Klíčová slova
aortální rigidita • hypertenze • pulsní tlak • měření propagace pulsové vlny • ACE-inhibitory • alagebrium
Tepenný systém plní dvě základní úlohy: má funkci nárazníkovou a funkci vedení krve. Nárazníkovou funkci mají především centrální tepny elastického typu, zatímco vedení krve je funkcí tepen centrálních i periferních. Mechanické vlastnosti stěny centrálních tepen jsou určeny především obsahem vaziva, tj. elastinových a kolagenních vláken. Naproti tomu ve stěně periferních tepen se na mechanických vlastnostech podílí hladká svalovina, která umožňuje měnit průměr tepen a tím průtok krve danou oblastí podle aktuálních potřeb. Stárnutí kardiovaskulárního systému je spojeno se zvyšováním tuhosti především centrálních tepen, čímž trpí jejich nárazníková funkce. Výsledkem je zvyšování pulsního tlaku neboli systolicko-diastolické amplitudy. Proto je pro stáří typická systolická hypertenze. Z hypertoniků ve věku 65 let a vyšším má zhruba 60 % izolovanou systolickou hypertenzi, 30 % systolicko-diastolickou hypertenzi a 10 % izolovanou diastolickou hypertenzi.
Tepenné vlastnosti můžeme měřit různými vyšetřeními. Vzhledem k tomu, že jde o parametry důležité v primární prevenci a u chronicky nemocných jedinců, má praktický význam především takové měření, které je neinvazívní a málo náročné pro vyšetřovaného. Nejjednodušším parametrem je pulsní tlak, který nás částečně informuje o nárazníkové funkci centrálního tepenného systému. Důležitým parametrem je tepenná tuhost, pro niž je v dnešní době uznávaným zlatým standardem měření propagace pulsové vlny (PWV, pulse wave velocity).(1)
Vyšší rychlost svědčí pro vyšší tepennou tuhost. Tento parametr měříme především na aortě, tj. mezi tepem na krkavici a na stehenní tepně. Jiným významným parametrem je odhad centrálního systolického, popř. pulsního tlaku. Ten se může značně lišit od krevního tlaku (TK) měřeného na pažní tepně. Rozdílnost centrálního TK od periferního je dána jednak mírou tuhosti centrálních tepen a jednak velikostí odražené tlakové vlny. Tlaková vlna šířící se po tepnách se v periferii odráží a setkává se s primární vlnou generovanou kontrakcí levé srdeční komory. Pokud dochází k jejich sumaci nevýhodným způsobem, může odražená vlna značně navýšit právě centrální systolický TK. Velikost odražené vlny a výši centrálního TK můžeme stanovit metodou analýzy pulsové vlny.(2)
Změny velkých tepen při arteriální hypertenzi
Současné poznatky ukazují, že se na nich podílejí především čtyři faktory. Jsou to: výše krevního tlaku, proces stárnutí, přívod soli a genetická predispozice. Základem morfologických změn jak při stárnutí, tak při hypertenzi je mechanické opotřebování stěny velkých tepen. U hypertenze se tedy nejedná o změny, které by byly příliš specifické, nýbrž jde o stárnutí tepen výrazně urychlené tlakovou náloží. Změny způsobené mechanickým opotřebováním cév je třeba odlišit od aterosklerózy, jejíž příčiny jsou komplexní a kde hypertenze je pouze jedním z patogenetických faktorů.
Rozdíly mezi těmito dvěma procesy jsou následující: ateroskleróza je nerovnoměrný proces lokalizovaný na určitý úsek cévy, zatímco mechanické opotřebování vede k difúzním změnám, k nimž dochází především v centrálních tepnách elastického typu. Ateroskleróza vzniká a rozvíjí se hlavně v intimě, změny při stárnutí a hypertenzi jsou primárně procesem cévní médie. Ateroskleróza vede ve většině případů k zúžení cévy a její důsledky se projeví především distálně ischémií, naproti tomu změny podmíněné stárnutím a hypertenzí vedou spíše k dilataci velkých cév a snížení jejich poddajnosti. Zesílení médie při mechanickém opotřebování je spojeno nejen s rozšířením cévy, ale také s jejím prodloužením, a proto se aorta stává vinutou.
Tyto změny začínají již kolem 20. roku a ve věku nad 80 let je plocha aorty 3–4krát větší než ve 20 letech! Výsledkem je, že aorta při výrazném mechanickém opotřebování má větší objemovou kapacitu, s tím je spojena menší schopnost vypuzovat krev do periferie, což rovněž přispívá ke zvyšování centrálního systolického TK. Ateroskleróza je v některých zemích velmi častá a její následky představují nejčastější příčinu smrti, jinde je zcela vzácná; naproti tomu věkové změny tepen jsou přítomné ve všech populacích, i když stupeň jejich rozvoje je závislý na výskytu dalších faktorů. Morfologické změny cévní stěny při mechanickém opotřebování jsou tedy lokalizovány především v cévní médii. Zatímco u mladých normotenzních jedinců jsou elastinová vlákna uspořádána rovnoběžně, dochází s přibývajícím věkem a při trvalé hypertenzi k jejich dezorganizaci, ztenčování a fragmentaci. Stoupá obsah kolagenního materiálu a často dochází k depozici vápníku, a to jak do kolagenu, tak do elastinových vláken.
Změny velkých tepen u nemocných s hypertenzí byly studovány v řadě klinických prací. Boutouyrie et al. studovali 50 neléčených esenciálních hypertoniků a 32 kontrolních osob vyšetřených ultrazvukovým přístrojem s vysokou rozlišovací schopností.(3) Zjistili, že aorta, zvláště na úrovni oblouku, a karotida měly významně větší vnitřní průměr měřený v diastole u hypertoniků ve srovnání s kontrolními jedinci, naproti tomu průměr distálních velkých tepen (femorální, brachiální a radiální) byl stejný. U centrálních tepen dochází k významnému snížení pulsace, zatímco u distálních tepen je míra pulsace stejná jako u kontrol. Z těchto výsledků vyplývá, že účinek hypertenze na proximální a distální velké tepny je odlišný.
Vyšší rigidita centrálních tepen je také doložena měřením aortální PWV. Asmar a spol. měřili aortální PWV v rozsáhlé populaci nemocných s trvalou hypertenzí a normotoniků(4); ukázali, že PWV byla vyšší u hypertoniků: 11,8 vs. 8,5 m/s; regresní přímky PWV podle věku byly rovněž významně odlišné, přímka pro hypertoniky byla strmější. V naší práci jsme zjistili, že léčení hypertonici průměrného věku 52 let měli přes dobrou kontrolu hypertenze (průměrný systolický TK 128 mmHg) zvýšenou aortální PWV oproti normotenzním kontrolám (7,4 oproti 6,2 m/s, p V současné době je prokázáno, že uvedené parametry tepenných vlastností mají význam pro prognózu různých skupin nemocných. Jde především o nemocné s arteriální hypertenzí, nemocné s pokročilým ledvinným selháním, s manifestní koronární aterosklerózou a další. Tato prognostická informace je do značné míry nezávislá na klasických rizikových faktorech aterosklerózy. Práce Guérina a spolupracovníků(6) jako první ukázala, že tepenné vlastnosti mohou být léčebně ovlivněny nezávisle na krevním tlaku. Autoři sledovali v průměru čtyři roky 150 nemocných v chronickém dialyzačním programu. Léčili je na základě klinických rozhodnutí, nikoli podle předem stanoveného protokolu. Cílem bylo stanovit prediktory úmrtnosti; celkově zemřelo 59 nemocných, z toho 40 na kardiovaskulární nemoci. U nemocných se za pomoci komplexní antihypertenzní léčby podařilo snížit TK (Obr. 1 – plné čáry).
Skupiny přeživších a zemřelých se však zásadním způsobem lišily ve změně aortální tuhosti (přerušovaná čára): zatímco u přeživších klesala proporcionálně s TK, u zemřelých během sledování trvale stoupala. Nezávislými prediktory mortality, a to jak celkové, tak kardiovaskulární, byly: absence poklesu PWV, chybění ACE-inhibitorů v léčbě, masa levé srdeční komory, kardiovaskulární onemocnění v anamnéze a věk. Z výsledků zatím ojedinělé studie tedy vyplynulo, že změny aortální rigidity v čase mohou mít opačný trend než vývoj TK a že tento trend má zásadní prognostický význam. Vliv léčby na tepenné vlastnosti
Existuje mnoho léčebných postupů, při nichž dochází ke zlepšení tepenných vlastností. Patří sem řada režimových opatření, která jsou prospěšná pro kardiovaskulární systém obecně a která vedou také ke snížení tepenné rigidity (Tab. 1). Protože však většina nemocných není ochotna radikálně změnit životní styl, je praktický význam těchto opatření malý. Velká pozornost je věnována farmakologickému ovlivnění tepenných vlastností.
Tab. 2 shrnuje všechny látky, po nichž se snížila tepenná tuhost v různých studiích. Typicky se tak děje po antihypertenzívech; zde je však nutno si uvědomit, že tuhost tepny je závislá na aktuálním TK, při němž probíhá měření. Protože při podání antihypertenzíva klesá TK, nejedná se vždy o nezávislý vliv léku na tepenné vlastnosti.
Nejvíce pozitivních dat máme s ACE-inhibitory. První větší studií, v níž byl testován účinek antihypertenzíva na tepennou rigiditu, byla studie Complior.(7) Autoři podávali 1703 nemocným s hypertenzí perindopril, eventuálně v kombinaci s indapamidem, po dobu šesti měsíců tak, aby dosáhli cílového TK pod 140/90 mmHg. Došlo k významnému poklesu TK i aortální PWV, přičemž pokles PWV byl statisticky částečně nezávislý na poklesu TK.
Tento samostatný efekt na aortální rigiditu byl však relativně malý. Rajzer et al.(8) provedli u mírných hypertoniků randomizovanou studii, v níž srovnávali účinek amlodipinu, quinaprilu a losartanu na aortální PWV a plazmatické markery metabolismu kolagenu, jejichž hladina odráží stupeň fibrózy v cévní stěně a myokardu. Zjistili, že po půlročním podávání preparátů celkem 118 nemocným byl stejný pokles TK ve všech třech skupinách, ale pouze nemocní na quinaprilu měli významný pokles PWV a markerů metabolismu kolagenu.
Dnes existuje několik studií ukazujících, že antihypertenzíva mohou mít rozdílný vliv na tepenné vlastnosti. Vlastnosti tepen u nemocných s hypertenzí byly hlavním sledovaným parametrem ve studii REASON.(9) Bylo do ní zahrnuto 471 nemocných se vstupním systolickým TK mezi 160 a 210 mmHg a diastolickým TK mezi 95 a 110 mmHg. Byla jim náhodně přiřazena buď léčba fixní kombinací perindoprilem 2 mg a indapamidem 0,625 mg, nebo atenololem 50 mg; podle potřeby byla dávka léků zdvojnásobena. Sledování trvalo jeden rok. Kromě běžných měření TK na pažní tepně byly sledovány hemodynamické parametry na krkavici pomocí aplanační tonometrie. Na Obr. 2 jsou ukázány hlavní výsledky.
Diastolický TK byl snížen v podobné míře u obou skupin, ale systolický TK poklesl více při kombinaci ACE-inhibitoru a diuretika. Rozdíl mezi oběma skupinami byl ještě výraznější při měření centrálního (karotického) systolického a pulsního TK. Větší snížení posledně jmenovaných parametrů při stejném snížení diastolického TK svědčí pro to, že se příznivě změnily vlastnosti tepenné stěny.
Ve studii Morgana a spolupracovníků(10) byly srovnávány účinky jednotlivých základních antihypertenzív na periferní a centrální TK odhadovaný pomocí přístroje Sphygmocor. Autoři podávali skupině 32 hypertoniků v pěti čtyřtýdenních intervalech postupně betablokátor, ACE-inhibitor, dihydropyridin, thiazidové diuretikum a placebo; pořadí těchto látek bylo náhodné. Hemodynamické parametry byly stanoveny na konci každého období. Obr. 3 ukazuje pokles systolického a pulsního TK po jednotlivých lécích ve srovnání s placebem. Podávání dihydropyridinového blokátoru vápníku a diuretika vedlo k obdobnému poklesu periferních a centrálních parametrů. Betablokátor snížil významně méně centrální pulsní TK ve srovnání s periferním. Naproti tomu ACE-inhibitor způsobil významně větší pokles centrálního aortálního TK, a to jak systolického, tak pulsního.
Zdá se, že blokáda renin-angiotenzinového systému působí příznivě na tepenné vlastnosti zvláště tehdy, jestliže jedinec nemá vysoký příjem sodíku. Svědčí pro to např. výsledky experimentální studie, kdy byl podáván valsartan spontánně hypertenzním krysám při dietě s normálním a vysokým obsahem natria.(11) Léčba vedla ke zlepšení mechanických vlastností krkavice a snížení pulsního tlaku u skupiny s normální dietou, zatímco u druhé skupiny se tyto příznivé účinky neprojevily a navíc došlo k nárůstu poměru kolagenu a elastinu v krkavici.
Největší studií srovnávající vliv různých antihypertenzív na tepenné vlastnosti je CAFE – Conduit Artery Function Evaluation Stufocus dy.(12) Vznikla jako podstudie velké studie ASCOT. Ta byla zaměřena na antihypertenzní léčbu hypertoniků s vysokým rizikem, tj. takových, kteří měli kromě vysokého TK ještě alespoň tři další rizikové faktory. Jedinci byli randomizováni buď na léčbu atenololem, event. thiazidovým diuretikem jako lékem druhé volby, nebo na léčbu amlodipinem, event. perindoprilem, přičemž kombinační léčbu mělo 85 % nemocných. Studie ASCOT ukázala, že léčba dihydropyridinem + ACE-inhibitorem vedla k většímu snížení rizika srdečních i mozkových příhod v průběhu čtyřletého sledování, a to přesto, že TK byl snížen obdobným způsobem při obou léčebných režimech.
V podstudii CAFE byl odhadován centrální TK metodou analýzy pulsové vlny u skupiny čítající více než 2000 nemocných. Kombinace dihydropyridinu a ACE-inhibitoru výrazněji snížila centrální systolický TK než referenční léčba atenololem + thiazidovým diuretikem (Obr. 4). Tento výsledek je jedním z možných vysvětlení, proč je kombinace novějších antihypertenzív účinnější ve snížení výskytu kardiovaskulárních příhod u vysokorizikových hypertoniků.
Novým léčebným přístupem je použití látek, které ruší křížové vazby mezi molekulami bílkovin. Vznik křížových vazeb je důsledek glykace proteinů. Cukr navázaný na bílkovinu je oxidován, což umožňuje navázání další molekuly bílkoviny. Glykace má význam především u bílkovin, které mají dlouhý biologický poločas, a mezi ně patří také kolagen a elastin. Pokud jsou jejich molekuly vaziva navzájem provázány křížovými vazbami, má vazivo větší tuhost. Látkou, která katalyticky narušuje tyto vazby, je preparát ALT-711 (alagebrium). S tímto lékem bylo úspěšně dokončeno několik studií 2. a 3. fáze klinického zkoušení zaměřených na tepenné vlastnosti.
Nejdůležitější z nich je práce Kasse et al.(13) Autoři zařadili do své studie nemocné průměrného věku 68 let se systolickým TK nad 140 mmHg a s pulsním TK nad 60 mmHg. Byli randomizováni na užívání alagebria (n = 62) nebo placeba (n = 31), přičemž studijní medikace byla přidána k dosavadní antihypertenzní léčbě. Během 56 dnů trvání studie nebyl zaznamenán rozdíl ve středním TK (Obr. 5), ale pulsní TK byl významně nižší při léčbě alagebriem již od třetího dne. Cévní poddajnost zjišťovaná dopplerometricky na několika velkých tepnách („celková“ compliance) se významně zvýšila při aktivní léčbě, aortální tuhost měřená pomocí PWV poklesla více u intervenované skupiny, ale rozdíl mezi skupinami byl na hranici statistické významnosti. Léčba byla bezpečná a dobře snášena, výskyt nežádoucích účinků byl stejný při aktivní léčbě a na placebu. Je významné, že léčba tímto preparátem byla účinná v této skupině starších nemocných, kdy tepenná rigidita je v popředí patologických změn vedoucích k hypertenzi a kdy hypertenze je často obtížně léčebně ovlivnitelná.
Závěr
Lze shrnout, že sledování tepenných vlastností má nepochybný význam pro bližší stratifikaci kardiovaskulárního rizika nemocných. Vliv léků, které jsou k dispozici na trhu, není dostatečně velký. Ze základních antihypertenzív je nejvíce dat o příznivém vlivu na vlastnosti centrálních tepen u ACE-inhibitorů. Blokátory receptorů pro angiotenzin II mají pravděpodobně podobný účinek, ale existuje málo důkazů. Část účinku blokátorů renin-angiotenzinového systému na tepenné vlastnosti je vysvětlena příznivým působením na metabolismus vaziva. Zmenšení produkce angiotenzinu II vede nejen k zablokování jeho presorického účinku, ale také k zabránění jeho trofického vlivu na hladké svalstvo cévní stěny a na produkci vazivových vláken.
Tento efekt se projeví především tehdy, jestliže organismus není vystaven excesivnímu přívodu sodíku. Proto se z tohoto pohledu jeví jako velmi výhodná kombinace blokátoru renin-angiotenzinového systému s diuretikem, které zlepší sodíkovou bilanci. Z nových látek, které specificky působí na tepennou tuhost a málo ovlivňují TK, je nadějné použití léků přerušujících křížové vazby vazivových vláken. Tyto léky jsou však zatím zkoušeny na menších skupinách nemocných a teprve budoucí vývoj ukáže, zda jsou vhodné ke klinickému použití. Tepenné vlastnosti jsou potenciálním terapeutickým cílem v budoucnosti a jejich ovlivnění může znamenat účinnější prevenci kardiovaskulárních příhod.
Doc. MUDr. Jan Filipovský, CSc.e-mail: filipovsky@fnplzen.czUniverzita Karlova v Praze, LF UK a FN Plzeň, II. interní klinika
*
Literatura
1. LAURENT, S., COCKCROFT, J., VAN BORTEL, L., et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J, 2006, 27, p. 2588–2605.
2. FILIPOVSKÝ, J. Tepenný systém při hypertenzi. In WIDIMSKÝ, J. sen. Hypertenze. Praha : Grada Publishing, 2004, s. 137–154.
3. BOUTOUYRIE, P., LAURENT, S., BENETOS, A., et al. Opposite effects of ageing on distal and proximal large arteries in hypertensives. J Hypertension, 1992, 10 (Suppl. 6), p. S87-S92.
4. ASMAR, R. Arterial stiffness and pulse wave velocity. Paris : Elsevier, 1999.
5. FILIPOVSKÝ, J., TICHÁ, M., SVOBODOVÁ, V., et al. Blood pressure and arterial wall properties in the families of hypertensive patients and of control subjects. J Hypertension, 2002, 20 (Suppl. 4), p. S190.
6. GUÉRIN, AP., BLACHER, J., PANNIER, B., et al. Impact of aortic stiffness attenuation on surfoval of patiens in end-stage renal failure. Circulation, 2001, 103, p. 987–992.
7. ASMAR, R., TOPOUCHIAN, J., PANNIER, B., et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study. J Hypertension, 2001, 19, p. 813–818.
8. RAJZER, M., KLOCEK, M., KAWECKA-JASZCZ, K. Effect of amlodipine, quinapril, and losartan on pulse wave velocity and plasma collagen markers in patients with mild-to-moderate arterial hypertension. Am J Hypertension, 2003, 16, p. 439–44.
9. LONDON, GM., ASMAR, RG., O’ROURKE, MF., et al. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol, 2004, 43, p. 92–99.
10. MORGAN, T., LAURI, J., BERTRAM, D., ANDERSON, A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens, 2004, 17, p. 118–123.
11. LABAT, C., LACOLLEY, P., LAJEMI, M., et al. Effects of valsartan on mechanical properties of the carotid artery in spontaeously hypertensive rats under high-salt diet. Hypertension, 2001, 38, p. 439–443.
12. WILLIAMS, B., LACY, PS., THOM, SM., et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation, 2006, 113, p. 1213–1225.
13. KASS, DA., SHAPIRO, EP., KAWAGUCHI, M., et al. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation, 2001, 104, p. 1464–1470.
**
