Nestabilní angina pectoris

MUDr. Radovan Jirmář, prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FNKV, III. interní-kardiologická klinika

Klíčová slova

akutní koronární syndrom • troponin I a T • CKMB • stratifikace rizika a prognózy • antiischemická terapie • antitrombotická terapie • koronarografie • PTCA

===== Úvod =====

Akutní koronární syndrom (AKS) zahrnuje klinicky nej závaž nější formy ischemické choroby srdeční (akutní Q či non Q infarkt myokardu a nestabilní anginu pectoris). V zahraniční literatuře můžeme nalézt řadu studií(1, 5, 7) a doporučení(9, 23, 25) zabývajíc ích se problema tikou léčby AKS. Zásadní změny v léčbě akutního infarktu myokardu (AIM) v posledních letech znamenaly výraznou redukci mortality. Např. hospitalizační mortalita těchto pacientů, která byla v éře před zavedením jednotek intenzívní péče kolem 30 %(2), poklesla v současné době při používání speciálních režimů trombolytik či akutní PTCA až na 6–7 %(5). Přesto se však v běžné klinické praxi opakovaně setkáváme s nesprávnou či nedos tatečnou léčbou pacientů s akutním koronárním syndromem. Ne vždy jsou dostatečně využívány současné diagnostické a léčebné možnost i, např. ne vždy jsou pacien ti včas in diko váni ke korona rografic kému vyšetření a revas kulariza ci, ne vždy a ne včas je nasazen Aspirin či heparin. Vzhledem k tomuto faktu, ale i vzhledem k tomu, že problémy a požadavky moderní lékařské praxe nemusí poskyt nout dostatek času k vyhledávání a důklad nému pro studování poměrně roz sáhlých výše uvedených terapeu tických doporuč ení, chtěli bychom v tomto sdělení podat přehled diagnostiky a léčby AKS.

Léčba AKS je zaměřena především na: 1. zprůchod nění koronární tepny, 2. udrže ní průchodnos ti koronární tepny, 3. zachov ání funkce levé komory. Současné nechirurgické prostředky revas kulari zace (an titrom botické léky nebo akutní PTCA) umožní prak ticky u všech pacientů s AKS zprůcho dnění koro nár ní tepny. Vý jimečně je nutno provést akutní revaskulari zaci chirurgicky pomocí aor to koro nárního bypassu. Neméně podstatnou součástí léčby pacientů s proběhlým AKS je také snaha o stabi lizaci ateromo vého plátu. Zde má nezastupitel ný význam sekundární prevence ischemické choroby srdeční, tj. především dieta, léčba statiny, ACE inhibitory, stop kouření, redukce váhy.

Patogeneze

U pacientů se stabilní formou ischemické choroby srdeční vzniká angina pectoris nebo němá ischémie na podkladě zvýšené poptávky po kyslíku v myokardu a nemožnosti zvýšení průtoku krve stenotic kou věnčitou cévou. Je tedy snížená tzv. koronární rezerva (poměr mezi maximálním a klidovým průtokem věnčitou cévou). Naproti tomu u pacientů s nestabilní anginou pectoris dochází primárně k progre sívnímu snižování průtoku koronární cévou. Drobné eroze či trhliny aterosklerotického plátu vedou k akutním změnám ve struktuře plátu a redukci koronárního průtoku. Přechodné epizody trombotických okluzí koronární cévy v místě poškozeného plátu vedou k atakám klidových bolestí. Takový trombus je velmi labilní a vede pouze k přechodnému uzávěru tepny. Současně dochází k uvolnění vazoaktivních látek z trombocytů, které dále snižují koronární průtok. Při rozvoji non QIM dochází k rozvoji intrakoronární trombózy, která perzistuje déle než v případě nestabilní AP. Spontánní trombolýza, přítomnost kolaterál v koronárním řečišti a odeznění vazokonstrikce jsou faktory, které brání rozvoji transmurální ischémie, a tedy vzniku Qinfarktu myokardu. V případě tzv. vazospastické anginy pectoris dochází k významnému, ale přechodnému zúžení průměru lumina koronární tepny na podkladě spazmu. Tento spazmus vzniká obvykle v proximálních částech epikardiální tepny. Obvykle tato oblast sousedí s atero sklerotickým plátem. Podklad pro spazmus dává poškozený endotel se změněnou schopností uvolňovat vazodilatační působky či reago vat na ně vazodilatací a současně hyperkontraktilní odpověď hladkého svalstva v důsledku působení mitogenů, leukotrienů, serotoninu, které se uvolňují v oblasti nes tabilního plátu. V posledních letech se stále častěji setkáváme v literatuře s teorií zánětu či infekce při vzniku nestabilního plátu(20), jeho ruptury a koronární trombogeneze(16). Po větší část historie lidstva byly nejčastějšími příčinami letality infekční choroby. Vzhledem k tomu rozsáhlé oblasti lidského genomu souvisejí svojí výbavou s přirozenou imunitou a zánětlivou reakcí, které rozhodují o tom, jak přežít infekční nemoci či poranění, a s buněčným metabolismem v kritických obdobích zachování glukoneogeneze v období protrahované malnutrice. Z hlediska evoluční biologie lze tedy předpokládat, že tyto navzájem související tlaky přispívaly v průběhu vývoje k preferenční selekci jedinců s relativně zvýšenou zánětlivou odpovědí a mírně zvýšenou inzulínovou rezistencí. Vzhledem ke změně životního stylu v průběhu staletí v převážně sedavý způsob života, se stravou bohatou na sacharidy a s minimalizací rizika úmrtí na infekční nemoci, stojí nyní vědci před otázkou, zda se tyto účinné adaptační mechanismy z dávné minulosti lidstva netransformovaly v maladaptivní reakci. Na podporu této hypotézy přicházejí klinická data z nejrůznějších zdrojů. Na základě některých z nich lze dnes aterosklerózu považovat za chorobný stav charakterizovaný chronickou alterací zánětlivé reakce a klíčové markery zánětlivé a vrozené imunitní odpovědi včetně CRP, interleukinu-6, TNF-alfa(17,18) za prediktivní faktory budoucího vzniku infarktu myokardu či cévní mozkové příhody jak u dosud zdravé populace, tak u osob s již manifestní ischemickou chorobou srdeční. Kromě toho se podařilo zjistit, že rizikové faktory aterosklerózy a diabetu 2. typu se z velké části překrývají a že tyto dva chorobné stavy mají v určitém smyslu společné zdroje. Hypotéza považující za základní příčinu aterosklerózy i diabetu zánětlivé změny by současně nabízela vysvětlení skutečnosti, že antiaterosklerotické léky napomáhají i prevenci diabetu(20). Ukázalo se to především ve studii WOSCOP (West of Scotland Coronary Atherosclerosis Prevention Study), kde analýza zjistila nižší incidenci diabetu v závislosti na hypolipidemické léčbě statinem. Jiné studie(19) poukazují na vztah mezi výskytem infekce a počtem a prognózou pacientů s aterosklerózou. Tyto studie dokazují vztah mezi celkovou infekční zátěží a závažností aterosklerotického postižení. Při interpretaci těchto dat je nutností rozlišovat mezi asociací a kauzalitou těchto jevů. Práce totiž nejsou schopny prokázat časovou souvislost mezi expozicí a onemocněním. Např. jedinci s vyšší infekční zátěží mohou mít současně zvýšené kardiovaskulární riziko proto, že jsou starší, častěji a více kouří nebo jsou na nižších stupních socioekonomického žebříčku. Pokud jde o studie prokazující příznivý afekt antibiotik v rámci sekundární prevence AKS, jejich dosud publikované výsledky jsou střídavě pozitivní a negativní. Z již dokončených studií přinesla nejvíce informací studie ACADEMIC (Azithromycin in Coronary Artery Disease: Elimination of Myocardial Infection with Chlamydia). Na základě jejích výsledků nelze v současnosti antibiotickou léčbu považovat za vhodnou k redukci kardiovaskulárního rizika. V současnosti probíhají nejméně tři velké studie, ve kterých je testována účinnost azitromycinu a gatifloxacinu jako antichlamydiových agens v sekundární prevenci AKS.

===== Klinická symptomatologie =====
Nestabilní angina pectoris (NAP) je v současné době jedna z nejčastěj ších příčin hospitalizace pacientů s ischemickou chorobou srdeční spolu s non Q infarktem myokardu (non Q IM). Nestabilní angina pectoris zahrnuje velmi nehomogenní skupinu pacientů s ohledem na symptomatologii, ale i rozsah a patofyzi o logický proces probíhající v koronárním řečišti. Zahrnují tedy pacien ty s nevýznamným zúžením koronárního řečiště, ale i pacienty s nemocí tří tepen, pacienty s pouhým koronárním spazmem, ale také pacienty s intrakoronárním trombem. Je tedy zřejmě, že i s ohledem na prognózu se jedná o nehomogenní skupinu. Přes heterogenost této skupiny současný vývoj poznatků a léčby nestabilní anginy pectoris postavil tuto proble matiku do čela moderní kardiologie.

Nestabilní angina pectoris má v podstatě tři klinické varianty:

1. klidová angina pectoris, obvykle špatně reagující na nitroglyce rin, bolesti jsou prolongované,

2. v posledních 2 měsících nově vzniklá angina pectoris při námaze dosahující až stupně CCSC III (Tab. 1),

3. v posledních dvou měsících progrese stávající anginy pectoris alespoň o jednu třídu CCSC a nejméně CCSC III.

Diagnózu nestabilní anginy pec toris stanovíme na základě pečlivého zhodnocení obtíží pacienta, EKG a laboratorních nálezů. Pacienti s již pozitivní anamnézou ischemické choroby srdeční mají větší pravděpodobnost, že bolest na hrudi je koronárního původu, rovněž tak pacienti s přítomností více rizikových faktorů ICHS a pacienti vyššího věku. Ischemické změny ST-T úseků pak jen zvyšují pravděpodobnost stanovení diagnózy AKS. Vzhledem k současně platným kritériím pro diagnózu akutního IM(21) je nutno oddělit jak z hlediska léčebné strategie, tak z hlediska prognózy pacienty se zvýšenými hodnotami CKMB v krvi či troponinu T nebo I, tedy pacienty s akutním IM či s tzv. minimální myokardiální lézí (mikroinfarktem). Biochemické markery troponin I, T a CKMB jsou citlivým ukazatelem ischémie a nekrózy myokardiálních buněk, ale také ukazateli horší prognózy(12). Troponin I je poměrně nový marker poškození myocytu. Troponin I je vysoce specifický ukazatel srdečního poškození, protože se nenachází v kosterním svalu ani během neonatálního vývoje ani v dospělos ti(12). Rovněž se neobjevuje ani během tkáňové reparace při poškození kosterního svalu. Zvýšení tohoto enzymu tedy nenalezneme ani u pacientů s akutním či chronickým onemocněním kosterního svalstva na rozdíl od troponinu T. U cca 2/3 pacientů  přijímaných s diagnózou nestabilní anginy pectoris nalezneme zvýšení troponinu I bez zvýšení CKMB. To podporuje teorii, že troponin I je mnohem senzitivnější ukazatel poškození myokardu než CKMB. Tento nález lze vysvětlit pravděpodobně 13násobnou koncentrací tohoto enzymu v myocytu oproti koncentraci CKMB. Klinické studie také ukazují, že zvýšení celkových zánětlivých markerů jako C-reaktivního proteinu může být nezávislým prognos tickým faktorem(17).

Vzhledem k tomu, že angina pectoris je projevem nepoměru mezi nabídkou a poptávkou kyslíku v myokardu, je nutné při stanovení diagnózy nestabilní anginy pectoris vyloučit extrakar diální vlivy vedoucí k tzv. sekundární angině pectoris, jako je reaktivní tachykar die (anémie, teplota, hypoxémie, tyreoto xikóza, tachyaryt mie), zvýšení afterloadu (aortální vada) nebo preloadu (dilatace srdečních oddílů, vysoký srdeční výdej), zvýšení inotropie (sympatomimetika, kokain). Po vyloučení těchto faktorů je velmi pravděpodobné, že příčinou zhoršení je primárně intrakoronární proces. Je nutno zdůraznit, že diagnóza non Q IM může být stanovena pouze na základě pozitivity kardiospecifických enzymů odebraných v příslušných časových intervalech(21).

K nes tabilní angině pectoris řadíme dále tzv. poinfarktovou anginu pectoris (nově vzniklé bolesti za 24 h až 4 týdny od IM). Může jít o ischémii v povodí jiné koronární tepny (svědčí pro nemoc více tepen) nebo ve stejném povodí (svědčí pro přítomnost kritické stenózy v infarktové tepně).

Hodnocení rizika a prognózy

Nejčastěji užívanou klasifikací vyjadřující prognózu pacientů s nestabilní anginou pectoris je klasifikace podle Braunwalda(2). Tato klasifikace zahrnuje patofyziologický aspekt, stupeň obtíží, prognózu. Z hlediska patofyziologického rozlišujeme třídu A – sekundární anginu pectoris, B – primární, C – poinfarktovou. Podle intenzity obtíží rozlišujeme: I. nově vzniklá AP či zhoršení předchozí AP, ale bez klidových obtíží, II. klidová AP, ale ne v posledních 48 hodinách, III. klidová angina pectoris v posledních 48 hodi nách. Dále ještě se obvykle doplňuje subklasifikace podle léčby v období zhoršení: 1 – žádná terapie, 2 – standardní pro chronickou AP, 3 – maximální antiischemická terapie. Lze říci, že pacienti ve skupině I mají lepší prognózu oproti skupinám II, III, a skupinaII má lepší prognózu oproti III. Rovněž pacienti se sekundární AP ve skupině A mají lepší prognózu než skupina B, a ta má lepší prognózu než skupina C.

Stratifikaci rizika a prognózy (Tab. 2) lze provést mimo jiné na základě přítomnosti a charakteru změn ST úseků a přítomnosti zvýšení hladiny troponinu T či I (12, 23). Pacienti, u kterých nacházíme zvýšené hladiny CKMB či troponinu, splňují v současné době kritéria pro diagnózu akutního IM či minimální myokardiální léze. Příčina vyšší rizikovosti a mortality ve skupině pacientů s AKS a zvýšením troponinu I (Obr. 1) není zcela jasná. Bylo zjištěno, že pacienti s nes tabilní anginou pectoris, kteří zemřeli, měli přítomny fokální myokar diální nekrózy. Lze tedy předpo kládat, že zvýšení markerů myokar diální nekrózy v séru svědčí pro přítomnost i malých ložisek myokardiální nekrózy, které lze považovat za nepříznivý prognostický faktor. Je rovněž prokázáno, že pacienti se zvýšeným troponinem I v séru měli bolesti na hrudi delší dobu před přijetím než pacienti s normálním hodnotami troponinuI. U pacientů s akutním IM i poměrně malého rozsahu nalézáme zvýšení hladiny troponinu I ještě za týden a více (medián 8 dnů) od IM i přes jeho velmi krátký biologický poločas v krvi. U části pacientů však nalezneme zvýšení tropo ninu I pouze v prvních odběrech s následnou normalizací. Může jít o pacienty, u kterých došlo již k rozvoji IM před několika dny, a nyní přicház ejí vlastně již s poinfarktovou anginou pectoris. Jde tedy o pacienty se zvýšeným rizikem. Toto by mohlo být další vysvětlení pro horší prognózu pacientů s nestabil ní anginou pectoris a pozitivním troponinem I. Mezi další nepříz nivé prognos tické ukazat ele patří hemodyna mic ké zhoršení během bolesti při rozvoji levostranné srdeční in suficien ce, nově vzniklé mitrální in suficie nci či hypotenzi. Dále prognózu zhoršuje přítomnost depresí ST úseků (Obr. 2, 3), dysfunkce levé komory nebo známky srdeční insuficience, nemoc více koronár ních tepen, věk nad 70 let, diabetes mellitus či přítomnost více než tří rizikových faktorů pro ICHS, přítomnost dalších onemocnění jako bronchiální obstrukce, renální selhání, malignita(23).

===== Léčba pacientů s nestabilní anginou pectoris =====

A. Všeobecná opatření

Riziková stratifikace pacientů nám umožňuje rozhodovat o typu a rozsahu léčby. Doporučení pro léčbu těchto pacientů byla publiko vána v řadě zahraničních i našich časopisů(23, 25, 26). Stanovení anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG a iniciální stanovení hladiny CKMB a troponinu nám umožňuje rozdělení pacientů s bolestmi na hrudi do čtyř kategorií:

1. pravděpodobně nekardiální obtíže,

2. chronická stabilní angina pectoris,

3. možný AKS,

4. jistý AKS.

Pacienti s možným či jistým AKS, ale bez iniciálních změn EKG křivky a při negativitě srdečních enzymů by měli být monitorováni a mělo by být u nich provedeno kontrolní EKG a kontroly srdečních enzymů za 6 a 12 hodin od vzniku obtíží. Jestliže tito pacienti jsou během monitorace zcela bez obtíží, i další EKG a kardiospecifické enzymy jsou negativní, je indikováno zátěžové vyšetření. Při jeho negativitě mohou být pacienti dále vyšetřeni již ambulantně. Při jeho pozitivitě je indikováno koronarografické vyšetření.

Pacienti s AKS a pokračujícími bolestmi, pozitivními srdečními enzymy, novými a přetrvávajícími depresemi ST úseků či novými hlubokými negativními T vlnami, hemodynamicky nestabilní jsou indikováni k razantní antiischemické léčbě a urgentní koronarografii(23).

===== B. Antiischemická terapie =====
Při podezření na akutní koronární syndrom je nutné zahájení včasné a dostatečně intenzívní léčby. Cílem léčby je kontrola obtíží pacienta a prevence rozvoje či progrese infarktu myokardu a prevence náhlé smrti. To je umožněno optimalizací poměru mezi nabídkou a poptávkou kyslíku v myokardu a dále kontrolou procesu tvorby koronár ního trombu. Základem antiischemické léčby je omezení fyzické aktivity po dobu nestability, podávání kyslíku inhalačně po dobu trvání bolesti či snížené saturace kyslíku v periferní krvi a farmakologické léčba.

Farmakologická léčba

Beta-blokátory jsou skupinou léků, které blokují efekt katecholaminů na membránových beta-receptorech. Beta1-adrenergní receptory jsou lokalizovány především v myokardu. Jejich inhibicí dochází ke snížení kontraktility, tepové frekvence a vedení AV uzlem. Beta-blokátory rovněž snižují systémový krevní tlak. To vše vede k redukci spotřeby O2 v myokardu. Zpomalení tepové frekvence napomáhá rovněž k prodloužení doby trvání diastoly, tedy jedné z determinant koronárního průtoku a průtoku kolaterálami. Léčba beta-blokátory by měla být zahájena u pacientů s AKS co nejdříve, pokud nejsou přítomny kontraindikace jejich podání (zejména hypotenze, manifestní srdeční selhání, PQ více než 0,24s či AV blok vyššího stupně bez zajištění stimulátorem, těžká bronchiální obstrukce). Léčbu zahajujeme obvykle intravenózním podáním u pacientů s vysokým rizikem či pokračujícími bolestmi (např. metoprolol po 5 mg během 1–2 minut i. v. opakovaně do dávky 15 mg) a následně přecházíme na p. o. léčbu (např. metoprolol 25 mg za 15 min po poslední i. v. dávce a dále 2x 100 mg/den) nebo ihned p .o. u pacientů se středním či nízkým rizikem(23). Zatím nejsou jasné důkazy o tom, že některé beta-blokátory jsou výhodnější oproti jiným, vyjma beta-blokátorů s vnitřní sympatomimetickou aktivitou, které se pro pacienty s AKS vše obecně nedoporučují. Podání redukovaných dávek krátce působících beta-blokátorů (např. metoprolol 2,5 mg i. v. nebo 12,5 mg p. o.) je upřednostňováno před úplným vynecháním beta-blokátorů v případech, kdy si nejsme zcela jisti, zda podání beta-blokátorů nepovede k intoleranci. Beta-blokátory svým účinkem na myokard, ale i na systémovou cirkulaci modulují totiž příznivě anginózní symptomatologii, mají preventivní účinek na recidivu anginy pectoris a snižují riziko rozvoje akutního IM o 13 %(23). Zvláště přínosné je jejich podání u pacientů se známkami zvýšení tonu sympatiku (tachykardie, zvýšení systémového krevního tlaku) (Tab. 3).

Nitráty podané sublin gválně či bolusově i. v. a analgetika umožňují kontrolu bolesti. P. o. podané nitráty s dlouhodobým účinkem působí profylakticky proti recidivě anginózních obtíží zlepšením perfúze v ischemický ch oblas tech myokardu (Tab. 4).

Podání i. v. nitrátů u vysoce rizikových pacientů rovněž umožňuje snížení počtu recidiv bolestí, ale i němé ischémie, a současně umožní kontrolu krevního tlaku. Nitroglycerin a další organické nitráty patří trvale k nejužívanějším lékům v kardiovaskulární terapii. Všechny organické nitráty podléhají denitrifikaci a vedou k uvolňování oxidu dusnatého (NO) v biotransformačním procesu, který dosud nebyl zcela poznán a popsán. NO aktivuje solubilní enzym guanylylcyklázu v buňkách hladké svaloviny cévní stěny, čímž zvyšuje koncentraci sekundárního messengera cyklického guanozinmonofosfátu (c-GMP). Nakonec pak c-GMP aktivuje c-GMP- -dependentní proteinkinázu. Tento enzym zprostředkovává relaxaci cévní stěny prostřednictvím inhibiční fosforylace řady proteinů zapojených do regulace intracelulární koncentrace Ca++. Kritickým limitem jejich klinické využitelnosti je ovšem rozvoj tolerance – jejich iniciální účinky s dalším podáváním rychle slábnou. Mechanismus či mechanismy skryté za rozvojem tolerance zůstávají významným a tíživým problémem kardiovaskulární farmakologie. Dosud se soudilo, že podkladem této tolerance je vyčerpání sulfhydry lových skupin, snížení produkce c-GMP. I když dnes se již sulfhydrylová deplece za kauzální faktor vzniku tolerance nepovažuje(22), abnormality biotransformace nitrátů zůstávají i nadále předmětem aktivního výzkumu. Zjištění, že podávání nitroglycerinu zvyšuje v cévní stěně produkci volných radikálů, vedlo k vytvoření hypotézy oxidativního stresu jako možné příčiny vzniku tolerance. Skutečnost, že podávání nitroglycerinu zvyšuje produkci superoxidového aniontu, což je nález spojený s přítomností endoteliální dysfunkce a zvýšenou cévní reaktivitou na působení různých vazokonstrikčních faktorů, potvrdily studie prováděné na zvířecích modelech i u člověka. Navzdory mnoha nejasnostem je zřejmé, že zvýšenou biologickou dostupnost superoxidového aniontu mají na svědomí abnormality funkce, mimo jiné i endoteliální NO syntázy, a že rozvoj fenoménu tolerance během nitroglycerinové léčby, která rovněž zvyšuje biologickou dostupnost super oxidového iontu, lze vysvětlit tímto mechanismem. Dále se objevují názory, že potenciální význam při rozvoji nitrátové tolerance může sehrávat vaskulární fosfodiesteráza 1A1 (PDE1A1). Tato katabolizuje v buňkách hladké svaloviny cévní stěny cGMP, a tak neguje jeho inhibiční účinek na influx Ca++ do nitra buňky. Zvýšená aktivita PDE vede k poklesu senzitivity cévní stěny ke všem cGMP- -dependentním vazodilatačním látkám včetně nitroglycerinu. Navzdory zájmu o tuto problematiku se ovšem jednoznačný účinek inhibice PDE na nitrátovou toleranci nepodařilo prokázat v žádné in vivo studii u člověka. Navíc pak interpretaci získaných výsledků komplikuje skutečnost, že existuje několik izoforem PDE.

V současné době se k potlačení rozvoje nitrátové tolerance doporučuje cca 12hodinový volný interval bez nitrátů při p. o. podávání a přerušení infúze nitrátů po 24–48 hodinách či zvýšení jejich dávky.

Blokátory kalciových kanálů. Tyto léky blokují průnik kalciovým iontům na buněčných membránách. Jejich účinkem dochází ke snížení kontraktility myokardu a snížení tonu cévní stěny. Některé léky z této skupiny rovněž negativně ovlivňují AV vedení a vedou k potlačení aktivity sinusového uzlu. Nifedipin a amlodipin mají dominantní periferní vazodilatační efekt a minimální účinek na převodní systém. Verapamil a diltiazem mají naopak dominantní efekt na sinusový a AV uzel. Vazodilatační účinek na koronární řečiště se zdá u těchto všech preparátů srovnatelný. Příznivý efekt této skupiny léků u pacientů s AKS se předpokládá ve snížení spotřeby kyslíku v důsledku poklesu inotropie a systémové vaskulární rezistence. Tyto léky mohou být použity u pacientů se známkami pokračující ischémie, u kterých již jsou nasazeny plné dávky beta–blokátorů a nitrátů nebo kteří netolerují léky z jedné nebo obou těchto skupin. Rozhodně musí být vynechány z léčby pacientů s AKS blokátory Ca kanálů s rychlým nástupem účinku a krátkodobým působením (např. neretardovaný nifedipin), protože kontrolované studie prokázaly nárůst nežádoucích účinků(23). Verapamil a diltiazem je nutno vynechat u pacientů s manifestním srdečním selháním či těžkou dysfunkcí levé komory. Zdá se, že amlodipin a felodipin jsou dobře tolerovány pacienty s chronickou těžkou dysfunkcí levé komory. Souhrnně lze říci, že benefit z léčby antagonisty Ca blokátorů u pacientů s nestabilní anginou pectoris je zúžen především na ovlivnění symptomů. Studie s dihydropyridinovými preparáty neprokázaly příznivý efekt těchto preparátů na mortalitu nebo recidivu infarktu, spíše jsou data o zvýšení nežádoucích jevů při použití preparátu s rychlým uvolněním, krátce působících při vynechání beta-blokátorů. Proto se doporučuje(23) nasazovat dihydropyridinové preparáty s dlouhodobým působením u nestabilní anginy pectoris jako léky druhé a třetí volby po zahájení léčby beta-blokátory a nitráty či nasazení verapamilu nebo diltiazemu jako alternativu pro pacienty, kteří nemohou být léčeni beta-blokátory.

ACE inhibitory a další antiischemická léčba. Některé studie ukazují, že ACE inhibitory jsou přínosné v sekundární prevenci(27). Jde zejména o pacienty s dysfunkcí levé komory, diabetem, ale také vysoce rizikové pacienty s nebezpečím recidivy koronární příhody a s normální funkcí levé komory. ACE inhibitory by měly být rozhodně nasazeny u pacientů s AKS a hypertenzí, která není kontrolována beta-blokátory a nitráty. Mezi další metody léčby pacientů s rezistentní ischémií myokardu a nemožností revaskularizace patří elektrostimulace míšní, endoskopická hrudní sympatikotomie či prolongovaná externí kontrapulsace. Tyto metody jsou zatím předmětem zkoumání.

C. Antitrombotická terapie

Mezi procesy vedoucí k rozvoji AKS patří instabili zace ateromového plátu, subtotální či totální trom botický uzávěr koro nární tepny, koronární spazmy, snížení perfúz ního tlaku, porucha v rovnováze mezi koagulačním a fibrinolytickým systémem, nepřítomnost kolaterál, výše spot řeby kyslíku myokardem. Vzhledem k tomu, že ve více než 80 % je příčinou AKS intrakoronár ní trom bóza(6) tvořená převážně krevními destičkami a tenkými fibrino vými vlákny, je celkem logické, že základem léčby pacientů s nestabilní AP či nonQIM je nasazení léků s an titrom botickým efektem. Jde o látky s protidestičkovým působením či antikoagulancia.

Mezi nejčastěji užívané p. o. protidestičkové látky patří kyselina acetylsalicylová – ASA (Aspirin tbl., Anopyrin tbl.), ticlopi din (Ticlid tbl), clopidogrel (Plavix tbl). Kyselina acetylsalicylová je považována za zlatý standard. Je prokázáno, že v dávkách 150–325mg/ den snižuje riziko vzniku fatálního a nefatálního IM o 71% během akutní fáze AKS a o 52 % ještě po dvou letech terapie. Klíčovým místem působení je enzym cyklooxygenáza konvertující kyselinu arachido novou do cyklického endoperoxi du. Jeho in hibicí dochází k blokádě tvorby tromboxanu A2, který indukuje agre gaci destiček. Tento inhibiční účinek nastupuje do 30–40 minut po podání a přetrvává po celou dobu života krevních des tiček. Ticlopi din inhibuje rovněž agregaci destiček, navíc brání interakci fibrino gen–krevní destička. Účinek nastupuje za 2–3 dny a přetr vává asi týden po vysazení. Iniciální dávka je 500 mg p. o. pro rychlý nástup účinku, dále pak 250 mg 2krát denně. Ani jedna z těchto látek nezasa huje však do adheze destiček, proto může být jejich efekt elimi nován aktivací ná hradních cest procesu primární hemostázy. Při podávání preparátů ticlopidinu kont rolujeme krevní obraz, zejména rozpočet leukocytů.

Clopidogrel, obdobně jako ticlopidin, blokuje agregaci destiček in dukovanou ADP a dále transformaci GP IIb/IIIa destič kových receptorů do aktivního stavu. Clopidogrel má delší biologický poločas, lze jej podat ve startovací dávce 4–8 tbl., udržovací dávka je jedenkrát denně 75 mg, má minimum nežádou cích účinků. Ve studii CAPRIE (clopidogrel versus aspirin) byla prokázána stejná efektivita tohoto léku pro sekun dární prevenci pacientů po IM a cévní mozkové příhodě. Ticlopidin a clopidogrel jsou látky vhodné k sekundární prevenci s prokázanou stejnou účinností jako ASA. Tyto léky jsou indikovány u pacientů, kteří mají kontraindikace podávání či netolerují podávání ASA. Clopidogrel má rychlejší nástup inhibice destičkových funkcí a má méně nežádoucích účinků(23). Ve studii CURE (ASA + clopidogrel versus ASA + placebo) u pacientů s nestabilní AP došlo k významnému poklesu kombinovaného endpointu kardiovaskulárního úmrtí, akutního IM, CMP ve prospěch kombinace ASA + clopidogrel. Jedním se závěrů této studie bylo doporučení pro použití kombinace ASA + clopidogrel u pacientů přijatých pro nestabilní anginu pectoris, kteří nejsou indikováni k časně invazívnímu přístupu.

Heparin – mukopolysacharid s antikoagulačním účinkem, který vzniká zejména interakcí s antitrombinem III a faktorem X, je podáván u paci entů s AKS nejčas těji formou intravenózní kontinuál ní aplikace za kon trol ak tivovaného parciálního trombo plastinového času (APTT). Vyšet ření APTT provádíme před zahájením léčby, dále za 4–6 hodin po zahájení léčby či po jakékoli změně v dávkování. Při stabi lizaci účinku 1–2krát denně. Heparin může vyvolat krvácení změnou krevní srážlivos ti, zhor šením funkce či poklesem počtu destiček a zvýše ním cévní per meability. Ukazuje se, že riziko krvácivých komplikací je přímo úměrné nikoli dávce a antikoagu lač nímu efektu, ale počtu riziko vých faktorů pacienta pro krvácivé komplikace(11). Proto považu jeme za nutné pro zahájení léčby podrobné provedení anamnézy s ohledem na přítomnost riziko vých faktorů krvácení. Hodnoty APTT by se měly při heparini zaci pohybovat v rozmezí 45–60 sekund (1,5 až 2,0 násobek normy) u nemocných s přítom nými rizikovými faktory krvácení. U osob bez rizik krvácení a u osob s vyšším rizikem základ ního trombotického procesu by APTT mělo být mezi 60–75 sekun dami (2,0–2,5 násobek normy). Doporučení k podávání heparinu(11) u pacientů s akutním koronárním syndromem je podloženo klinickými studiemi(3). Podávání nefrakcionovaného heparinu však má některé nevýhody. Jednou z nich je problematické udržení stálé hladiny. Ve studií TIMI 9b bylo prokázáno, že i přes důslednou monitoraci APTT a úpravu dávkování se podařilo udržet optimální hodnoty APTT pouze u 25 % pacientů. Zbylí pacienti byli buď poddávkováni, nebo předávkováni heparinem. Tento nález velmi proměnlivého antikoagu lačního a antiagregačního účinku lze vysvětlit nepředvídatelným stupněm vazby k plazmatickým proteinům, neboť tato vazba je výrazně modifikována proteiny akutní fáze. Rovněž popsaný rebound fenomén po přerušení podávání heparinu může výrazně ovlivnit léčbu pacienta.

Změnou v terapii akutního koronár ního syndromu byl průkaz ef e ktivity nízko molekulá rních heparinů u pacientů s tímto syndrom em. Studie FRIC, FRISC, FRAXIS prokázaly stejnou účinnost ve srovnání s nefrak cionovaným hepari nem, jiné dokonce lepší (ESSENCE, TIMI 11b). Metaanalýza těchto studií(14) prokázala statisticky významný pokles o 20 % ve výskytu úmrtí/ne fatální IM ve skupině léčené enoxaparinem. Tento efekt přetrvával do 43. dne sledování. Některé experimentál ní nálezy jasně dávají podklad pro léčbu těmito preparáty u pacientů s AKS. Nízkomolekul ární hepariny mají delší a stálejší biologic ký efekt v cirkulaci oproti stan dardnímu heparinu a jsou mnohem účinnější při potlačení vazby trombinu k fibrinu, mají výrazně vyšší biologickou dostupnost, pods tatně méně často je popisována trombocytopenie při léčbě(13). A ntitrom binová anti Xa aktivita heparinu je snadněji neutralizovatelná desti čkovým faktorem 4, který je aktivován u pacientů s AKS, protože poměr anti Xa aktivity a anti IIa aktivity je u stan dardního heparinu 1 : 1, u frakcionovaných heparinů mezi 2 : 1 až 4 : 1. Dále odpadá nutnost monitorace APTT při léčbě frak cionovanými hepariny. Otázkou zůstává délka podávání frakcionova ných heparinů. Ve studii ESSENCE bylo dosaženo efektu při mediánu podávání 2–6 dnů. Efekt prodloužené aplikace těchto preparátů nebyl však v dosud publiko vaných studiích prokázán (ESSENCE, FRIC, FRAXIS). Délka podávání by se měla řídit příznaky: minimálně 2–3 dny po poslední stenokardii, u závažných koronarografických nálezů či při refrakterní nestabilní angině pectoris až do revaskularizace.

Použití přímých inhibitorů trombinu, jako je hirudin a jeho deriváty, zůstává stále na úrovni klinických studií (TIMI 9b, GUSTO IIb, OASIS-2). Především vyšší výskyt krvácivých komplik ací, ale i neprokázání lepšího efektu ve srovnání s heparinem zatím brání jejich širšímu použití a vyžaduje další vývoj a výzkum těchto preparátů.

Průlom v antiagregační terapii přinesl vývoj a uvedení do praxe inhibitorů destičk ových receptorů GP IIb/IIIa. Receptory GP IIb/IIIa patří ke skupině destičkových receptorů, které se označují jako integriny. Patří sem např. další receptory na povrchu destiček, např. receptory pro kolagen, fibronectin, Willebrandův faktor a vitronektin. Inhibitory těchto receptorů jsou látky buď charakteru protilátek proti těmto recep torům (abciximab), nebo peptidových (eptifibati de) či nepep tidových (lamifiban, tirofi ban) inhibitorů těchto receptorů. Výše zmíněné látky existují v intravenózní formě. Klinické studie, které testovaly abciximab (CAPTURE, EPIC, EPILOG), prokázaly jeho terapeutický přínos pro prevenci smrti, IM v souvislosti s koronární angioplastikou (PTCA). Eptifibatide v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou a heparinem byl testován ve studii PURSUIT u pacientů s nestabilní anginou pectoris či non Q infarktem myokardu. I zde byla prokázána redukce rizika úmrtí, MI ještě 30. den od vzniku IM. Celková analýza studií, která zahrnovala 16 545 zařazených pacientů, ukázala jasný benefit z užití intravenózních inhibitorů GP IIb/IIIa receptorů u pacientů s nestabilní anginou pectoris či non Q IM v podobě 12% redukce v kombinovaném ukazateli úmrtí, IM, refrakterní ischémie 30. den sledování. Výrazný profit z podávání GP IIb/IIIa receptorů vykazují pacienti s vysokým rizikem. Ve studii CAPTURE (podáván abciximab ještě před PTCA) byl ve skupině pacientů s pozitivním troponinem zaznamenán výrazný pokles klinických příhod. Ve skupině pacientů s negativním troponinem tento efekt prokázán nebyl. Dále se ukazuje, že z výše uvedené léčby profitují pacienti s AKS, který se rozvíjí i přes terapii aspirinem, pacienti s poin farktovou AP spojenou se změnami ST úseků. Dosud ukončené studie prokázaly přínos kombinace těchto inhibitorů s heparinem a aspirinem.

Na rozdíl od studií prováděných u pacientů s akutním Q IM studie s trombolytiky u pacientů s nestabilní AP či non Q IM prokázaly, že podání trombolytické léčby u těchto pacientů má sporný a někdy až negativní efekt. Uplatňuje se pravděpodobně proagregační vliv plazminu a uvolňovaného trombinu v převážně „bílém“ destičkovém trombu(24). Poměr benefit/risk je u této léčby nepříznivý.

===== Neinvazívní versus invazívní přístup k léčbě pacientů s nestabilní anginou pectoris =====
S rozvojem akutních koronarografií a akutních PTCA či akutních chirur gických revaskularizací se vyvinula snaha porovnat účinnost této metody a medi kamentózní léčby u pacientů s akutním koronárním syndromem. Prototypem této snahy byla studie TIMI 3B. Pacienti v invazívní větvi podstoupili koro narografii za 24–48 hodin od randomizace s následnou PTCA či chirurgickou reva skularizací. V konzervativní větvi byli pacienti indikováni ke koronarografii až po selhání medikamentózní léčby. V primárních endpointech (úmrtí, IM, pozitivní zátěžový test po 6 týdnech) ani kom binova ných endpointech nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami. Trend však byl ve prospěch invazívně léčené skupiny. Rovněž tato skupina prokazovala kratší délku iniciální hospitali zace, nižší počet rehospital izací pro anginu pectoris. Z konzervativně léčené skupiny podstoupilo časně 64 % pacientů koronarografické vyšetření pro recidivu anginy pectoris nebo časně pozitivní zátěžový test. Studie VANQWISH prokázala příz nivější průběh u pacientů iniciálně zařazených do konzervativní větve. Srovnávací studie neprokázaly kontrast v počtu intervencí v jednotlivých léčebných skupinách.

Současná data(23) spíše ukazují na aditivní efekt obou léčebných postupů než jejich protiklad. Nestabilní angina pectoris je situace spojená s rozvojem myokar diální ischémie. Intervence je často nutná na podporu medikame ntóz ní léčby. Naopak účinná medikamentózní léčba snižuje riziko retrombózy po koronární intervenci. O tom, zda bude revaskulari zace prováděna pomocí PTCA či chirurgicky, rozhoduje anatomie koronárního řečiště, riziko a profit jednotlivých metod. PTCA je obvykle preferována u pacientů s nemocí jedné tepny nebo u pacientů s neúměrným rizikem pro operaci. Zde jde však pouze obvykle o paliativní výkon, nikoli o kompletní revas kularizaci. Nemoc kmene levé věnčité tepny či nemoc více tepen je obvykle indikací k chirurgickému řešení. Je nutno upozornit, že proběhlý non Q IM zvyšuje riziko kardiovaskulárních perioperačních komplik ací.

Současná platná doporučení(23) pro léčbu nemocných s nestabilní AP zařazují mezi indikace k časné koronarografii:

– rekurentní ischémie i přes antiischemickou terapii v klidu či při minimální zátěži,

– nově vzniklé ST deprese či pravděpodobný nový vznik ST depresí.

V současné době probíhají další prospektivní, randomizované studie, jejichž cílem je zjistit, zda akutní invazívní přístup do 24 hodin od poslední stenokardie zlepší prognózu těchto pacientů ve srovnání s konzervativním přístupem.

Perspektivy v léčbě pacientů s nestabilní AP

Moderní kardiologie stále hledá nové a nové metody, které by umožnily dostatečné posouzení stavu koronárního řečiště u nestabil ních pacientů s ohledem na posouzení dalšího chování nestabilního aterosklerotického plátu. Takovou metodou je např. magnetická rezonance, která umožňuje detailní posouzení stavby plátu a stupně zánětlivého procesu v něm. Za předpokladu detailního poznání patofyzi ologického procesu nestabil ního plátu v koronár ním řečišti by byla pravděpodobně možná i cílená léčba (potlačení aktivace plátu, potlačení zánětlivé složky a prevence ruptury). Současně se také nabízí perspektiva lepších antitrombotických preparátů a prevence buněčné smrti během ischémie.

1. BECKER, RC., ANSELL, J. Antitrombotická léčba. Zkrácený přehled pro lékaře. JAMA-CS, 1995, 3, s. 358–368.

2. BRAUNWALD, E., et al. Heart disease. 5th ed. Philadelphia : W. B. Saunders Company, 1997, p. 1184–1289.

3. GISSI-2: A factorial randomised trial of alteplase versus strep tokinase and heparin versus no heparin among 12 490 patients with acute myocardial infarction. Lancet, 1990, 336, p. 65–71.

4. GREGOR, P., WIDIMSKÝ, P., et al. Kardiologie v praxi. Praha : Galén, 1994.

5. GUSTO trial results. American Federation of Clinical Reserch. Clin Res, 1993, 41, p. 207–208.

6. HORIE, T., SEKIGUCHI, M., HIROSAWA, K. Coronary thrombosis in pathogene sis of acute myocardila infarction: histopatholo gical study of coronary arteries in 108 necropsied cases using serial section. Br Heart J, 1978, 40, p.153–161.

7. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plas minogen activator vs anistreplase and of aspirin and heparin vs heparin alone among 41 299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet, 1992, 339, p. 753–770.

8. KERRY, LL., CALIFF, RM., SIMES, J., et al. Holding GUSTO up to the light. Ann Intern Med, 1994, 120, p. 876–881.

9. LUDLAM, CA., BENNETT, B., FOX, KA., LOWE, DO. Guidelines for the use of thrombolytic therapy. Blood Coagulation and Fibri no lysis, 1995, 6, p. 273–285.

10. Reperfusion in acute myocardial infarction. Special Re port. Circulation, 1994, 90, p. 2091–2099.

11. RUSSELL, DH., GRAHAM, FP. Current concepts of anticoa gula tion therapy. Chest, 1995, 16, p. 269–280.

12. GALVANI, M., OTTANI, F., FERRINIET, D., et al. Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina. Circulation, 1997, 95, p. 2053–2059.

13. Hotline Editorial. Low molecular weight heparin in acute coronary syndromes. European Heart Journal, 1998, 19, p. 817–819.

14. ANTMAN, EM., COHEN, M., RADLEY, D., et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angia/non Q wave myocardial infarcti on. TIMI 11B-ESSENCE meta-analysis. Circulation, 1999, 100, p. 1602–1608.

15. FALK, E., SHAH, PK., FUSTER, V. Coronary plague disruption. Circula tion, 1995, 92, p. 657–671.

16. ROSS, R. Atherosclerosis: aninflammattory disease. N Engl J Med, 1999, 340, p. 115–126.

17. RIDKER, PM. High sensitivity C reactive protein: potential adjunct for global risk. Circulation, 2001, 103, p. 1813–1818.

18. RIDKER, PM., RIFAI, N., STAMFER, M.,J., et al. C reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA, 2001, 286, p. 327–334.

19. DANESH, J., WHINCUP, P., WALKER, M., et al. Chlamydia pneumonie IgG titres and coronary artery disease: prospective study and meta-analysis. BMJ, 2000, 321, p. 208–213.

20. RIDKER, PP. On evolutionary biology, inflammation, infection and the causes of atherosklerosis. Editorial. Circulation, 2002, 105, p. 2–4.

21. Myocardial infarction redefined. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Eur Heart J, 2000, 21, p. 1502–1513.

22. PARKER, JD., TOMMASO, G. Tolerance to organic nitrates. Circulation, 2001, 104, p. 2263–2265.

23. ACC/AHA 2002. Guideline update for management of patients with unstable angina and non ST segment elevation myocardial infarction. www.acc.org.

24. ANDERSON, HV. Intravenous trombolysis in refractory unstable angina pectoris (Editorial). Lancet, 1995, 346, p.1113–1144.

25. Doporučené postupy v kardiologii. Česká kardiologická společnost. Medica Publishing and Consulting, s. r. o., Brno, 1999.

26. 1999 Update: American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practise Guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 1999, 34, p. 890–911.

e-mail: kardsekr@fnkv.cz

Obr. 2 – EKG pacienta s akutním koronárním syndromem – deprese ST úseků

Obr. 3 – EKG pacienta s akutním koronárním syndromem na podkladě kritické stenózy kmene levé koronární tepny – deprese ST úseků

**