Významnou skutečností je ale fakt, že tento pokles se ve velké míře odehrál současně se zavedením tzv. „target based drug discovery“ (tedy vývoje přímo cílených léků). Tento vystřídal před 10-12 lety tradiční přístup k vývoji „physiology based“, přičemž se předpokládalo se, že tento nový přístup napomůže vyšší míře efektivity při výzkumu. Praxe však ukázala opak a tento článek se pokouší zanalyzovat, zda tento nový přístup má své limitace a kde jsou možné rezervy.
Tradiční přístup k vývoji:
Tradiční přístup (physiology-based) nahlíží na organismus jako na černou skříňku a léčivé látky jsou charakterizovány na základě svých účinků a ovlivnění funkcí organismu.
Nové látky jsou vyvíjeny na základě obecných biologických znalostí a na základě již existujících léčivých látek, přičemž tento přístup nevyžaduje porozumění etiologie, patofyziologie onemocnění nebo mechanismu účinku léčivé látky.
Slabinou tohoto přístupu zůstává málo určitá souvislost právě mezi mechanismem účinku látky a jejím působením v dané indikaci.
Nový přístup k vývoji:
Nový přístup výzkumu a vývoje přímo cílených léků („target based“) nahlíží na organismus jako na mozaiku genů a cílem je vyvinout látku ovlivňující právě konkrétní gen nebo molekulární strukturu s cílem léčby daného deficitu, aniž by léčba vyvolávala nežádoucí účinky.
Výhodou tohoto přístupu je možnost jasně nadefinovat jednoduché, jasné požadavky a vlastnosti léčiva, zatímco nevýhodou je, že léčivá látka může být namířena jen proti malému počtu cílových genů nebo molekulárních struktur.
Tyto cíle, na které je terapie zaměřena, se mohou dělit na genetické nebo mechanistické.
| DÁLE ČTĚTE: |
|---|
|
ZDROJ: Target-based drug discovery: is something wrong? Frank Sams-Dodd Drug discovery today, Volume 10 issue 2, Jan 2005 |
V případě genetických („genetic targets“) se jedná o možnost ovlivnit geny nebo na jejich základě syntetizované chemické struktury, u kterých došlo k mutaci a tudíž k odchylce od normálu nebo které představují vyšší riziko vzniku onemocnění (např. predispozice k rozvoji schizofrenie, deprese).
V případě mechanistických neexistuje žádná odchylka od normálu a o účinnosti intervence jsou doklady z pozorování a studií.
Genetickým strukturám („genetic targets“) dostalo významné pozornosti v souvislosti s rozvojem mapování lidského genomu. Choroby způsobené mutacemi na genové úrovni však nepostihují velké množství pacientů. Častěji se vyskytující onemocnění, která mají multifaktoriální patogenezi (např. obezita, deprese).
U těchto bude moci být tento přístup využit pouze se zaměřením na jeden gen, pokud se tento na vzniku onemocnění podílí ve vysoké míře, avšak za současného rizika nežádoucích účinků, které mohou být vyšší než je přínos terapie.
Další podmínkou možnosti léčby je, že daný gen v době léčby přispívat ke vzniku onemocnění. Tato podmínka vylučuje použití takových léků u onemocnění jako např. schizofrenie, kdy gen ovlivňuje onemocnění pouze v určité fázi.
Vzhledem k malému počtu pacientů trpících na jednotlivá onemocnění, která by byla vhodná k léčbě tímto přístupem nebude možné vzhledem k vysokým nákladům na klinické zkoušení uvést do praxe všechny léky, které by teoreticky mohly být vyvinuty.
V případě mechanistických struktur („mechanistic targets“), jsou tyto identifikovány na základě biologických pozorování a jediná podmínka, která musí být splněna je, že zásah na úrovni jednoho molekulárního mechanismu vyvolá terapeutický účinek.
Tento přístup umožňuje jak přímo kauzální léčbu, tak třeba i jen ovlivnění nebo zmírnění určitých obtíží a je využitelný u podstatně širšího spektra diagnóz než v případě genetických cílů, včetně takových, kde zasahují i vnější vlivy (např. spinální léze, ictus).
U tohoto přístupu je ale obtížnější validace cíle v časné fázi výzkumu a míra jistoty volby správného cíle se zvyšuje až během výzkumu.
Závěr:
V posledních letech se pozornost zaměřila na vývoj přímo cílených léků, určených pro konkrétní gen, molekulární strukturu apod., přičemž současně došlo k podcenění komplexnosti fyziologické role této struktury, kterou plní v organismu.
Zároveň se nedostatečně prokazovala validita takových cílových struktur a výzkum často pokračoval i za hranici, kdy již mohl nebo měl být zastaven.
Další skutečností je, že mnoho společností zaměřilo svou pozornost na výzkum stejné cílové struktury, přičemž, pokud se správnost volby nepotvrdila, znamenalo to velké finanční ztráty napříč celým farmaceutickým průmyslem.
V případě tradičního přístupu, „ physiology based“, je takové riziko nižší, neboť látky se nacházejí v různém stádiu svého vývoje a tento se u každé farmaceutické společnosti ubírá trochu jiným směrem. Typickým příkladem toho může být skupina atypických antipsychotik, které, pokud jde o mechanismy účinku, vykazují variabilitu.
Optimální strategii výzkumu a vývoje je obtížné docílit ale mělo by kombinovat prvky u obou přístupů.
(jha), www.Zdravi.Euro.cz