přežití (OS), jasně příznivější u levostranné lokalizace tumoru v kombinovaném rameni FOLFOX + panitumumab (43,4 měsíce) oproti kombinovanému rameni FOLFOX + bevacizumab (32,0 měsíce). U stejné RAS wild populace bylo dosaženo u pravostranné lokalizace výsledku horšího v rameni FOLFOX + panitumumab (17,5 měsíce) oproti kombinovanému rameni FOLFOX + bevacizumab (21,0 měsíce). Opět lze vznést námitku o retrospektivním charakteru těchto dat a o malých počtech pacientů v klinické studii fáze 2, zejména u pravostranných tumorů (22 pacientů v rameni s panitumumabem a 14 pacientů v rameni s bevacizumabem).
Zajímavá data vznikla i z retrospektivní analýzy pacientů ze studie FIRE-3 a CALGB 80405, kteří byli léčeni 1. paliativní linií po předchozím selhání adjuvantní terapie; jednalo se o pacienty refrakterní či rezistentní vůči adjuvanci oxaliplatinou.(6) Byli zahrnuti pacienti s progresí po adjuvantní chemoterapii FOLFOX do 12 měsíců od jejího skončení ve studii CALGB 80405 a do šesti měsíců od jejího skončení ve studii FIRE-3. Jednalo se o pacienty RAS wild. Bylo sice dosaženo vyššího počtu léčebných odpovědí u pacientů s léčbu FOLFIRI + cetuximab oproti pacientům léčeným kombinací FOLFIRI + bevacizumab (58 % vs. 42 %), ale medián času do progrese vycházel příznivěji pro pacienty s léčbou FOLFIRI + bevacizumab (10,2 vs. 11,3 měsíce, p = 0,24) a stejně tak i příznivější výsledky celkového přežití u pacientů s léčbou FOLFIRI + bevacizumab (28,5 vs. 41,0 měsíce, p = 0,18), a to bez ohledu na primární lokalizaci tumoru!
Přínos tripletní chemoterapie FOLFOXIRI oproti dubletu FOLFOX prokázaly již starší studie – u KRAS wild populace neoadjuvantní Poucher trial – kombinace cetuximab s chemoterapií FOLFOXIRI – a nověji studie TRIBE. Klinická studie skupiny AIO KRK0209 fáze 2 randomizovala pacienty do dvou ramen – v 1. rameni šestiměsíční terapie FOLFOX + bevacizumab, a poté udržovací terapie do progrese bevacizumabem v monoterapii a v 2. rameni šestiměsíční terapie FOLFOXIRI + bevacizumab, následně udržovací terapie do progrese opět bevacizumabem v monoterapii.(7) Primárním cílem bylo stanovení přežití bez progrese v 9. měsíci léčby (9-PFS), v rameni s triplete dosáhlo 9-PFS 68 %, v rameni s doubletem 56 % (p = 0,086), nicméně zajímavějším výsledkem byly absolutní hodnoty přežití bez progrese (PFS). V rameni s tripletem dosáhlo PFS 11,96 měsíce, v rameni s doubletem 9,76 měsíce (p = 0,06, HR = 0,77). Tento benefit zůstal zachován i u tří podskupin – BRAF mutované, RAS mutované a RAS nemutované případy. Pro podskupinu BRAF mutovaných případů favorizovaly výsledky PFS triplet oproti dubletu – 10,1 měsíce vs. 7,8 měsíce (HR = 0,72), stejně tak skupinu RAS mutovaných případů – 12,3 měsíce vs. 10,4 měsíce
(HR = 0,82) i skupinu RAS wild případů – 13,1 měsíce vs. 9,6 měsíce (0,67).
Klinická studie MOMA je trial fáze 2 a zkoumala přínos metronomické chemoterapie v udržovací periodě léčby 1. kombinované paliativní linie.(8) Všichni pacienti byli léčeni čtyři měsíce indukční terapií FOLFOXIRI s bevacizumabem a poté randomizováni v poměru 1 : 1. V prvém rameni byl aplikován udržovací bevacizumab do progrese a v 2. rameni bevacizumab a metronomická chemoterapie (cyklofosfamid 50 mg 1krát denně a kapecitabin 500 mg 3krát denně). Medián přežití bez progrese (PFS) se sice lišil – v rameni se samotným bevacizumabem dosáhl 9,5 měsíce a v rameni s bevacizumabem a metronomickou chemoterapií 10,6 měsíce – ale výsledek nebyl signifikantní (p = 0,926, HR 0,99). Dosažená výše léčebných odpovědí a léčebného benefitu (CR + PR + SD) byla však vyšší v rameni s maintenance bevacizumabem. Tato studie prokázala, že při ukončení oxaliplatiny a/nebo irinotecanu v 1. linii paliativní léčby pokročilého kolorektálního karcinomu je doporučovanou maintenance terapií prolongování biologické léčby, příp. s fluoropyrimidinem. BRAF testování může mít prognostický význam, BRAF ukazuje na obecně výrazně horší prognózu, preparáty užité u maligního melanomu s BRAF mutací V600 (vemurafenib, dabrafenib) se u kolorektálního karcinomu s BRAF mutací V600 ukazují jako zcela neúčinné. BRAF mutační status zatím nemá další prediktivní význam stran užité terapie, ale ukazuje se trend benefitu při užití tripletní chemoterapie FOLFOXIRI, příp. s bevacizumabem. Klinická studie Prodige 14 – ACCORD 21 randomizovala(9) pacienty s potenciálně resekabilní metastatickou chorobou, a to do 1. ramene s dubletní chemoterapií FOLFOX a s biologickou léčbou cetuximabem u pacientů s RAS wild nádorem a bevacizumabem u pacientů s RAS mutovaným tumorem, a do 2. ramene s tripletní chemoterapií FOLFIRINOX a opět s biologickou léčbou cetuximabem u pacientů s RAS wild nádorem a bevacizumabem u pacientů s RAS mutovaným tumorem. Primárním cílem byl počet R0 či R1 resekcí, sekundárními cíly pak celkové přežití a celková bezpečnost. Přínos tripletu byl jednoznačně prokázán v primárním cíli – pacienti s dubletní chemoterapií dosáhli R0 či R1 metastazektomie u 45,2 % pacientů, kdežto u pacientů s tripletní chemoterapií u 56,9 % (p = 0,062). Tento benefit z tripletní léčby a následně z vyššího počtu metastazektomií se promítl i do zlepšení celkového přežití – medián celkového přežití u dubletní chemoterapie dosáhl 36,0 měsíce, kdežto u tripletní chemoterapie medián celkového přežití nebyl po dobu follow-up dosažen! Stejně tak i jednoleté přežití bylo výhodnější ve skupině tripletní chemoterapie oproti chemoterapii dubletní (92 % vs. 86 %), trend pokračoval i ve výsledcích dvouletého přežití ve prospěch tripletní chemoterapie – 73 % vs. 60 %.
Zajímavá práce autorů prokazuje retrospektivně na studii FIRE-3 nízkou expresi MiR-31-3p jako prediktivního faktoru k časné léčebné odpovědi v 6. týdnu léčby cetuximabem oproti bevacizumabu vždy s chemoterapií FOLFIRI v 1. paliativní
léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.(10) Nízká exprese MiR-31-3p přináší v rameni s chemoterapií a bevacizumabem 25 % léčebných odpovědí, zatímco v rameni s cetuximabem 56 % léčebných odpovědí. Vysoká exprese MiR31-3p dosahovala stejného počtu léčebných odpovědí (28 % v rameni s bevacizumabem a 35 % v rameni s cetuximabem). Zároveň je nízká exprese MiR-31-3p prediktorem hloubky léčebné odpovědi – u těchto pacientů bylo dosaženo v rameni s cetuximabem celkem 86 % léčebných odpovědí, kdežto v rameni s bevacizumabem 53 % léčebných odpovědí. Vysoké exprese MiR-31-3p byly počty léčebných odpovědí v ramenech s cetuximabem i bevacizumabem identické a dosáhly v obou ramenech 53 % léčebných odpovědí. Zajímavé na tom je, že vysoká exprese MiR-31-3p je prokazována zejména u pravostranných nádorů, což nabízí možné vysvětlení jednoznačně menší efektivity antiEGFR terapie u pokročilých RAS wild pravostranných kolorektálních nádorů. LÉČBA 2. LINIE POKROČILÉHO KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU
V druholiniové paliativní chemoterapii je užit většinou režim FOLFIRI, přídatná biologická léčba bývá zvolena podle předchozí prvoliniové terapie – při předchozím užití antiEGFR protilátky u RAS wild statusu se ve 2. linii může užít bevacizumab nebo aflibercept (klinická studie VELOUR), příp. ramucirumab (klinická studie RAISE), při předchozím užití bevacizumabu u RAS wild statusu by se měl ve 2. linii užít antiEGFR preparát (problém je však v tom, že cetuximab má data s ne zcela typickou 2. linií chemoterapie FOLFOX a panitumumab má ve 2. linii data s chemoterapií FOLFIRI jen v klinické studii 2. fáze), eventuálně aflibercept, výhledově i ramucirumab; antiEGFR terapii je pak v těchto případech možno přesunout do 3. paliatní
linie. Při předchozím užití bevacizumabu při RAS mutaci se ve 2. linii může užít aflibercept, výhledově i ramucirumab, jsou však i data pro prolongování bevacizumabu ve 2. linii s pouhou rotací chemoterapie (klinická studie TML). Benefit z přídatné biologické léčby k chemoterapii FOLFIRI (ve studii TML i event. FOLFOX) oproti samotné chemoterapii FOLFIRI byl ve studiích TML, VELOUR i RAISE podobný – rozdíl v celkovém přežití dosahoval v kombinovaných ramenech vyšších hodnot, a to o 1,4, resp. 1,6 měsíce. Rozdíl mediánu přežití bez progrese (PFS) byl nejvyšší ve studii VELOUR – aflibercept + FOLFIRI vs. samotná chemoterapie FOLFIRI s rozdílem 2,2 měsíce, ve studii TML – bevacizumab + FOLFIRI (event. FOLFOX) vs. samotná chemoterapie FOLFIRI (event. FOLFOX) – dosahovala výhoda kombinovaného ramene 1,6 měsíce, ve studii RAISE – ramucirumab + FOLFIRI vs. samotná chemoterapie FOLFIRI – dosahovala výhoda kombinovaného ramene jen 1,2 měsíce. Nejvyššího počtu léčebných odpovědí bylo dosaženo ve studii VELOUR (Obr. 3).
Podobně koncipovanou klinickou studií, nově prezentovanou na ESMO 2016, je i dvojitě slepá studie 2. linie po selhání 1. linie obsahující fluoropyrimidiny a oxaliplatinu, kde byli pacienti randomizováni do dvou ramen v poměru 2 : 1 – 1. rameno s chemoterapií FOLFIRI a regorafenibem a 2. rameno s chemoterapií FOLFIRI a placebem.(11) Výsledky byly podobné jako u výše uvedených tří klinických studií – medián přežití bez progrese (mPFS) v rameni s regorafenibem dosáhl 6,5 měsíce, v rameni s placebem 5,3 měsíce, medián celkového přežití (mOS) dosáhl v rameni s regorafenibem 13,8 měsíce, v rameni s placebem 11,7 měsíce.
Zajímavé výsledky přinesla i klinická studie Prodige 18 – Accord 22. Jednalo se sice o klinickou studii fáze 2, ale přesto jsou získaná data překvapivá. Pacienti s KRAS wild metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří mají progresi na/po 1. linii chemoterapie FOLFOX nebo FOLFIRI + bevacizumab, byli následně randomizováni do dvou studiových ramen – a to jednak do 1. ramene s chemoterapií FOLFIRI (pakliže byla prvoliniovou terapií kombinace FOLFOX) nebo s chemoterapií FOLFOX (pakliže byla prvoliniovou terapií kombinace FOLFIRI) a s cetuximabem a 2. do ramene s chemoterapií FOLFIRI (pakliže byla prvoliniovou terapií kombinace FOLFOX) nebo s chemoterapií FOLFOX (pakliže byla prvoliniovou terapií kombinace FOLFIRI) a s pokračujícím bevacizumabem.(12) I přes předchozí aplikaci bevacizumabu a i přes KRAS wild status byly dosaženy signifikantně lepší výsledky co se týče celkového přežití i přežití bez progrese. Přežití bez známek progrese (PFS) dosáhlo v rameni s chemoterapií a bevacizumabem 7,3 měsíce, kdežto v rameni s chemoterapií a cetuximabem jen 5,7 měsíce (p = 0,0714). Podobně se tento trend odrazil i ve výsledcích celkového přežití (OS) – v rameni s chemoterapií a cetuximabem byl medián celkového přežití 11,4 měsíce, v rameni chemoterapie s pokračujícím bevacizumabem byl medián přežití signifikantně delší – 19,3 měsíce (p = 0,0709)!
Obecný trend průniku imunoterapie a aplikace anti-PD1 protilátek, příp. anti-CTLA4 protilátek je patrný i v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. Jedno z prvních využití léčby právě u tohoto typu onemocnění přineslo ESMO 2016. U pacientů s progresí na minimálně jednu předchozí paliativní linii došlo ve studii Check-Mate 142 k rozdělení podle zjištěné míry mikrosatelitní instability, a to na skupinu vysoké mikrosatelitní instability (MSI-H) a na skupinu nízké instability, tj. mikrosatelitové stability (MSS). U skupiny MSI-S pacienti profitovali z kombinace anti-PD1 terapie nivolumabem a anti-CTLA4 terapie ipilimumabem – v rameni s kombinací obou preparátů bylo dosaženo vyšší šestiměsíční míry přežití bez progrese 66,6 % populace oproti rameni s monoterapií nivolumabem s mírou 45,9 %, stejně tak byl profit v délce celkového přežití – v rameni s kombinací během sledování nebyl medián celkového přežití dosažen, v rameni s nivolumabem byl medián 17,1 měsíce, míra šestiměsíčního přežití v kombinovaném rameni dosáhla dokonce 85,1 %, v rameni s monoterapií nivolumabem vykazovala míru 75,0 %. U nesrovnatelně menší skupiny pacientů s prokázanou mikrosatelitovou stabilitou byly výsledky podle očekávání výrazně horší – medián přežití bez progrese (mPFS) 1,31–2,28 měsíce, medián celkového přežití (mOS) 3,73–11,53 měsíce.(13) Podobným klinickým hodnocením v současné době s probíhajícím enrolmentem je na ESMO 2016 přestavená studie(14) autorů Bendella a kolektivu pro pacienty s progresí na minimálně jedné linii paliativní léčby, pacienti jsou léčeni kombinací anti-PD-L1 imunoterapeutikem atezolizumabem a MEK inhibitorem – cometinibem. Klinická studie s napabucasinem CTCG/AGITG-CO.23 u pacientů s vyčerpanou terapií pokročilého kolorektálního karcinomu(15) prokázala efektivitu napabucasinu u celkem úzké populace s prokázanou pozitivitou STAT3+, zde medián celkového přežití (mOS) dosáhl v rameni s napabucasinem 5,1 měsíce oproti rameni s placebem s 3,0 měsíce
(p < 0,0002) naopak u mnohem početnější populace pacientů STAT3- i při hodnocení celkové studiové populace měly výsledky celkového přežití lepší trend v rameni s placebem.
LÉČBA 3. A VYŠŠÍ LINIE POKROČILÉHO KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU
Po vyčerpání standardní chemoterapie je k dispozici regorafenib. Klinická studie CORRECT randomizovala pacienty po vyčerpání kauzální systémové léčby v poměru 2 : 1 do ramene s regirafenibem a do ramene s placebem. Přežití bez progrese (PFS) bylo v rameni s regorafenibem signifikantně vyšší než v rameni s placebem – 1,9 měsíce vs. 1,7 měsíce (p < 0,0001) – a s tímto i signifikantně delší přežití v rameni s regorafenibem – 6,4 měsíce
vs. 5,0 měsíce. Co je však asi z hlediska zájmu pacienta nejpodstatnější, je to, že trend zlepšeného přežití zůstává ve prospěch regorafenibu v 6. i 12. měsíci léčby. V rameni s regorafenibem přežívá v 6. měsíci léčby 52,2 % pacientů a v rameni s placebem 43,1 % pacientů, ve 12. měsíci léčby 24,1 % pacientů s regorafenibem a 17,0 % pacientů s placebem (Obr. 4).(16) Další možností léčby po vyčerpání kauzální systémové onkologické léčby je kompozitní perorální preparát TAS-102 (trifluridin/ tipiracil). Klinická studie RECOURCE randomizovala pacienty s vyčerpanou dostupnou léčbou pokročilého kolorektálního karcinomu v poměru 2 : 1 do ramene s TAS102 a do ramene
s placebem.(17) rozdílu celkového přežití (OS) – signifikantně bylo zlepšeno v rameni s TAS-102 oproti pacientům s placebem – 7,1 měsíce vs. 5,3 měsíce (p < 0,001), podobně byla v rameni s TAS-102 oproti placebu prodloužena doba do zhoršení výkonnostního stavu – WHO 0-1 na WHO 2 a více – 5,7 měsíce u pacientů s TAS-102 oproti 4,0 měsíce u pacientů s placebem (p < 0,001). TAS-102 vykazoval vyšší efektivitu oproti placebu skoro ve všech charakteristikách pacientů a nádoru. Výraznější rozdíl byl u pacientů s KRAS wild oproti mutovaným formám KRAS, u nejaponských pacientů oproti Japoncům, u mužského a ženského pohlaví. Lehce vyšší rozdíl byl pozorován u pacientů s karcinomem rekta než u nádorů tračníku – ale obě skupiny jasně profitovaly (na rozdíl od studie s regorafenibem, kde naopak nádor tračníku z regorafenibu jasně profitoval, kdežto karcinomy rekta prakticky ne!), nebyl rozdíl v míře benefitu z TAS-102 oproti placebu podle počtu orgánů stižených metastázami (1–2 vs. 3 a více). Stejně tak nebyl rozdíl v prokazatelném přínosu z terapie TAS-102 oproti placebu u pacientů předléčených i nepředléčených regorafenibem! Z hlediska přežití bez progrese (PFS) skupina pacientů s TAS-102 profitovala signikantně více oproti pacientům na placebu (2,0 měsíce vs. 1,7 měsíce – p < 0,001). Na ESMO 2016 byla nově prezentována klinická studie fáze 3 TERRA,(18) která dokumentuje efektivitu TAS-102 oproti placebu na asijské populaci (randomizace 2 : 1); v rameni s TAS-102 dosáhl medián celkového přežití 7,8 měsíce, kdežto v rameni s placebem 7,1 měsíce (p = 0,035).
Zklamáním byly výsledky léčby nintentedanibem u stejné pacientské populace s vyčerpanou terapií fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u RAS wild typů nádorů i antiEGFR léčbou.(19) V rámci studie LUME Colon1 byl rozdíl v mediánu přežití bez progrese (mPFS) ramene s nintedanibem 1,51 měsíce a ramene s placebem 1,38 měsíce minimální, ačkoli statisticky vyšel signifikantní! Medián celkového přežití (mOS) ramene s nintedanibem dosahoval 6,44 měsíce, kdežto v rameni s placebem 6,05 měsíce; tj. rozdíl nesignifikantní (p < 0,8659).
U KRAS předléčené populace byly nově zkoušeny i tyrozinkinázové inhibitory. V klinické studii NEXIRI2-PRODIGE27 byli pacienti s vyčerpanou léčbou randomizováni v poměru do 1. ramene s léčbou NEXIRI (sorafenib + irinotekan) nebo do 2. ramene s aplikací monoterapie irinotekanem či sorafenibem a při následné progresi kombinace léčby NEXIRI.(20) Druhé přežití bez progrese (2-PFS – tj. progrese po iniciální a následné léčbě) dosáhlo v rameni s kombinací NEXIRI 59 %, u skupiny s irinotekanem v monoterapii u 23 %, u skupiny s aplikací sorafenibu u 22 %. První PFS dosáhl mediánu u kombinace NEXIRI 3,7 měsíce, u monoterapie irinotekanem 1,9 měsíce, u monoterapie sorafenibem 2,1 měsíce. Gen CNND1 je genem podmiňujícím expresi cyklinu D1 a jeho aktivita se zdá být prediktorem efektivity režimu NEXIRI.
Raghav a kolektiv svou prací prezentovanou na ESMO 2016 prokazují HER2 pozitivitu metastatického kolorektálního karcinomu nejen jako nepříznivý prognostický, ale také jako nepříznivý prediktivní faktor k použité anti-EGFR léčbě, a to i u RAS wild pacientské populace.(21) Dalším zájmem jsou v dnešní době léčebné algoritmy u oligometastatické choroby, užití různých modalit lokální (operační metastazektomie, radiofrekvenční či mikrovlnná ablace, kryoablace, brachyterapie, stereotaktická ablativní zevní radioterapie) a lokoregionální léčby (embolizace, radioembolizace SIRT či chemoembolizace TACE) a jejich kombinace s chemoterapií (HIPEC, TACE).
Kolorektální karcinom netvoří heterogenní jednotku, lze jej dnes rozdělit na několik imunologických typů. Většinou jsou čtyři konsenzuální molekulární subtypy – conseconsensus molecular subtypes (CMSs). CMS1 (typ microsatellite instability immune, 14 %), hypermutovaný, s vysokou mikrosatelitní nestabilitou a silně imunitně aktivační; CMS2 (typický – kánonický typ, 37 %), epiteliální s typickou WNT a MYC signalizační aktivací; CMS3 (metabolický typ, 13 %), typický svou epiteliální a metabolickou dysregulací; CMS4 (mezenchymální typ, 23 %), nápadný aktivací transforming growth factor-ß, stromální invazí a rychlou angiogenezí. Existují i smíšené typy (13 %) reprezentující tranzientní fenotypy a vyjadřující intratumorózní heterogenitu. Dále můžeme rozdělit případy kolorektálního nádoru a tím i odhadnout další prognózu i riziko relapsu podle mutačního stavu KRAS, BRAF a statusu MSI a CIMP – takto lze vyčlenit pět podtypů kolorektálního karcinomu (Obr. 5).
V dnešní době si musíme přiznat, že z hlediska předpokládaného efektu dostupné protinádorové terapie jsme na začátku poznávání této problematiky. Je známa predikce efektu anriEGFR terapie podle RAS mutačního stavu. Ale paradoxně o pravděpodobnosti obecného přežití z hlediska užitých cytostatik, tj. mnohem starší medikace (neefektivita fluoropyrimidinů, oxaliplatiny), ale i selekční aktivity cytostatik podle charakteristik tumoru toho víme ještě velice málo. Stejně tak je na počátku zkoumání efektu imunologické léčby – anti-PD1 protilátek, anti-PD-L1 protilátek, antiCTLA4 terapie apod.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Literatura:
1. LENZ, HJ., VENOOK, AP., NIEDZWIECKI, D., INNOCENTI, F., BERTAGNOLLI, MM., et al. CALGB/SWOG80405: Phase III trial of irinotecan/5FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients with KRAS-wild untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). ASCO GI 2016 LBA3 abstract.
2. TEJPAR, S., STINZING, S., CIARDIELLO, F., TABERNERO, J., VAN CUTSEM, E., BEIER, F., ESSER, L., LENZ, HJ., HEINEMANN, V. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Locaion in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol, 2016, Oct 10. Epub ahead of print.
3. VAN CUTSEM, E., HEINEMANN, V. Whose side are you on? (FIRE.3 and CRYSTAL all RASwt); ESMO 2016.
4. SIENA, S., TABERNARO, J., BODOKY, G., DOUILLARD, JY., et al. Quality of life during first-line FOLFOX4±panitumumab in RAS wild-type metastatic olorectal cancer: results from randomized controlled trial. ESMO Open 2016, 2016, 1(2): e000041. 5. PEETERS, J., et al. New Retrospective Analyses Confirm Panitumumab Treatment Provided Survival Benefit Over Chemotherapy With or Without Bevacizumab In Metastatic Colorectal Cancer Patients With Tumours of Left-Sided Origin. ESMO 2016. 6. HEINEMAN, V. Outcomes of FOLFIRI plus bevacizumab (BEV) or cetuximab (CET) in patients previously treated with oxaliplatin-based adjuvant therapy: Combined analysis of data from FIRE-3 and CALBG 80405. ASCO Annual Meeting 2015, abstract 3585. 7. SCHMOLL, H., et al. FOLFOX/Bevacizumab(Beva) +/- Irinotecan in Advanced Colorectal Cancer (CRC) : A Randomized Phase II trial (AIO KRK 2009, CHARTA). Ann Oncol, 2016, 27(Suppl 6): abstr LBA22.
8. FALCONE, A., et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab (Bev) followed by maintenance with bev alone or bev plus metronomic chemotherapy (metroCT) in metastatic colorectal cancer (mCRC): The phase II randomized MOMA trial. Ann Oncol, 2016, 27(Suppl 6): abstr LBA21.
9. YCHOU, M., RIVOIRE, M., THEZENAS, S., BOUCHE, O., et al. FOLFIRINOX combined to targeted therapy according RAS status for colorectal cancer patients with liver metastases initially non-resectable: A phase II randomized Study – Prodige 14 – ACCORD 21. J Clin Oncol, 2016, 34(suppl): abstr 3512.
10. LAURENT-PUIGH, P., GRISSONI, ML., HEINEMANN, V., et al. MiR-31-3p is predictive biomarker of cetuximab response in FIRE-3 clinical trial. ESMO 2016.
11. O´NEIL, B., O´REILLY, S., KASBAN, S., et al. A multicenter, randomized, double-blind, phase II trial of FOLFIRI + regorafenib or placebo for patients with metastatic colorectal cancer who failed one prior line of oxaliplatin-containing therapy (ESMO abstract). Ann Oncol, 2016, 27(Suppl 6); abstr 464PD.
12. HIRET, P., et al.
Bevacizumab or cetuximab plus chemotherapy after progression with bevacizumab plus chemotherapy in patients with wtRAS metastatic colorectal cancer: A randomized phase II study (Prodige – UNICANCER GI). J Clin Oncol, 2016, 34(suppl), abstr. 3514.
13. OVERMAN, MJ., KOPETZ, S., ANDRE, T., et al. Nivolumab ± ipilimumab in treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite istability (MSI-H): CheckMate142 interim results. J Clin Oncol, 2016, 34(suppl): abstr 3501.
14. BENDELL, JC., KIM, TW., GOH, BC., et al. Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol, 2016, 34(suppl): abstr 3502.
15. JONKER, DJ., NOTT, L., YOSHINO, T., O´CALLAGHAN, CJ., et al. A randomized phase III study of napabucasin (BBI608) (NAPA) vs. placebo (PBO) in patients with pretreated advanced colorectal cancer (ACRC). Ann Oncol, 2016, 27(6), p. 149–206. 16. VAN CUTSEM, E., et al. Phase 3 CORRECT trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC): Overall survival update. ESMO 2012: abstract LBA18.
17. MAYER, RJ., VAN CUTSEM, E., FALCONE, A., YOSHINO, T., et al. Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of TAS-102 plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC in Patients with Metastatic Colorectal Cancer Refractory to Standard Chemotherapies. N Engl Med, 2015, 372, p. 1909–1919.
18. KIM, TW., SHEN, L., XU, JM., et al. TERRA: a randomized, double-blind, placebocontrolled phase 3 study of TAS-102 in Asian patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol, 2016, 27(6), p. 149–206.
19. VAN CUTSEM, E., YOSHINO, T., LENZ, HJ., et al. Phase III nintedanib trial results in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: Results of the phase III LUME-colon 1 study. J Clin Oncol, 2016, ESMO 2016: abstract LBA20_PR16. 20. SAMALIN, E., et al. Sorafenib (Soraf) and Irinotecan (Iri) combination for pretreated RAS-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): A multicenter randomised phase II trial (NEXIRI-PRODIGE 27). Ann Oncol, 2016, 27(Suppl 6): abstr 466PD.
21. RAGHAV, KPS., OVERMAN, MJ., at al. HER2 amplification as a negative predictive biomarker for anti-epidermal growth factor receptor antibody therapy in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2016, 34(suppl): abstr 3517.
O autorovi| MUDr. Zdeněk Linke, Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Onkologická klinika e-mail: zdenek.linke@fnmotol.cz
Obr. 1a, b Porovnání přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u RAS wild populace podle primární lokalizace tumoru v rámci klinické studie FIRE-3
Obr. 2a, b Porovnání přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u RAS wild populace podle primární lokalizace tumoru v rámci klinické studie CRYSTAL
Obr. 3 Porovnání rozdílů v přežití bez progrese (PFS), v celkovém přežití (OS) a v počtu léčebných odpovědí (ORR) v klinických studiích 2. linie léčby kolorektálního karcinomu – TML, VELOUR a RAISE
Obr. 4 Porovnání rozdílů v celkovém přežití (OS) ve studii CORRECT – rameno s regorafenibem a rameno s placebem, trvající benefit celkového přežití v 6. a 12. měsíci léčby
Obr. 4 Porovnání rozdílů v celkovém přežití (OS) ve studii CORRECT – rameno s regorafenibem a rameno s placebem, trvající benefit celkového přežití v 6. a 12. měsíci léčby