Ascites je častou komplikací pokročilých stadií maligních chorob. Velmi negativně ovlivňuje kvalitu života: působí bolest, nevolnost, dušnost a celkovou slabost. U každého pacienta je třeba zvážit možnosti kauzální protinádorové léčby, především systémovou a intraperitoneální chemoterapii a imunoterapii. V případě, že byly tyto možnosti vyčerpány, využíváme komplexní léčbu symptomatickou: diuretika, paracentézu nebo zavedení peritoneálního drénu.
Klíčová slova
maligní ascites • intraperitoneální chemoterapie • intraperitoneální imunoterapie • diuretika • paracentéza • peritoneální drén
Summary
Slama, O., Simicek, M. The options in palliative threapy of malignant ascites
Ascites is a common complication of advanced stages of malignant diseases.
By causing pain, dyspepsia and dyspnoea it affects the overall quality of life in a very negative way. In each patient the causal tumour-oriented therapy should be considered, especially the systemic and intraperitoneal chemo- and immunotherapy. If these modalities are not indicated, the palliative approach should be adopted: the combination of diuretics, paracentesis and placement of peritoneal catheter.
Key words
malignant ascites • intraperitoneal chemotherapy • intraperitoneal immunotherapy • diuretics • paracenthesis • peritoneal catheters Jako maligní ascites označujeme nahromadění tekutiny v peritoneální dutině v souvislosti s nádorovým onemocněním. Nejčastěji se vyskytuje u nádorů ovaria, kolorekta, žaludku, jater, slinivky, prsu, plic a lymfomů. Ascites významně negativně ovlivňuje kvalitu života. Volná tekutina v peritoneální dutině může působit břišní dyskomfort až bolest, anorexii, pocit časné sytosti, nevolnost a zvracení. V pokročilých stadiích může vést k dušnosti a omezené hybnosti. Pacienti vnímají velmi nepříznivě změnu tělesných proporcí. Léčba ascitu je proto důležitou součástí komplexní paliativní péče.
Etiopatogeneze maligního ascitu
Malé množství tekutiny (50–100 ml) je v peritoneální dutině přítomno běžně. Je produkována kapilárami a resorbována lymfatickým systémem peritonea. Tyto děje jsou za fyziologických podmínek v rovnováze. Zvýšená tvorba nebo nedostatečná resorpce mohou způsobit vznik ascitu. Podle vyvolávající příčiny a převažujícího patofyziologického mechanismu rozlišujeme dva základní typy maligního ascitu (Tab.).(1) 1. Peritoneální karcinomatóza („periferní ascites“) – obstrukce lymfatických cest či uzlin
nádorem – paraneoplastická produkce cytokinů (např. VEGF), které působí zvýšenou vaskularizaci nádorových ložisek a zvýšení kapilární permeability 2. Četné jaterní metastázy vedou ke snížení funkce jater a rozvoji portální hypertenze; mechanismus je podobný jako při cirhóze („centrální ascites“): – nedostatečná detoxikační funkce vede ke zvýšení hladin oxidu dusnatého a některých prostaglandinů splanchnická a periferní vazodilatace snížení efektivního krevního objemu aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a sympatiku renální retence Na+ ve snaze o zvýšení intravaskulárního objemu samotný Na+ není schopen se intravazálně udržet a přestupuje do intersticia tvorba ascitické tekutiny; – nedostatečná syntetická funkce hypoalbuminémie vede ke snížení onkotického tlaku nárůst ascitické tekutiny.
Uvedené patofyziologické mechanismy se mohou vyskytovat současně a vzájemně se kombinovat a různou měrou podílet na vzniku a udržování ascitu.
Diagnostika
Pokročilý ascites je snadno zjistitelný fyzikálním vyšetřením břicha. V případě nejasností poslouží ultrazvukové vyšetření břicha, které dokáže odhalit nejen tekutinu asi od 100 ml, ale i její lokalizaci, rozlišit mezi distenzí břicha způsobenou tekutinou, nádorem, hepato- nebo splenomegalií či distenzí střev. Přesnější informaci o rozsahu nádorového onemocnění poskytnou CT, MRI nebo fúzní PET/CT. U nově zjištěného ascitu je vždy indikována diagnostická punkce a základní cytologické a biochemické vyšetření ascitické tekutiny.
V ascitické tekutině hodnotíme:(1) • cytologii – ve 2/3 maligních ascitů bývají nalezeny nádorové buňky • počet lymfocytů – zvýšený u peritoneální karcinomatózy, TBC, mykotických infekcí, vzácně hematoonkologických onemocnění • počet neutrofilů – počet vyšší než 250/µl
naznačuje infekční ascites • počet ery – hemoragický ascites při ery
50 000/µl; může se vyskytnout po traumatu, ale také při nádorovém onemocnění, cirhóze či srdečním selhání • glukóza a laktátdehydrogenáza – pomáhají v diagnostice sekundární bakteriální peritonitidy • amyláza –
1000 IU/l či poměr ascitické/sérové amylázy vyšší než 0,6 naznačuje postižení pankreatu • triglyceridy – mléčně zbarvená tekutina s triglyceridy
2,2 mmol/l potvrzuje chylózní ascites, který se vyskytuje při nádorovém onemocnění, cirhóze a některých infekcích, např. TBC • bilirubin – hladina nad 100 µmol/l nebo poměr ascitického/sérového bilirubinu
1 naznačuje biliární průsak • koncentrace proteinů a albuminu v ascitické tekutině jsou odrazem sérové koncentrace proteinů, permeability kapilár a tlaku ve vena portae; rozdíl koncentrací sérového a ascitického albuminu (tzv. séro-ascitický gradient) je klíčový parametr pro zhodnocení typu ascitu; slouží k odlišení exsudátu od transsudátu a jeho hodnota významně predikuje odpověď na diuretickou léčbu.(2)
Terapie ascitu
Ascites nacházíme u pacientů ve velmi rozdílných fázích nádorové nemoci a léčby. U části pacientů je ascites první manifestací nádorového onemocnění (nejčastěji u karcinomů ovaria) a komplexní léčba spočívá v kombinaci cytoredukční chirurgie a adjuvantní chemoterapie. U jiných pacientů je ascites projevem velmi pokročilého onemocnění, významný negativní prognostický faktor, jehož přítomnost znamená prognózu přežití v řádu týdnů. V závislosti na celkovém klinickém kontextu (histologický typ a klinické stadium nádoru, předléčenost, celkový stav pacienta, předpokládaná prognóza délky přežití) kombinujeme modality protinádorové (kauzální) léčby a postupy symptomatické zaměřené výhradně na zmírnění dyskomfortu působeného ascitem.
Protinádorová léčba
Systémová chemoterapie a imunoterapie (v souladu se standardními léčebnými protokoly) vede u nádorů spojených s ascitem u chemosenzitivních nádorů (např. ovarium, tlusté střevo, prs, lymfom) k úplnému vymizení ascitu nebo alespoň výraznému zpomalení jeho tvorby a prodloužení časového intervalu mezi odlehčovacími punkcemi. U předléčených pacientek s nádorem ovaria je právě ovlivnění dynamiky ascitu jedním z nejvýznamnějších cílů paliativní léčby.
Intraperitoneální podání chemoterapie vychází z konceptu možnosti dosažení vysoké koncentrace cytotoxického léčiva v peritoneální dutině bez závažných nežádoucích účinků spojených se systémovým podáním. Účinnost léčby je však velmi závislá na velikosti nádorových ložisek. Léčivo proniká do nádoru nejvýše do hloubky 1 mm. Kromě toxického účinku na nádorové buňky dochází k difúzní fibrotizaci peritonea se snížením jeho propustnosti pro plazmatickou tekutinu. Někdy navíc dochází ke sklerotizaci a srůstům peritonea s redukcí prostoru pro možnou kolekci ascitu.(3) Byly publikovány práce o intraperitoneálním podání cisplatiny, taxanů, 5-fluorouracilu, adriamycinu, gemcitabinu a neomycinu.(4) Obecně lze říci, že nejlepších léčebných výsledků bývá dosaženo u nádoru ovaria (významného zpomalení tvorby ascitu až v 60 % případů). Léčebné výsledky u nádorů GIT (žaludek, slinivka a kolorektum) jsou výrazně nižší. Vliv intraperitoneální chemoterapie na délku celkového přežití nebyl prokázán.
Intraperitoneální podání imunoterapie. Již v 80. letech 20. století byly klinicky zkoušeny různé imunomodulační léky k intraperitoneální aplikaci, např. tumor necrosis factor, interferon a některé bakteriální lyzáty (viz např. 5). Publikovaná data naznačují poměrně vysokou účinnost v kontrole ascitu (40–80 %). V posledních 15 letech je věnována velká pozornost roli systému vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) pro nádorový růst a šíření. Ukazuje se, že blokáda této dráhy na různých úrovních může mít velmi výrazný protinádorový účinek. Byla publikována data o významném účinku intraperitoneálního bevacizumabu (anti-VEGF protilátka) na ascites u gynekologických nádorů, kolorektálního karcinomu a nádoru prsu.(6, 7) V posledních letech přibývají data o účinnosti trivalentní monoklonální protilátky catumaxomabu (anti- EpCAM, anti-CD3, anti–Fc?Rc) v léčbě maligního ascitu u epiteliálních nádorů. Intraperitoneálním podáním bylo dosaženo zpomalení tvorby ascitu a prodloužení punkčního intervalu o několik týdnů.(8) Laparoskopie s aplikací hypertermické intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) bývá na některých pracovištích prováděna u pacientů v celkově dobrém stavu s refrakterním ascitem působeným alespoň částečně chemosenzitivním onemocněním. Metoda v sobě spojuje princip intraperitoneální chemoterapie, jejíž účinnost (průnik do nádorové tkáně a celková léčebná odpověď) je zvýšena vazodilatací navozenou hypertermií a laparoskopicky provedenou adheziolýzou. Publikovaná data ukazují slibné výsledky v paliativní kontrole onemocnění u nádorů ovaria, žaludku, kolorekta, prsu a mezoteliomu.(9)
Symptomatická léčba
Symptomatická léčba je založena na podávání diuretik, provádění odlehčovacích punkcí nebo zavedení peritoneálního drénu nebo peritoneo-venózního shuntu. Existuje poměrně málo dat o účinnosti jednotlivých postupů u specifických skupin pacientů. Publikovaná doporučení mají většinou charakter doporučení expertů nebo zkušeností jednoho
centra.(4, 10) • Omezení příjmu natria, zavedení diety s omezením soli je v kontextu onkologické paliativní péče velmi problematické. Pacienti obvykle trpí výraznou anorexií a malnutricí a jakákoliv dietní omezení mohou stav spíše dále zhoršit. Rovněž restrikce příjmu tekutin u pacientů v paliativní péči nedoporučujeme.
• Diuretika jsou zpravidla účinnější u tzv. centrální a smíšené formy ascitu (metastázy, hepatocelulární karcinom, cirhóza) s portální hypertenzí a aktivací systému RAAS. Vždy monitorujeme hmotnost a renální funkce pacienta. Diuretická léčba bývá účinná u 30–40 % pacientů s maligním ascitem.(11) – Spironolakton podáváme v počáteční dávce 100–200 mg ráno s jídlem (při nauzee či zvracení můžeme dávku rozdělit). Postupně dávku navyšujeme o 100 mg každých 3–7 dní, až dosáhneme váhového úbytku 0,5–1 kg/den (
<
0,5 kg/den, není-li přítomen periferní otok). Účinná dávka je zpravidla 200–300 mg/den; maximální dávka je udávána v rozmezí 400–600 mg/den.
– Furosemid indikujeme, pokud nedosáhneme požadovaného hmotnostního úbytku během několika dní nebo při sklonu k hyperkalémii, a to v dávce 40–80 mg/den.
Komplikace diuretické léčby a možnosti jejich léčby: – hypovolémie, hypotenze, vertigo až ortostatické kolapsy, celková slabost – snížíme dávky diuretik, podle p. o. příjmu tekutin zvážíme parenterální hydrataci – hyponatrémie – dočasně vysadíme diuretika – hypokalémie – dočasně vysadíme nebo
redukujeme dávku furosemidu – hyperkalémie –
5,5 mmol/l snížíme dávku spironolaktonu na polovinu nebo přidáme furosemid
6 mmol/l dočasně vysadíme spironolakton
Paracentéza (Punkce ascitu)
Indikace paracentézy – diagnostika nově zjištěného ascitu – úleva symptomů způsobená napětím (břišní dyskomfort nebo bolest, dušnost způsobená zvýšenou polohou bránice, gastroezofageální reflux, nauzea, zvracení) Punkci lze provést „naslepo“ bez UZ kontroly v obvyklém místě v levém hypogastriu. Je-li však ultrazvukové vyšetření dosažitelné, měli bychom jej využít hlavně v případě rozsáhlé předchozí břišní operace, významné distenze střev, peritoneální karcinomatózy s mnohočetnými palpovatelnými tumory a předchozí obtížné paracentézy.
Kontraindikace paracentézy – všechny – lokální nebo systémová infekce – krvácivý stav: (trombocyty
<
40 000/ml
či INR
1,6) – při renálním selhání (krea
250 µmol/l, alb
<
20 g/l, Na+
<
125 mmol/l) evakuujeme maximálně 2 l Provedení paracentézy Punkce se provádí v místním znecitlivění, za aseptických podmínek transkutánně dostatečně dlouhou jehlou či intravenózní kanylou napojenou na infúzní set. Před výkonem kontrolujeme TK a puls, pacient by měl mít prázdný močový měchýř. Pacienta uložíme na záda, popř. s náklonem asi 30 ° na stranu výkonu. Typicky punktujeme v levém hypogastriu asi 2–3 cm laterálně od hranice přímého břišního svalu nebo v mediální rovině 2 cm pod pupkem. Při výběru místa pro punkci se vyhýbáme infikovaným místům, zřetelným tumorózním hmotám, jizvám, dilatovaným vénám. Ověříme, že nad místem zvoleným pro punkci
je patrné poklepové ztemnění signalizující přítomnost tekutiny. Při nejistotě o zvoleném místě punkce lze s výhodou použít UZ naváděnou punkci. Zpravidla punktujeme okolo 5 l ascitu v jednom sezení. Plánujeme-li punktovat množství větší než 6 l, je vhodné dva dny předem vysadit diuretika. V některých případech je vhodné po punkci podat plazmaexpandéry, 150 ml za každý litr punktovaného ascitu, jako prevenci rozvoje hypovolémie a hypotenze. Při punkci ascitu do 5 l to však zpravidla není nutné. Parenterální substituce albuminu není v kontextu onkologické paliativní péče obvyklá. Nebylo prokázáno, že by podání albuminu zlepšovalo kvalitu života nebo ovlivňovalo dynamiku další tvorby maligního ascitu.(13, 14) Zvláště u starších pacientů je vhodné při jednom sezení punktovat pouze menší množství ascitu, tj. 2–3 l. I toto množství může vést k výrazné úlevě od nepříjemných symptomů. Po vytažení kanyly lze, je-li to nutné, otvor uzavřít stehem či svorkou. Spíše výjimečně dochází kanálem po punkci k úniku tekutiny. Tuto situaci lze řešit stehem. Někdy krátkodobě přikládáme urostomický sáček.
Mezi komplikace paracentézy patří abdominální dyskomfort, krvácení, punkce močového měchýře či střeva, postpunkční únik malého množství ascitické tekutiny. Při správném provedení punkce však nejsou komplikace časté. Punkci ascitu lze považovat za bezpečný výkon, který je možné provést na adekvátně vybaveném pracovišti ambulantně.
• Peritoneální drén je vhodnou alternativou u pacientů, kteří vyžadují opakované punkce (častěji než jednou za týden). Jedná se o drén s jednocestným ventilem, který snižuje riziko infekce. Jeho zavedení je v kompetenci chirurga či intervenčního radiologa a provádí se pod UZ kontrolou. Pacient může provádět vypuštění menšího množství ascitu v domácích podmínkách (sám nebo s asistencí sestry domácí péče), a tím snížit počet návštěv lékaře. Komplikace se vyskytují přibližně ve stejném procentu případů jako při paracentéze (asi 8 %).
• Peritoneovenózní (PV) shunt je jednocestný katétr, který drénuje ascitickou tekutinu přímo do vena cava superior. Tato terapie bývá využívána u nemaligního ascitu. U maligního ascitu spíše výjimečně. Volba terapie peritoneovenózním shuntem by měla být zvažována u pacientů, kteří, přes dobrý celkový stav, trpí recidivujícím ascitem, diuretická terapie není dostatečně efektivní a mají delší životní prognózu. Výhodami tohoto řešení je návrat proteinů a tekutin do oběhu, který se vyskytuje normálně při opakovaných paracentézách i drenáži. Nevýhodami jsou v oblasti onkologie velice úzká indikace, náročnost dvoudutinového chirurgického zákroku a potenciální rozšíření nádorových buněk do oběhu. Žádná z dostupných studií však tuto domněnku zatím nepotvrdila. V ČR je zavádění PV shuntů u pacientů v onkologické paliativní péči zcela výjimečné.
Závěr
Ascites je častou komplikací pokročilých stadií maligních chorob. U každého pacienta je třeba zvážit možnosti kauzální protinádorové léčby. V případě, že byly tyto možnosti vyčerpány, využíváme komplexní léčbu symptomatickou. Při indikaci zahájení diuretické léčby vycházíme z séro-ascitického gradientu koncentrace albuminu. Efekt diuretické léčby je po dosažení terapeutické dávky třeba po 1–2 týdnech zhodnotit s ohledem na její účinnost (ústup otoků, ascitu, pokles hmotnosti) a snášenlivosti. Pokud není benefit pro pacienta zřetelný po dvou týdnech léčby, je třeba diuretika vysadit. Odlehčovací punkci indikujeme u pacientů, kterým ascites působí symptomy. Vypouštěný objem závisí na klinickém stavu a obvykle se pohybuje v rozmezí 3–5 l na jedno sezení. Pokud se ascites v dutině břišní rychle doplňuje, je třeba zvážit zavedení peritoneálního drénu. Příslibem do budoucna je možnost ovlivnění etiopatogenetických mechanismů tvorby ascitu podáním látek působících na systém VEGF a dalších signálních drah. Reálný přínos těchto metod bude třeba ověřit dalšími klinickými studiemi.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Richter Gedeon, Nycomed, Cephalon; konzultant – Richter Gedeon, Nycomed, Cephalon, Amgen.
Literatura
1. TWYCROSS, R., WILCOCK, A., STARK TOLLER, C.
Symptom management in advanced cancer. 4th ed, Nottingham : Palliativedrugs.com, 2009.
2. POCKROS, PJ., ESRASON, KT., NGUYEN, C., et al.
Mobilization of malignant ascites with diuretics is dependent on ascitic fluid characteristics. Gastroenterology, 1992, 103, p. 1302–1306.
3. SMITH, EM., JAYSON, GC. The current and future management of malignant ascites. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2003, 15, p. 59–72.
4. CAVAZZONI, E., BUGIANTELLA, W., GRAZIOSI, L., FRANCESCHINI, MS., DONINI, A. Malignant ascites: pathophysiology and treatment. Int J Clin Oncol, 2012, 3, p. 26–34.
5. TORISU, M., KATANO, M., KIMURA, Y., et al. New approach to management of malignant ascites with a streptococcal preparation, OK-432. Improvement of host immunity and prolongation of survival. Surgery, 1983, 93, p. 357–364.
6. KOBOLD, S., HEGEWISCH-BECKER, S., OECHSLE, K., et al. Intraperitoneal VEGF inhibition using bevacizumab: a potential approach for the symptomatic treatment of malignant ascites? Oncologist, 2009, 14, p. 1242–1251.
7. EL-SHAMI, K., ELSAID, A., EL-KERM, Y. Open-label safety and efficacy pilot trial of intraperitoneal bevacizumab as palliative treatment in refractory malignant ascites. J Clin Oncol, 2007; 25(18Suppl), p. 9043.
8. HEISS, MM., MURAWA, P., KORALEWSKI, P., et al. The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J Cancer, 2010, 127, p. 2209–2221.
9. VALLE, M., Van der SPEETEN, K., GAROFALO, A., et al. Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy (HIPEC) in the management of refractory malignant ascites: a multi-institutional retrospective analysis in 52 patients. J Surg Oncol, 2009, 100, p. 331–334.
10. BECKER, G., GALANDI, D., BLUM, HE. Malignant ascites: systematic review and guideline for treatment. Eur J Cancer, 2006, 42, p. 589–597.
11. SHARMA, S., WALSH, D. Management of symptomatic malignant ascites with diuretics: two case reports and a review of literature. J Pain Symptom Manage, 1995, 3, p. 237–242.
12. SLÁMA, O., KABELKA, L., VORLÍČEK, J. Paliativní medicína pro praxi. 1. vyd. Praha : Galén, 2007.
13. FISCHER, DS. Abdominal paracentesis of malignant ascites. Arch Intern Med, 1979, 139, p. 235.
14. GINES, P., CARDENAS, A., ARROYO, V., et al.
Management of cirrhosis and ascites. N Engl J Med, 2004, 350, p. 1646–1654.
e-mail: oslama@mou.cz
Tab. Charakteristiky centrálního a periferního ascitu
Typ maligního ascitu
Centrální Periferní
typické onemocnění četné jaterní metastázy peritoneální karcinomatóza
séro-ascitický gradient ? 11 g/l transsudát
<
11 g/l exsudát
odpověď na diuretika dobrá žádná či mírná při sekundárním
hyperaldosteronismu
opakované paracentézy jen při neúčinnosti nebo důležitá součást terapie
či trvalá drenáž nesnášenlivosti diuretik
intraabdominální terapie pravděpodobně neúčinná může být vhodná
(např. chemoterapie)
Pozn. Kromě základních dvou typů se může vyskytovat také smíšený typ a typ chylózní.
Tento je způsoben obstrukcí lymfatického toku uzlinami nebo narušením lymfatických
cév při růstu nádoru. Diuretika bývají u chylózního ascitu obvykle neúčinná.
O autorovi| MUDr. Ondřej Sláma, Ph. D., MUDr. Miroslav Šimíček, Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče