Klíčová slova
diabetická neuropatie • diabetická retinopatie • diabetická nefropatie
Diabetes mellitus je chronické onemocnění, které ve svém průběhu vede k ireverzibilním změnám cévní stěny a pojiva a k rozvoji dlouhodobých cévních komplikací.
Zatímco metabolické projevy diabetu díky pokrokům v léčbě ohrožují život pacientů jen vzácně, jsou právě cévní komplikace hlavní příčinou morbidity a mortality těchto nemocných. Schematicky je obvykle rozdělujeme podle průsvitu tepen, které jsou převážně postiženy, na komplikace mikrovaskulární a makrovaskulární.
Mezi klasické mikrovaskulární komplikace, kterým je věnován následující text, patří diabetická nefropatie (DN), retinopatie (DR) a neuropatie (DNeur). V literatuře jsou někdy označovány jako diabetická triopatie.
Ačkoli hovoříme o „diabetické mikroangiopatii“ a vyzdvihujeme tak cévní složku orgánového poškození, je jasné, že morfologické a funkční změny, které provázejí rozvoj mikrovaskulárních komplikací, se týkají nejen cévní stěny, ale celé řady dalších struktur příslušného orgánu.
Důležité je, že mikrovaskulární komplikace postihují stejnou měrou všechny typy diabetu a neplatí, že jsou více ohroženi nemocní s diabetem 1. typu. Prakticky to znamená, že stejná pozornost z hlediska screeningu a léčby těchto komplikací musí být věnována všem nemocným s diabetem, včetně 2. typu.
Tradičním tvrzením, které přestalo v posledních letech platit, také bylo, že na rozdíl od makroangiopatie je mikrovaskulární postižení „specifickou“ komplikací diabetu. V epidemiologických studiích bylo doloženo, že řada abnormit, které jsou typické pro počínající stadia DN, DR a DNeur, je přítomna už u osob s poruchou tolerance glukózy či hraniční glykémií nalačno(1).
Například v nizozemské průřezové epidemiologické studii (Hoorn study), která zahrnovala 2484 osob ve věku 50-70 let, byla nalezena přítomnost DR u 9 % osob s normální tolerancí glukózy, u 11 % osob s poruchou glukózové tolerance, u 13 % osob s nově zjištěným diabetem a 34 % nemocných se známou diagnózou diabetu(2).
Také mikroalbuminurie není pouze známkou incipientní nefropatie, ale v současné době je klasickou součástí metabolického syndromu (syndromu inzulínové rezistence), tudíž ji nalézáme i u osob bez diabetu.
Konečně studie, které sledovaly pomocí EMG poruchy vedení nervem, doložily, že v době záchytu diabetu má 10-18 % nemocných známky diabetické neuropatie, stejně jako byla doložena přítomnost senzorické a autonomní dysfunkce u osob s poruchou tolerance glukózy(3).
Epidemiologie
DR postihuje 80-100 % nemocných s trváním diabetu delším než 20 let. Z toho asi 50 % nemocných má známky proliferativní formy DR, která je nejčastější příčinou ztráty zraku dospělých v produktivním věku(4, 5). Kumulativní incidence DN se u nemocných s diabetem 1. typu pohybuje kolem 25 %.
U nemocných s diabetem 2. typu je přítomna u 5-10 % nemocných již při záchytu onemocnění a po 25 letech průběhu choroby je diagnostikována asi u 25 % nemocných(6, 7, 8).
Údaje o výskytu DNeur nejsou jednotné vzhledem k pestré škále jejích projevů a nejednotě v diagnostických kritériích - pohybují se v rozmezí 10-100 %. Prevalence symptomatické formy po 25 letech trvání diabetu je asi 50 %(9, 10).
Epidemiologické studie prokazují, že výskyt všech mikroangiopatických komplikací je ve vzájemné vazbě. Výskyt jedné z nich zvyšuje pravděpodobnost výskytu dalších. Z údajů uvedených výše se zdá, že DR se vyskytuje častěji. Diskrepance je však způsobena volbou diagnostických kritérií.
Při sběru dat v epidemiologických studiích je obvykle DR diagnostikována na základě morfologických změn, získaných anatomickým vyšetřením očního pozadí, zatímco diagnostika DN je opřena pouze o funkční změny a diagnostika DNeur je zcela nejednotná.
Důkazy pro tvrzení, že změny jsou opravdu paralelní ve všech postižených orgánech, přinesla v poslední době publikovaná analýza vstupních dat Renin-Angiotensin System Study, která je zaměřena na primární prevenci DN, v níž byly nalezeny morfologické změny v renálních biopsiích u diabetiků bez mikroalbuminurie (n = 285), které korelovaly se změnami na očním pozadí(11).
V České republice se podle údajů ÚZIS počet nemocných s chronickou komplikací, stejně jako absolutní počet nemocných s diabetem, trvale zvyšuje. Ke dni 31.12. 2003 bylo z celkového počtu 686 865 nemocných s diabetem registrováno 59 811 osob s DN, z nichž 18 372 bylo v chronické renální insuficienci, a 81 085 osob s DR, z nichž 16 097 (2,5 %) tvořili nemocní s proliferativní formou a 2097 (0,3 %) nemocní s jednostrannou či oboustrannou amaurózou v důsledku DR.
Podle výsledků epidemiologické studie, kterou inicioval výbor ČDS a jejíž výsledky byly nedávno zveřejněny(12), dosahoval výskyt DR u diabetiků 1. typu 44 % a 17 % u diabetiků 2. typu.
Výskyt nefropatie nemohl být hodnocen, protože mikroalbuminurie nebyla vyšetřena u 80 % z náhodně vybraných diabetiků (n = 3626). Z výsledků vyplývá, že skutečný výskyt mikrovaskulárních komplikací je v ČR podstatně vyšší.
Potěšující je, že v souvislosti se zlepšením péče o diabetiky, zejména zintenzívněním léčby hypertenze a snahou o normalizaci glykémie, incidence mikrovaskulárních komplikací v některých zemích klesá (Obr.)(13).
Patogeneze
Na rozvoji diabetické mikroangiopatie se podílejí faktory genetické, hemodynamické a metabolické, z nichž nejdůležitější roli hraje hyperglykémie. Výsledkem je komplex nejprve funkčních změn, které se projeví dysregulací v produkci vazoaktivních a růstových faktorů, změnami hemodynamiky, proliferací vaziva a změnami v řadě buněčných funkcí.
Jejich důsledkem je pak rozvoj morfologicky fixované orgánové patologie. Obecně lze patofyziologii diabetické mikroangiopatie charakterizovat jako dysregulaci buněčného růstu, produkce extracelulární hmoty a průtoku krve(14, 15).
Genetické faktory. Pro skutečnost, že predispozici ke vzniku mikrovaskulárních komplikací určují genetické faktory, svědčí klinická pozorování a epidemiologické studie. Přes prokazatelně dlouhodobě špatnou metabolickou kompenzaci jsou někteří nemocní po desetiletích trvání diabetu bez orgánových komplikací a naopak u jiných pacientů je jejich rozvoj extrémně urychlen, ačkoli podle objektivních kritérií nevybočuje jejich kompenzace z průměru.
Na vliv genetiky upozorňují také epidemiologické studie zjišťující často pozitivní rodinnou anamnézu hypertenze a kardiovaskulárních chorob u diabetiků s nefropatií ve srovnání s diabetiky bez nefropatie. S pokroky imunogenetiky se množí studie hledající tzv. kandidátní geny predisponující ke vzniku diabetické mikroangiopatie.
Nejvíce z nich se týká vztahu polymorfismu genu pro angiotenzin konvertující enzym k diabetické nefropatii. Odhaduje se, že v populaci je asi 20 % diabetiků s nízkou genetickou predispozicí, asi 5 % s vysokou a u ostatních je predispozice variabilní(16).
Metabolické faktory. Dlouhodobé působení metabolických změn, z nichž nejdůležitější je hyperglykémie (ale uplatňuje se i dyslipidémie, inzulínová rezistence a změna v metabolismu proteinů), indukuje řadu patologických reakcí, které se vzájemně potencují.
Patří mezi ně neenzymová glykace, oxidační stres, glykooxidace a karbonylový stres, provázené vznikem pozdních produktů glykace (AGE - advanced glycation end products), polyolová cesta metabolismu glukózy, tvorba hexosaminů, změny v produkci vazoaktivních latek, růstových faktorů a cytoadhezívních molekul.
Výsledkem je změna lokální hemodynamiky, hypertrofie a hyperplazie buněk, zmnožení extracelulární hmoty a ztlušťování bazálních membrán, které se projeví nejprve funkčními a později i morfologickými změnami v postižených orgánech. Glykace proteinů je neenzymatický proces, při němž v závislosti na výši a trvání hyperglykémie dochází ke kovalentní vazbě mezi glukózou a aminoskupinou bílkovin.
Vzniká nejprve nestabilní Schiffova báze, která se postupně mění na stabilní aldimin a AGE. Jejich typickou vlastností je vytváření přemosťujících vazeb mezi proteiny (síťovatění), čímž mění vlastnosti bílkovin pojiva a indukují produkci řady vazoaktivních a růstových faktorů v buňkách, které jsou danému orgánu vlastní, tj. například v endotelu, epitelu, podocytech, mezangiu, bb. Schwanových, fibroblastech, ale i v buňkách, které sem mohou vcestovat (makrofágy, lymfocyty, leukocyty).
Mezi typické růstové faktory patří tumor nekrotizující faktor alfa, transformující růstový faktor beta, fibroblastový růstový faktor, vaskulární endoteliální růstový faktor. Uplatňují se i zánětlivé mediátory (interleukiny) a faktory, které mění aktivitu fibrinolytického systému (tkáňový aktivátor fibrinogenu a jeho inhibitor).
Stejně tak dochází k ovlivnění řady vazoaktivních systémů, jako je systém renin-angiotenzinový či kalikrein-kininový, produkce prostanoidů, kysličníku dusnatého, dopaminu a dalších s důsledky v systémové a lokální hemodynamice.
Glukóza podléhá autooxidaci (glykooxidace) a je zdrojem reaktivních forem kyslíku, které mohou indukovat řetězovou reakci vzniku dalších kyslíkových radikálů (oxidační stres) provázenou poškozením řady struktur. Zároveň se takto mění v reaktivní dikarbonyly (karbonylový stres), které reagují s aminoskupinami bílkovin ještě rychleji než intaktní glukóza a podporují tak vznik síťových vazeb a AGE ještě účinněji.
Reaktivní dikarbonyly mohou vznikat nejen jako produkty glykooxidace, ale polyolovou cestou zpracování glukózy při přeměně fruktózy či při oxidaci lipidů. Nadměrná nabídka glukózy, zejména ve tkáních nezávislých na inzulínu (nervy, oční čočka), akcentuje alternativní polyolovou cestu jejího zpracování.
Účinkem aldózoreduktázy se glukóza přeměňuje na sorbitol, který má vysokou osmotickou aktivitu. Dochází tak k edému příslušných tkání, čímž se například vysvětluje také syndrom karpálního tunelu.
Vedle postižení nervových buněk edémem dochází i k poklesu obsahu myoinozitolu, látky odpovídající za normální vodivost nervů. Sorbitol je dále metabolizován na fruktózu, která - pokud je v přebytku - je zdrojem výše zmíněných reaktivních dikarbonylů.
Obdobné důsledky ve smyslu indukce oxidačního a karbonylového stresu a indukce vazoaktivních a růstových faktorů může mít nejen hyperglykémie, ale také hyperinzulinémie a inzulínová rezistence, dyslipoproteinémie či změna metabolismu proteinů při cukrovce, které se pak spolu s hyperglykémií uplatňují při rozvoji mikroa makrovaskulárních komplikací.
Humorální faktory. Zmíněna byla role vazoaktivních a trofických humorálních systémů, které mohou být indukované výše uvedenými metabolickými faktory nebo mohou být geneticky determinované.
O významném hormonálním pozadí mikroangiopatických komplikací svědčí i skutečnost, že se obvykle rozvíjejí až po pubertě. V dětství a dospívání je jejich výskyt prakticky nulový.
Hemodynamické faktory. Glomerulární hyperfiltrace, zvýšený průtok krve retinou a nervem jsou první funkční změny, které signalizují rozvoj orgánového poškození. Klinická i experimentální pozorování přinesla důkazy o tom, že zároveň urychlují jeho progresi(8, 14).
V pozadí hemodynamických změn i jejich vlivu na rozvoj mikrovaskulárních komplikací jsou již zmíněné vazoaktivní a trofické humorální systémy, které mohou být geneticky determinované, indukované výše uvedenými metabolickými faktory, ale i změnami v krevním tlaku.
Rizikové faktory mikrovaskulárních komplikací diabetu
Mezi klinicky jasné rizikové faktory, pro které jsou k dispozici data z intervenčních studií dokládající redukci rizika vzniku a progrese mikrovaskulárních komplikací, patří hypertenze(18, 19) a hyperglykémie(20, 21).
Dalšími rizikovými faktory, pro které však svědčí pouze experimentální a epidemiologická data, jsou dyslipidémie, kouření a inzulínová rezistence. Z neovlivnitelných rizikových faktorů jsou to genetická predispozice, trvání diabetu, ale i reziduální sekrece inzulínu.
Klinický obraz a diagnostika
Diabetická nefropatie(6, 8, 22, 23)
Diabetická nefropatie (DN) je chronické onemocnění ledvin, které je klinicky charakterizováno proteinurií, hypertenzí a postupným poklesem renálních funkcí.
Chápeme ji jako důsledek diabetu, ačkoli v širším slova smyslu jsou ledviny u nemocných s diabetem postiženy častěji i jinými patologiemi, jako jsou intersticiální nefritida, nekróza ledvinné papily či vaskulární nefroskleróza při hypertenzi. Ve vyspělých zemích je nejčastější příčinou chronické renální insuficience.
DN je onemocnění s velmi dlouhým průběhem od latentního stadia, reverzibilních a léčitelných počátečních změn, kdy lze progresi ještě zastavit, až po neúprosně progredující chronickou chorobu. Predikce jejího vzniku není spolehlivě možná.
Závažným průvodním jevem DN je urychlený rozvoj ostatních diabetických komplikací, zejména makrovaskulárních, a rozvoj syndromu diabetické nohy. Stadia DN, která jsou nejlépe popsána u diabetu 1. typu, uvádí Tab. 1.
První změnou, která je klinicky němá, je hypertrofie ledvin provázená glomerulární hyperfiltrací. Na její vztah k dalšímu vývoji DN se dosud názory různí, nicméně zpočátku jde o změny reverzibilní, které ustupují po zlepšení metabolické kompenzace.
Incipientní nefropatie. Je prvním klinicky rozpoznatelným stadiem DN. Charakterizuje ji opakované zjištění mikroalbuminurie. Hodnocení albuminurie a možnosti jejího posouzení uvádí Tab. 2.
Nejjednodušší screeningovou metodou pro vyšetření mikroalbuminurie je vyšetření náhodného, nejčastěji ranního vzorku moči na poměr albumin/kreatinin; nejvýhodnější metodou pro dlouhodobé sledování je vyšetření vzorku ze sběru moči za definovanou časovou periodu - noční sběr nebo sběr za 24 hodin.
U diabetiků 1. typu je mikroalbuminurie jasnou známkou přítomnosti incipientní DN a zároveň známkou zvýšeného rizika její progrese a zvýšeného rizika kardiovaskulárních komplikací. U diabetiků 2. typu může být pouze projevem endoteliální dysfunkce při syndromu inzulínové rezistence a zvýšeného rizika kardiovaskulárního.
Ve fázi mikroalbuminurie jde o proteinurii selektivní, k níž dochází v důsledku ztráty elektronegativity bazální membrány. V moči je relativně zvýšen poměr albuminu vůči IgG, který má sice velikost molekuly stejnou jako albumin, ale jiný elektrický náboj. Již ve stadiu incipientní nefropatie může stoupat krevní tlak, byť v rámci běžně uváděných normálních hodnot.
Manifestní nefropatie. Proteinurie přesahuje 0,5 g/24 hodin a lze ji prokázat běžnými testy. Vyslovení diagnózy manifestní nefropatie znamená prognózu neodvratné progrese renálního onemocnění, i když správným léčením lze průběh onemocnění zpomalit. Proto je důležité proteinurii ověřit opakovaným vyšetřením a posoudit, zda není způsobena jiným přidruženým onemocněním.
Narůstající ztráty bílkovin močí se obvykle projeví klasickým nefrotickým syndromem s hypoproteinémií, otoky, dyslipidémií. Nefrotický syndrom výrazně urychluje progresi DN a postupný pokles glomerulární filtrace. Bez řádné léčby klesá glomerulární filtrace asi o 1 ml/min/měsíc.
Pravidelnými znaky manifestní nefropatie jsou hypertenze s průměrným vzestupem krevního tlaku kolem 5 mmHg za rok. K obrazu patří většinou proliferativní DR a DNeur. DN akceleruje rozvoj kardiovaskulárních komplikací, které mohou probíhat klinicky asymptomaticky nebo pod klasickým obrazem ICHS, CMP, ICHDK či syndromu diabetické nohy.
Chronická renální insuficience. Klinické projevy jsou dané pokročilostí poklesu renálních funkcí a neliší se v tomto směru od nediabetické chronické renální insuficience. Rozdíl spočívá v
a) poměrně rychlém postupu renální insuficience do selhání ledvin,
b) akceleraci vaskulárních komplikací.
Protože ledvina je místem, kde je odbouráván inzulín, a současně orgánem, který zajišťuje novotvorbu glukózy, je logické, že pokles funkce se projeví i zvýšeným rizikem hypoglykémie a většími problémy s dosažením uspokojivé kompenzace cukrovky. Terminální fází DN je stadium chronického selhání ledvin s nezbytným zahájením náhrady jejich funkce.
Diagnostika DN se opírá o
a) nález převažující proteinurie v močovém nálezu,
b) časový interval nejméně 5 let od vzniku DM (1. typ),
c) nález symetrických ledvin při sonografickém vyšetření,
d) přítomnost diabetické retinopatie.
Biopsie ledviny k potvrzení diagnózy obvykle není potřebná a indikujeme ji pouze při pochybnostech v následujících případech:
- vznik proteinurie po krátkém trvání diabetu 1. typu (méně než 3 roky),
- náhlý vznik nefrotického syndromu,
- prudké zhoršení dříve normální funkce ledvin,
- jinak nevysvětlená hematurie,
- normální oční pozadí a normální tlak krve.
Diabetická retinopatie(4, 5, 23)
Ve vyspělých zemích je diabetická retinopatie (DR) a její komplikace nejčastější příčinou nově vzniklé slepoty u osob v produktivním věku.
Komplexní léčebně preventivní postupy, které zahrnují intervenci rizikových faktorů (hyperglykémie, hypertenze apod.), aktivní screening DR a specializovanou oftalmologickou léčbu, redukují riziko ztráty zraku o více než 90 procent. Neléčená proliferativní DR vede do 5 let v plné polovině případů k oslepnutí.
Podle dynamiky sítnicových změn rozlišujeme následující klinická stadia a formy DR: neproliferativní DR (NPDR), proliferativní DR (PDR) a diabetickou makulopatii, jejichž morfologické charakteristiky jsou uvedeny v Tab. 3.
Počínající NPDR je charakterizována vzestupem kapilární permeability, středně pokročilá až pokročilá NPDR cévními uzávěry a PDR růstem novotvořených cév a proliferací vaziva. PDR se projevuje komplikacemi, kterými jsou preretinální, retrovitreální a intravitreální krvácení, trakční a/nebo regmatogenní odchlípení sítnice a neovaskularizace na duhovce.
Vysoce riziková PDR je definována přítomností neovaskularizací na disku zrakového nervu v rozsahu 1/4 až 1/3 papily a/nebo novotvorbou cév kdekoliv na sítnici postihující nejméně 1/4 plochy papily, doprovázenou krvácením do sklivce. Každé z uvedených stadií může navíc komplikovat diabetická makulopatie.
Makulopatie vzniká následkem zhroucení hematookulární bariéry a ve svém důsledku vede k akumulaci extracelulární tekutiny, sítnicovému edému a obvykle i k ukládání proteinů a lipidů ve formě tvrdých exsudátů. Makulární edém je definován jako retinální ztluštění či tvrdé exsudáty v dosahu papilárního průměru (1500 mikronů) od centra makuly.
S extrémním rizikem je spojen tzv. „klinicky signifikantní makulární edém“ (KSME), který bezprostředně ohrožuje foveu a centrální zrakovou ostrost a vyžaduje neprodlenou laserovou koagulaci.
DR probíhá dlouho bez jakýchkoli příznaků. Teprve komplikace DR, jako jsou makulární edém, krvácení z novotvořených cév či trakční odchlípení sítnice, se mohou projevit výpadky zorného pole, postupným zhoršováním vizu až amaurózou. Nejčastější bezprostřední příčinou amaurózy je právě makulopatie či krvácení do sklivce.
Diagnostiku provádí oční lékař na základě biomikroskopického a oftalmoskopického vyšetření v uměle navozené mydriáze. Doplňujícím vyšetřením může být stereofotografie sítnice či fluorescenční angiografie, která posoudí funkční stav cév, a další vyšetření, jež indikuje oftalmolog. Rutinním vyšetřením je posouzení zrakové ostrosti.
Diabetická neuropatie(9, 10, 23-29)
Diabetická neuropatie (DNeur) je definována jako difúzní nezánětlivé poškození funkce a struktury periferních nervů při diabetu. Pro diabetickou neuropatii je charakteristická segmentární demyelinizace (ztráta myelinové pochvy axonů periferních nervů) a axonální degenerace. Neurofyziologickým důsledkem těchto změn je zpomalení vodivosti vzruchu v nervech.
Klinické projevy jsou velmi pestré, protože závisí na charakteru a distribuci postižených nervů. Podle převažující klinické symptomatologie a lokalizace postižení rozlišujeme neuropatii somatickou (senzomotorickou) a vegetativní (autonomní).
Periferní senzomotorická (somatická) neuropatie
Jednu z mnoha klinicky užívaných klasifikací udává Tab. 4.(28)
Akutní bolestivá neuropatie. Projevuje se náhle prudkou nesnesitelnou bolestí ve stehnech, lýtkách či nohou s maximy v nočních hodinách.
Nemocného vyčerpává utrpením a nespavostí, může vést k depresím a hubnutí. Svalová chabost a zarudnutí kůže nasvědčuje tomu, že jde o generalizovanou neuropatii všech tří nervových vláken. Příčinou bývá náhlá dekompenzace diabetu.
Distální symetrická polyneuropatie. Je nejčastější formou, tvoří 70 % neuropatických komplikací u diabetiků. Závažné důsledky má zejména senzorická forma, která je rizikovým faktorem vzniku diabetické nohy. K postižení senzitivních nervů se obvykle postupně přidružuje i postižení motorických a vegetativních nervů.
Typickými příznaky jsou noční parestézie a dysestézie, častěji nohou než rukou, které mají charakteristickou „ponožkovou“ či „rukavicovou“ distribuci. Nemocní si stěžují na pocity pálení, mravenčení, pocit dřevěných nohou. Obtíže se mohou stupňovat a nabývat charakteru bolestí.
Zároveň dochází ke ztrátě citlivosti na tlak a teplo, nemocný nepozná, že ho tlačí bota, že se poranil nebo spálil. Závažným důsledkem jsou pak defekty kůže se vznikem diabetické nohy. Pokročilejší formy jsou provázené současným postižením motorických a autonomních nervů.
Vyšetřením se zjistí porucha kožního čití a vibračního čití, často i porucha šlachových reflexů. Senzorickou neuropatii by měl včas diagnostikovat diabetolog i praktický lékař.
Asymetrická proximální motorická neuropatie. Tato forma bývá nazývána také diabetickou amytrofií nebo podle své převažující lokalizace femorální neuropatií.
Postihuje převážně asymetricky pletenec pánevní a stehenní svaly. Projevuje se náhlou slabostí, ochabnutím až atrofií svalů. Nemocný postupně přestává být schopen chůze. Většinou chybí výraznější poruchy citlivosti ve smyslu dysestézií a parestézií. Onemocnění postihuje nejčastěji muže nad 50 let věku.
Mononeuropatie. Je charakterizována náhlým vznikem bolestí a poruchou v senzitivně-motorické oblasti jednoho nervu. Kromě bolestí a poruchy citlivosti se může projevit i obrnou příslušného nervu. Postižen bývá n. medianus, n. ulnaris, n. radialis, n. femoralis. Při onemocnění některého z hlavových nervů hovoříme o kraniální neuropatii.
Postihuje například n. oculomotorius (diplopie, divergentní strabismus, ptóza víčka), n. abducens (diplopie a konvergentní strabismus) a n. trochleasis (diplopie při pohledu dolů). Projevit se může i neuralgií n. trigeminus a periferní parézou n. facialis. Vzácněji může postihovat nervové kořeny v oblasti hrudní a lumbální páteře (radikulopatie).
Kromě bolestí nacházíme rovněž poruchy citlivosti v příslušném dermatomu. Diagnózu periferní DNeur stanovuje diabetolog nebo internista na základě anamnestických údajů a patologických výsledků vyšetření, která zahrnují:
* vyšetření taktilního čití pomocí monofilament (10g nylonové Semmesovo-Weinsteinovo filamentum);
* vyšetření vibračního čití (kalibrovaná ladička nebo biotenziometr);
* vyšetření vnímání tepla a chladu (zkumavka s teplou a studenou vodou);
* vyšetření šlachových reflexů kladívkem.
V ordinaci by měl být tímto způsobem vyšetřen každý diabetik 2. typu hned při zjištění diagnózy a dospělý diabetik 1. typu za 2-5 let po průkazu cukrovky.
Neurologické vyšetření doplněné elektromyografií, prokazující zpomalení rychlosti vedení nervem, je nezbytné pouze z diferenciálně diagnostických důvodů nebo pro kvantifikaci poruchy či posouzení efektu léčby.
Autonomní neuropatie(23, 24, 29)
Autonomní (vegetativní) neuropatie je poměrně častou komplikací déle trvajícího diabetu. Patofyziologie a epidemiologie je obdobná jako u periferní neuropatie. Postihuje parasympatikus i sympatikus.
V individuálních případech dominují v klinickém obraze projevy v určitém orgánovém systému (kardiovaskulárním, urogenitálním, gastrointestinálním), i když funkčními testy lze prokázat difúznější postižení vegetativního systému.
Kardiovaskulární autonomní neuropatie. Jejím projevem je porucha v regulaci srdeční frekvence a krevního tlaku. Přítomna je klidová tachykardie a chybí respirační arytmie. Při úplné denervaci je možný vznik bezbolestného infarktu myokardu. Je větší riziko zástavy srdce a náhlé smrti.
Nemocní mají sklon k ortostatické hypotenzi, která je definována jako pokles systolického tlaku větší než 30 mmHg při změně polohy z lehu do stoje. Tento příznak značně komplikuje řádnou terapii hypertenze.
Gastrointestinální autonomní neuropatie. Může postihovat trávicí ústrojí v celém rozsahu. Klinicky nejzávažnější jsou poruchy evakuace žaludku, provázené pocity plnosti, nevolností a zvracením (diabetická gastroparéza), a recidivující diabetické průjmy.
Ty se objevují zejména v nočních hodinách, mohou být doprovázené kachektizací a jejich diagnózu stanovujeme po vyloučení organické příčiny. Příznakem postižení tlustého střeva je naopak zácpa, která se objevuje častěji u starších diabetiků 2. typu.
Porucha motility v terminální oblasti střeva může mít za následek anální inkontinenci. Žlučník je při porušené inervaci zvětšený, zpomaleně se vyprazdňuje a častěji se vyskytuje cholelitiáza.
Urogenitální autonomní neuropatie. Porucha inervace močového měchýře - tzv. neurogenní měchýř - znamená ztrátu pocitu jeho plnosti a retenci moče. Tím vzniká větší riziko močových infekcí.
Častou urogenitální autonomní abnormalitou je také erektilní dysfunkce diabetických mužů. Její prevalence se odhaduje na 35 %, ale po 15-20 letech trvání diabetu postihuje až 75 % mužů. Specifičtější pro autonomní neuropatii je retrográdní ejakulace.
Pupilární sudomotorické poruchy. Jsou méně závažné a projevují se například anhidrózou nohou a naopak zvýšeným pocením v horní polovině trupu a v obličeji.
Další projevy. Autonomní neuropatie se může projevit i v řadě dalších oblastí, je pokládána za důležitý podpůrný činitel při vzniku kožních defektů v rámci syndromu diabetické nohy a kostní destrukce u Charcotovy osteoartropatie.
V prvém případě se k neuropatické poruše senzitivní inervace se ztrátou čití bolesti a tepla přidružuje i suchost pokožky při nedostatečné funkci potních žláz.
Ve druhém případě dochází při ztrátě sympatického tonu k otevření kožních arterio-venózních shuntů a se zvýšením shuntového průtoku k ischemizaci a kostní demineralizaci. Mezi ostatní poruchy patří i porušená reakce zornic na světlo.
Diagnostika autonomní neuropatie je založena na klinické anamnéze a funkčních testech, které provádíme po vyloučení jiných organických chorob. Používáme testy v kardiovaskulární oblasti, kdy hodnotíme reakci tepové frekvence a reakci krevního tlaku na standardní podněty (Valsalvův manévr, hluboké dýchání, ortostáza).
Léčba
Základem prevence a léčby všech mikrovaskulárních komplikací diabetu je ovlivnění rizikových faktorů jejich vzniku, k nimž patří zejména hyperglykémie a hypertenze.
Spolu se snahou o normoglykémii a normalizaci krevního tlaku se uplatňuje komplex dalších opatření, která zahrnují léčbu hyperlipoproteinémie, léčbu obezity, zákaz kouření a snahu o potlačení hyperinzulinismu a inzulínové rezistence. Bezpečné cílové hodnoty z hlediska rizika rozvoje komplikací uvádí Tab. 5(5, 22, 23, 28, 29, 37, 38). Další léčebné přístupy se týkají cíleně určité komplikace.
Komplexní léčebná opatření
Těsná kompenzace diabetu. Bylo prokázáno, že těsná kompenzace brání rozvoji a snižuje progresi ND, DR i DNeuro jak u nemocných s diabetem 1., tak 2. typu(20, 21). Pro diabetika 1. typu to znamená bezpodmínečně užít intenzifikovaný inzulínový režim.
U nemocného s diabetem 2. typu se můžeme uchýlit k libovolnému léčebnému prostředku, včetně perorálních antidiabetik (PAD). Důležité je dosáhnout cílových hodnot kompenzace, což prakticky znamená volit inzulínovou léčbu.
Normalizace krevního tlaku. Hypertenze je nepochybným rizikovým faktorem diabetické mikroangiopatie. Antihypertenzní léčba bez ohledu na volbu antihypertenzíva brzdí vznik a progresi DN, DR i DNeuro(17, 18, 19).
Z hlediska ochrany ledvin a volby antihypertenzíva je u nemocných s DM 1. typu nejvíce dokladů o renoprotektivním vlivu ACE-inhibitorů, u nemocných s DM 2. typu o prospěšnosti AT1-blokátorů(8, 30).
Z pohledu DR a DNeur nejsou v současné době k dispozici přesvědčivé studie, které by některé z antihypertenzív upřednostnily. Diskutovaná studie EUCLID(19), v níž byl použit lisinopril a léčba vedla k redukci rizika retinopatie, neprokázala specifický efekt ACE-inhibitorů, protože proti placebové skupině byly významné rozdíly i v dosažených hodnotách krevního tlaku.
Nicméně vzhledem k tomu, že ACE-inhibitory i sartany redukují kardiovaskulární moralitu(31, 32), zůstávají u diabetiků antihypertenzívy první volby a doporučována je i jejich vzájemná kombinace(33).
Snížení hladin sérových lipidů. Ačkoli experimentální data ukazují na možnost etiopatogenetické role hypercholesterolémie u progresivního poškození glomerulů a retiny a v epidemiologických studiích byly u diabetiků nalezeny signifikantní korelace mezi hladinou cholesterolu na straně jedné a progresí DN či přítomností tvrdých exsudátů v sítnici na straně druhé(34, 35), ochranný vliv terapie hypolipidemiky zatím nebyl doložen ve větších dobře kontrolovaných studiích.
Rozpačitý je i výsledek nejnovější studie ALERT sledující vliv fluvastatinu na prognózu nemocných po transplantaci ledviny, který sice potvrdil kardioprotektivní efekt, ale vliv na funkce štěpu ledviny nebyl patrný(35).
Přestože není jednoznačně prokázáno, že hypolipidemická léčba brzdí progresi mikrovaskulárních komplikací, zcela jistě redukuje kardiovaskulární mortalitu, jíž jsou nemocní s DN ohroženi.
V případě, že není dosaženo cílových hodnot lipidů (Tab. 4), je indikována hypolipidemická léčba. Užíváme statiny nebo fibráty, případně jejich kombinaci, a volíme redukované dávky vzhledem k vyššímu riziku nežádoucích účinků.
Zákaz kouření. Kouření je nepochybným rizikovým faktorem makrovaskulárních komplikací, ale patří také mezi rizikové faktory progrese renálního selhání u nemocných s diabetickou nefropatií(36). Přestože přímé studie sledující vliv kouření na DR či DNeur chybí, je zákaz kouření standardní součástí režimových opatření při léčbě diabetu.
Příjem proteinů v dietě. Standardní racionální strava, a tudíž i strava diabetika, by měla obsahovat přiměřené množství bílkovin. Vyšší příjem bílkovin zvyšuje riziko celkové mortality, kardiovaskulární mortality a urychluje průběh renálního selhání při DN(37). Vliv příjmu bílkovin na průběh DR a DNeur nebyl studován.
V praxi doporučujeme přísun proteinů 0,8-1,0 g/kg/den, přičemž zastoupení živočišných a rostlinných proteinů má být zhruba 1 : 1. Při hladině sérového kreatininu 150-250 umol/l striktně dodržujeme maximální přísun bílkovin 0,8 g proteinů/kg/den.
Při dalším vzestupu kreatinu nad 250 umol/l dále redukujeme příjem na 0,6 g proteinů/kg/den, což prakticky znamená asi 40 g bílkovin za den. Přísnější omezení nedoporučujeme(22).
Edukace. Je základní součástí léčby a zahrnuje poučení nemocného o léčebném režimu, jeho cílech z hlediska prevence a léčby mikrovaskulárních komplikací.
Další léčebná opatření
Diabetická nefropatie(6-8, 22, 23, 30). Ve fázi chronické renální insuficience je léčba určována úrovní reziduální funkce ledvin a k výše uvedeným zásadám přibývají další opatření, která se shodují s obecnými principy léčby bez ohledu na etiologii renálního selhání.
V období selhání ledvin je nutná náhrada funkce ledvin a nemocní jsou zařazováni do transplantačně-hemodialyzačního programu. V rozvinutých zemích tvoří nemocní s diabetem a selháním ledvin v důsledku diabetické nefropatie asi 1/3 všech hemodialyzovaných nemocných.
Obdobná čísla jsou registrována i v České republice, kde jsou nemocní s diabetem běžně zařazováni do hemodialyzačně-transplantačního programu od 80. let. Volba dialyzační metody (hemodialýza nebo peritoneální dialýza) je individuální a závisí na osobnosti nemocného, jeho domácím zázemí a možnostech příslušného střediska.
Vytváření a-v spojky pro hemodialyzační léčbu bývá u nemocných s diabetem nezřídka obtížné pro mediokalcinózu a aterosklerózu tepenného řečiště, a proto je vhodné počítat raději s delší dobou, než je obvyklých 6-8 týdnů potřebných k dostatečnému rozvinutí píštěle pro zahájení léčby.
V léčbě selhání ledvin diabetiků má příznivější prognózu transplantace ledviny s preferencí v následujícím pořadí:
1. transplantace ledviny od živého dárce,
2. kombinovaná transplantace ledviny a pankreatu u diabetiků 1. typu,
3. transplantace ledviny od kadaverózního dárce.
Od úrovně S-kreatininu kolem 200 umol/l by měl být nemocný sledován na pracovišti, které zajistí přípravu a zařazení do programu náhrady funkce ledvin.
V České republice to pro nemocné s diabetem 2. typu obvykle bývá spádové nefrologické oddělení a pro nemocné s diabetem 1. typu Centrum diabetologie IKEM.
Metodou volby je pro oba typy diabetu transplantace od živého dárce. Její výhodou je možnost načasování operace v období před zahájením dialýzy a minimalizace období studené ischémie (perioda od vynětí orgánu do odstranění svorek a napojení transplantovaného orgánu na cévní systém příjemce).
Pokud nepřipadá v úvahu transplantace od živého dárce, zařazujeme nemocné s diabetem 2. typu do hemodialyzačně-transplantačního programu při hodnotách kreatininu v séru nad 400 umol/l a s vlastní dialyzační léčbou je nutno začít při hodnotách v rozmezí 400-600 umol/l.
Vzhledem k počtu pacientů v čekací listině jsou obvykle transplantováni již dialyzovaní nemocní. Orientační hranici pro přípravná opatření představuje úroveň kreatininu 350 umol/l (a-v spojka, očkování proti hepatitidě).
Pro nemocného s diabetem 1. typu je metodou volby (pokud nepřipadá v úvahu transplantace od živého dárce) kombinovaná transplantace ledviny a pankreatu. Do čekací listiny zařazujeme nemocného dříve, orientačně při kreatininu nad 250 umol/l. Ideální je provést transplantaci ještě před zahájením hemodialýzy.
Diabetická retinopatie(4, 5, 23). Kromě výše uvedených komplexních opatření je jediným zákrokem, který prokazatelně snižuje riziko ztráty zraku, včas a správně provedená laserová fotokoagulace, kterou indikuje a provádí oftalmolog.
Z chirurgických výkonů připadá v úvahu vitrektomie, která může částečně zlepšit vizus nemocných s hemoftalmem. Prospěšnost farmakologických intervencí na průběh DR, včetně podávání kalcium dobesilátu, antiagregancií, venofarmak a vitamínů, nebyla doložena.
Nemocný by měl být poučen, které faktory, kromě výše uvedených, mohou vlivem zvýšení nitroočního tlaku zhoršit průběh DR. Patří mezi ně úporné zvracení, namáhavá defekace, záchvaty dušnosti či zvedání těžkých břemen.
Diabetická neuropatie(23-29). Specifická léčba diabetické neuropatie neexistuje. Úlevy od bolestí při periferní somatické neuropatii dosahujeme symptomatickou terapií analgetiky, anestetiky, antidepresivy (amitriptylin, nortriptylin, imipramin, citalopram, fluoxetin, paroxetin), antikonvulzívy (karbamazepin, fenytoin, klonazepam, gabapentin) či dalšími látkami, jako jsou mexiletin, baklofen nebo klonidin.
Úlevu přináší lokální léčba kapsaicinem. Ústup subjektivních příznaku byl pozorován po podávání kyseliny thioktové a gama-linolenové, ačkoli přesvědčivé objektivní doklady pro jejich efekt chybí, stejně jako není doložen příznivý vliv řady dalších medikamentů běžně užívaných v této indikaci (vitamíny, vazodilatancia, antiagregancia).
Nemocný s periferní formou diabetické neuropatie je ohrožen vznikem syndromu diabetické nohy, proto je nanejvýš nutná edukace a paralelní vyšetřování stavu cévního řečiště.
Symptomaticky se snažíme ovlivnit také autonomní projevy neuropatie: při gastroparéze se osvědčila prokinetika (metoklopramid, cisaprid) či ovlivnění gastrointestinální flóry (erytromycin); při průjmech antidiaroika; erektilní dysfunkci léčíme podle příčiny - příznivé jsou zkušenosti s podáváním sildenafilu či intrakavernózní aplikací prostaglandinů.
Poruchy vyprazdňování močového měchýře řeší diabetik zpočátku tlakem na sponu stydkou, v úporných případech je třeba opakovaně cévkovat či zavést kontinuální močový katétr. Diabetik s ortostatickou hypotenzí musí být varován před prudkými změnami polohy těla a musí být upravena antihypertenzní léčba.
Před symptomatickou léčbou je pro často nespecifický charakter obtíží nezbytný podrobnější diferenciálně diagnostický rozbor ve spolupráci s odborníky příslušných oborů (kardiologie, gastroenterologie, urologie a další).
Screening a pravidelná sledování
Minimální frekvence pravidelných kontrol, které je třeba provádět u nemocného s diabetem s cílem posoudit úspěšnost léčby a provést screening mikroa makrovaskulárních komplikací diabetu, uvádí Tab. 6.
V případě potvrzení přítomnosti patologie je frekvence vyšetřování logicky vyšší a vzhledem k souběhu mikrovaskulárních změn se provádí častěji i screening ostatních komplikací.
V případě pozitivity mikroalbuminurie opakujeme vyšetření 2krát za rok a zintenzívňujeme monitorování krevního tlaku. Doporučená vyšetření a jejich frekvenci v období manifestní nefropatie shrnuje Tab. 7(19).
Ve stadiu renální insuficience je důležité navíc sledovat bilanci tekutin, koncentrace draslíku, sodíku, vápníku a fosforu v séru, acidobazickou rovnováhu a krevní obraz. Od úrovně S-kreatininu kolem 200 umol/l by měl být nemocný sledován na pracovišti, které zajistí přípravu a zařazení do programu náhrady funkce ledvin.
Závažným průvodním jevem diabetické nefropatie je urychlený rozvoj ostatních diabetických komplikací, zejména makrovaskulárních, a rozvoj syndromu diabetické nohy. První známky postižení sítnice se u diabetu 1. typu mohou vyskytovat velmi brzy po zjištění diagnózy u postpubertálních jedinců.
U diabetu 2. typu se změny najdou často už při stanovení diagnózy. Proto jsou pravidelné kontroly oftalmologem v intervalech 1krát za rok od záchytu onemocnění nedílnou součástí sledování nemocného s diabetem 1. i 2. typu.
Častější kontroly jsou nutné během těhotenství, při zlepšení kompenzace diabetu (například při zavedení intenzifikované terapie inzulínem inzulínovou pumpou nebo po transplantaci pankreatu) zejména u osob s pokročilou DR, či mohou být indikovány oftalmologem při změnách očního nálezu.
Frekvence monitorování ostatních rizikových faktorů je shodná s principy uvedenými u DN. Preventivně provádí anamnestické vyšetření a orientační neurologické vyšetření diabetolog nebo internista 1krát za rok.
Prognóza rozvinuté neuropatie je z hlediska léčby nepříznivá. Nemocný s periferní formou diabetické neuropatie je ohrožen vznikem syndromu diabetické nohy, proto je nanejvýš nutná edukace a paralelní vyšetřování stavu cévního řečiště.
Pokud je přítomna autonomní neuropatie, musí být upozorněn anesteziolog a chirurg před případnou operací na rizika náhlé smrti, kardiovaskulárních komplikací a retence moči.
Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.
e-mail: terezie.pelikanova@medicon.cz
IKEM, Praha, Centrum diabetologie IPVZ, Praha, Subkatedra diabetologie
*
Literatura
1. SINGLETON, JR., SMITH, AG., RUSSELL, JW., et al. Microvascular complications of impaired glucose tolerance. Diabetes, 2003, 52, p. 2867-2873.
2. LEIDEN, HA., DEKKER, JM., MOLL, AC., et al. Blood pressure, lipids, and obesity are associated with retinopathy. Diabetes Care, 2002, 25, p. 1320-1325.
3. COHEN, JA., JEFFEERS, BW., FALDUT, D., et al. Risk for sensorimotor peripheral neuropathy and authonomic neuropathy in non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM). Muscle Nerve, 2998, 21, p. 72-80.
4. SOSNA, T., BOUČEK, P., FIŠER, I. Diabetická retinopatie. Diagnostika, prevence a léčba. Praha : Jiří Cendelín, 2001, 1. vydání, 255 s.
5. KALVODOVÁ, B., SOSNA, T., ŘEHÁK, J., PELIKÁNOVÁ, T. Standardy pro diagnostiku a léčbu diabetické retinopatie a jejích komplikací. Doporučení České diabetologické společnosti a České oftalmologické společnosti. Vnitřní lékařství, 2003, 49, s. 314-318.
6. BARTOŠ, V., BOUČEK, P. Diabetická nefropatie. In BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T. (Eds), Praktická diabetologie. Praha : Maxdorf, 2003, 3. rozšířené vydání, s. 219239.
7. KOMERS, R. Patofysiologie diabetické nefropatie. In RYCHLÍK, I., TESAŘ, V. (Eds), Horizonty diabetologie, Díl 2; Onemocnění ledvin u diabetes mellitus. Praha : Tigis, 2005, s. 20-57.
8. KOMERS, R. Diabetická nefropatie. In TEPLAN, V., SCHÜCK, O. (Ed.), Praktická nefrologie. Praha : Grada Publishing (v tisku).
9. KRAHULEC, P., KUČERA, P., KURČA, E., et al. Diabetická polyneuropatia II. Bratislava : Arimes, 2003, 144s.
10. VONDROVÁ, H. Diabetická neuropatie. Praha : Praha Publishing, 1995, 103 s.
11. KLEIN, R., ZINMAN, B., GARDINER, R., et al. The relationship of diabetic retinopathy to preclinical diabetic glomerulopathy lesions in type 1 diabetic patients: the Renin-Angiotensin System Study. Diabetes, 2005, 54, p. 527-533.
12. ŠKRHA, J. za výbor České diabetologické společnosti. Diabetes mellitus 2002 v České republice - epidemiologická studie. DMEV, 2005, 8, p. 5-12.
13. NORDWALL, M., BOJESTIG, M., ARNQVIST, HJ., LUDVIGSSON, J. Declining incidence of severe retinopathy and persisting decrease of nephropathy in an unselected population of Type 1 diabetes-the Linkoping Diabetes Complications Study. Diabetologia, 2004, 47, p. 1266-1272.
14. ŠKRHA, J. Patogeneze vaskulárních komplikací diabetu. In BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T. (Eds), Praktická diabetologie. Praha : Maxdorf, 3. vydání, 2003, s. 211218.
15. PELIKÁNOVÁ, T. Patogeneze mikrovaskulárních komplikací diabetu. In SVAČINA, Š., et al. (Ed.), Cévní komplikace diabetu. Praha : Galén, 2005, s. 43-56.
16. BENDLOVÁ, B. Komentář k článku. YANG, B., GROSS, DF. (2003). Polymorphism of the vascular endothelial growth factor and susceptibility to diabetic microvascular complications in patients with type 1 diabetes mellitus. Journal of Diabetes and Complication (české vydání), 2003, 1, p. 226-228.
17. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ, 1998, 317, p. 703-713.
18. BRENNER, BM., COOPER, ME., DE ZEEUW, D., et al. RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345, p. 861-869.
19. CHATURVEDI, N., SJOLIE, AK., STEPHENSON, JM., et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet, 1998, 351, p. 28-31.
20. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, p. 977-986.
21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352, p. 837-853.
22. BOUČEK, P., BARTOŠ, V., TEPLAN, V., TÁBORSKÝ, P. za výbory České diabetologické společnosti a České nefrologické společnosti. Standardy péče při diabetické nefropatii. DMEV, 2004, 7, p. 26-29 (www.diab.cz).
23. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Position statement. Diabetes Care, 2005, 28 (Suppl. 1), p. S4-S36.
24. BOULTON, AJM., VINIK, AI., AREZZO, JC., et al. Diabetic Neuropathies. A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2005, 28, p. 956-962.
25. VINIK, AI., MEHRABY, AN., A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am, 2004, 88, p. 947-999.
26. DUBY, JJ., CAMPBELL, RK., SETTER, SM., et al. Diabetic neuropathy: an intensive review. Am J Health Syst Pharm, 2004, 15, p. 160-173.
27. MAZÁROVÁ, V., BOUČEK, P. Diabetická neuropatie. In BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T. (Eds), Praktická diabetologie. Praha : Maxdorf, 3. vydání, 2003, s. 259-270.
28. RUŠAVÝ, Z., a spol. za výbor České diabetologické společnosti. Standardy diagnostiky a léčby somatické neuropatie u diabetiků. DMEV, 2004, 7, s. 30-32 (www. diab.cz).
29. LACIGOVÁ, S., a spol. za výbor České diabetologické společnosti. Standardy péče o diabetickou autonomní neuropati. DMEV, 2004, 7, s. 33-36 (www. diab.cz).
30. PELIKÁNOVÁ, T., BOUČEK, P. Diabetická nefropatie. In SVAČINA, Š., et al. Cévní komplikace diabetu. Praha : Galén, 2005, s. 57-70.
31. The Hearth Outcommes Prevention Study Investigators. Effect of angiotensinconverting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infartion, and stroke in high risk patients. N Engl J Med, 2000, 342, p. 145-153.
32. LINDHOLM, LH., IBSEN, H., DAHLOF, B., et al.: LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 1004-1010.
33. COOPER, M., BONER, G. Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy. Diabet Med, 2004, 21 (Suppl. 1), p. 15-18.
34. CHEW, EY., KLEIN, ML., FERRIS, FL., et al. Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudate in diabetic retinopathy: Early Treatment Diabetic retinopathy Study (ETDRS) report 22. Arch Ophtalmol, 1996, 114, p. 1079-1084.
35. JARDINE, AG., HOLDAAS, H., FELLSTROM, B., et al.: ALERT Study Investigators. Fluvastatin prevents cardiac death and myocardial infarction in renal transplant recipients: post-hoc subgroup analyses of the ALERT Study. Am J Transplant, 2004, 4, p. 988-995.
36. CHUAHIRUN, T, WESSON, DE. Cigarette smoking predicts faster progression of type 2 established diabetic nephropathy despite ACE inhibition. Am J Kidney Dis, 2002, 39, p. 376-382.
37. CÍFKOVÁ, R. a spol. za společnou pracovní skupinu. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Společné doporučení českých odborných společností 2005 (v tisku).
38. DE BACKER, G., AMBROSIONI, E., BORCH-JOHNSEN, K., et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J, 2003, 24, p. 1601-1610.
Podpořeno výzkumným záměrem MZ ČR MZO 00023001.
**