Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Ústav imunologie
Klíčová slova
léková alergie • nežádoucí účinky léků • očkovací látky • antibiotika • metabolismus léků
Úvod
Rozvoj farmakoterapie je provázen nárůstem spotřeby léků. Na jedné straně jsou terapeuticky zvládány patologické stavy, které v předchozích letech limitovaly život nemocných, ale na druhé straně vznikají problémy s nárůstem incidence nežádoucích reakcí provázejících pokrok ve farmakoterapii.
Diagnostika a léčba těchto nežádoucích reakcí (ADR – adverse drug reactions) bývají velmi obtížné. Patofyziologické mechanismy, které se při jejich rozvoji uplatňují, jsou stále předmětem výzkumu. V posledních letech se na tomto poli objevují nové překvapivé poznatky. Toto sdělení se pokouší upozornit na novinky, týkající se patogeneze, diagnostiky i léčby ADR.
===== Definice a dělení =====
Podle definice WHO z roku 1966(1) jsou nežádoucími reakcemi po lécích (ADR) označovány „neočekávané a zdraví škodlivé patofyziologické procesy, které se rozvíjejí po podání standardní dávky léku vhodným způsobem, a to za účelem diagnostickým, profylaktickým, léčebným či k ovlivnění nebo posílení fyziologických pochodů“.
Tyto nežádoucí reakce dělíme do čtyř základních skupin. V každé se uplatňuje individuální reaktivita pacienta a v žádné nejsou příčinou jen farmakologické účinky daných léků.
1. Intolerance se od normální reakce na lék liší jen kvantitativně. Je dána větší citlivostí či nižší tolerancí k normálním farmakologickým vlastnostem podávaného léku.
2. Idiosynkrazie již bývá podmíněna určitou biochemickou nebo metabolickou odchylkou pacienta a reakce na lék zde bývá odlišná i kvalitativně.
3. Léková alergie v užším smyslu slova je tvořena poměrně velkou skupinou reakcí, které se rozvíjejí na podkladě imunologických mechanismů. Jsou charakterizovány specificitou k určitému farmaku a možností přenosu na jinou osobu. Objevují se při opakovaném setkání s lékovým antigenem, tedy po předešlé senzibilizaci, a bývají zprostředkovány specifickými protilátkami IgE či senzibilizovanými lymfocyty.
Při opakované expozici témuž léku se alergická reakce vždy opakuje.
4. Pseudoalergické reakce mají velmi podobný klinický obraz jako reakce alergické. Někdy bývají označovány termínem anafylaktoidní. Od alergie se však liší svou patofyziologickou podstatou. Mohou vznikat již při první expozici léku a při opakovaném kontaktu se mohou, ale nemusí opakovat. Možnost přenosu na jinou osobu u nich přítomna není. Probíhají bez účasti imunologických mechanismů. Ani tato podskupina není z hlediska patofyziologického mechanismu homogenní. Vyvolávají ji především nesteroidní antirevmatika, rtg kontrastní látky a inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu.
V souvislosti s nárůstem poznatků o biochemii buňky a jejím ovlivnění se objevují nové klasifikace nežádoucích účinků léků. Jednou z nejpraktičtějších je klasifikace ADR podle Rawlinse a Thompsona z r. 1991(2). Podle ní dělíme nežádoucí reakce spojené s farmakoterapií do dvou, značně širokých kategorií:
1. předvídatelné nebo očekávatelné reakce (typ A),
2. reakce nečekané (typ B). Viz Tab. 1.
Reakce uvedené ve skupině A tvoří převážnou většinu (80–90 %) nežádoucích reakcí, se kterými se v ordinaci setkáváme.
Skupina B je podstatně závažnější, neboť do ní patří stavy, které pacienty přímo ohrožují na životě(3). Do skupiny B patří i alergické reakce v užším slova smyslu, které se od ostatních nozologických jednotek této skupiny liší tím, že jsou zprostředkovány imunologickými mechanismy. Většinu z nich můžeme zařadit mezi imunopatologické reakce, tříděné podle Coombse a Gella do čtyř kategorií. Viz Obr. 1– 4.
Všechny nežádoucí reakce spojené s podáváním farmak (ADR) nejsou z patofyziologického hlediska objasněny nebo do tradičního dělení nezapadají. Známe i léky, které mohou reagovat několikerými mechanismy, ať již současně či za různých podmínek.
Příkladem je třeba penicilin, který může působit anafylaktickou reakci (podle Coombse a Gella reakce typu I), hemolytickou anémii (typ II), sérovou nemoc (typ III) i kontaktní dermatitidu po topickém použití (typ IV).
Tato fakta jsou zřejmě jedním (i když zdaleka ne jediným) z důvodů latence, se kterou získáváme nové poznatky o lékových alergiích.
Přes významné pokroky ve výzkumu alergií zůstávala oblast lékové alergie dlouho v pozadí zájmu i získávání nových objevů. Teprve v posledních letech pronikají nové poznatky i do této oblasti.
Incidence nežádoucích reakcí
spojených s podáváním léků
Prvním popisem nežádoucí reakce, spojené s podáváním léků, je zřejmě popis sérové nemoci po léčebné aplikaci koňského séra na počátku 20. století. Ve třicátých letech byly popsány nežádoucí reakce po použití sulfonamidů a v r. 1949 první úmrtí po aplikaci penicilinu. Nežádoucí reakce spojené s užíváním léků se dostaly do popředí veřejného zájmu v souvislosti s thalidomidem, působícím anomálie plodu. Po užívání tohoto medikamentu došlo k enormnímu vzestupu incidence vrozených anomálií a lék musel být stažen z distribuce.
Přesná incidence ADR není známa. Důvodů je několik: údaje získáváme většinou retrospektivně a jejich výpovědní hodnota je nejistá. Spolehlivý laboratorní test, který by diagnózu zpětně verifikoval, neexistuje, a i když se pacient dostaví k lékaři s podezřením na nežádoucí reakci ihned, bývá potvrzení diagnózy obtížné.
ADR, označované obvykle jako lékové alergie, bývají zastoupeny celou skupinou patologických stavů, ve které tvoří skutečné alergie maximálně 6–10 %.
V USA byly ADR zaznamenány u 6,7–8,4 % hospitalizovaných pacientů, přičemž fatálních bylo pouze 0,32 % z nich(4). Náklady na diagnostiku a léčbu těchto stavů jsou v USA odhadovány na 3 miliardy dolarů ročně(5).
Incidence lékové alergie bývá ovlivněna několika faktory (Tab. 3). Jsou to farmakologické vlastnosti léku: beta-laktamový kruh, který je obsažen v molekule penicilinu i ostatních beta-laktamových antibiotik, se bez předchozího metabolického zpracování snadno kovalentně váže na tkáňové proteiny a funguje jako hapten. Alergické reakce vyvolává tudíž podstatně častěji a snáze než jiná antibiotika, která nejsou schopna vyvolat imunologický pochod bez předchozího metabolického zpracování.
Schopnost vyvolat alergickou reakci je významně ovlivňována též cestou a způsobem podávání.
Alergie se vyskytuje častěji při opakovaném intermitentním podávání léku než v rámci dlouhodobé kontinuální léčby. Poměrně bezpečné je podávání perorální, intravenózní podávání je riskantnější a za nejnebezpečnější bývá pokládáno podávání i. m.(6).
U dětí je popisováno v souvislosti s podáváním léků menší množství alergických reakcí než u dospělých středního věku. Rovněž u starých osob nejsou tyto reakce příliš časté. U žen bývá incidence vyšší než u mužů.
Přítomnost lékové alergie v rodině zvyšuje pravděpodobnost jejího výskytu i u dalších členů, atopie však není pokládána za rizikový faktor.
Pro některá virová onemocnění je vyšší výskyt alergií na léky typický. Nepochybně se to týká viru Epsteina a Barrové. V průběhu onemocnění infekční mononukleózou, vyvolaného touto virovou infekcí, nacházíme při užívání ampicilinu typický makulopapulární exantém.
Při infekci virem lidské imunodeficience (HIV) bývá výrazně zvýšená incidence alergie na sulfonamidy.
Také současné užívání většího množství léků je vždy rizikovým faktorem. Kombinace inhibitorů ACE s jinými léky zvyšuje frekvenci závažných anafylaktických reakcí(7) (Tab. 4).
===== Patofyziologické mechanismy =====
===== při vzniku alergických =====
===== a pseudoalergických reakcí =====
===== spojených s farmakoterapií =====
===== Anafylaktická reakce =====
Anafylaktická reakce je okamžitá celková reakce zprostředkovaná protilátkou IgE. Dochází při ní k multiorgánovému postižení a podle jeho rozsahu může pacienta ohrozit i na životě.
Popis a léčba anafylatické reakce není obsahem tohoto sdělení.
Nejčastěji ji zaznamenáváme v souvislosti s léčbou beta-laktamovými antibiotiky, lokálními anestetiky, svalovými myorelaxancii používanými při úvodu do anestézie a při použití latexových pomůcek. Tato problematika je, kvůli své závažnosti, sledována nejdéle. Její akutní léčba je totožná s terapií anafylaktické reakce vyvolané jinými příčinami, jako je např. hmyzí bodnutí, potravinová alergie či idiopatická anafylaxe.
Diagnóza se opírá o anamnestické údaje, kožní testy, průkaz specifických protilátek IgE a testy aktivace bazofilů. Žádná z těchto metod však není jednoznačně spolehlivá. Stejně jako u jiných typů alergie je i stanovení diagnózy lékové alergie výsledkem komplexního vyšetření.
Rozhodně není možné spoléhat na výsledky laboratorního stanovení specifických protilátek IgE či dokonce IgG, jak to v terénu běžně vídáme.
===== Neanafylaktické reakce z přecitlivělosti =====
Do této skupiny řadíme reakce z kategorie B, tedy reakce nepředvídatelné, zprostředkované sice imunologickými mechanismy, ale ztěží „zařaditelné“ do klasifikace, zavedené Coombsem a Gellem.
Abychom je mohli definovat, musíme znát způsob, jakým je daná sloučenina (v tomto případě léčivo) za normálních podmínek metabolizována, detoxikována a odstraňována z organismu. Obecně lze metabolismus léku pokládat za určitý proces detoxikace. Většina léků se do organismu dostává jako nepolarizovaná látka, která je rozpustná v tucích. Aby bylo možno tyto cizorodé látky snáze eliminovat, jsou enzymaticky konvertovány na hydrofilní polarizované sloučeniny, které mohou být snáze odstraněny.
Metabolismus léků a haptenová hypotéza
Metabolická cesta probíhá obvykle ve dvou fázích a účastní se jí tzv. biotransformační enzymy. V prvé fázi (fáze I, nebo též fáze funkční) je léčivo upraveno prostřednictvím enzymů tak, že jsou do molekuly výchozího substrátu vneseny funkční skupiny. Léčivo je např. hydroxylováno, je do něj zabudována skupina (OH). Ve druhé fázi (fáze II, též fáze konjugační) je skupina (OH) konjugována např. s kyselinou glukuronovou. Vzniká tak hydrofilní metabolit, který je z organismu snáze eliminován.
Za fyziologických podmínek proběhne proces „detoxikace“ bez komplikací a biologické účinky léku předvídáme, očekáváme a potřebujeme. Někdy však dochází k určité poruše synchronizace nebo rovnováhy mezi oběma fázemi a v organismu se mohou hromadit biologicky aktivní metabolity, které vznikají ve fázi I. Ty pak vedou k nežádoucímu poškození buněk a tkání. Příčina může být v defektu enzymů, účastnících se za normálního stavu druhé fáze, nebo v nadměrné aktivaci enzymů první fáze. ADR může vznikat i kombinací poruchy obou fází reakce.
Teorie, vycházející z názoru, že hapten je podstatnou a klíčovou molekulou studovaného procesu, je označována jako haptenová hypotéza(6). Imunitní odpověď, která je navozena, může být humorální nebo buněčná a může být namířena buď proti haptenu (resp. proti komplexu haptenu a makromolekuly), nebo proti nově vytvořené antigenní determinantě (neoantigenu). Souhrnně lze říci, že nežádoucí reakce spojené s podáváním léků jsou podle haptenové hypotézy determinovány čtyřmi hlavními faktory:
1. chemickým složením léku,
2. individuálními rozdíly v metabolickém zpracování léku (danými enzymatickou výbavou jedince),
3. povahou cílové makromolekuly, na kterou se hapten naváže,
4. geneticky i aktuálně podmíněnou imunologickou reaktivitou jedince.
Z těchto ukazatelů je zřejmé, že studium tohoto typu lékové alergie je velmi obtížné. I při detailní znalosti chemické struktury molekuly léku nemáme obvykle dostupný model molekuly, která vzniká jejím metabolickým zpracováním. Dále neznáme povahu ani strukturu cílové molekuly, na kterou se hapten ve finální fázi váže. Potřebné a dostatečné genetické vyšetření je zatím též cílem budoucnosti. Viz Obr. 5. Nejčastější klinické projevy nežádoucích reakcí řazených mezi lékové alergie – viz Tab. 2.
===== Specifické klinické jednotky způsobené =====
===== jinou než anafylaktickou reakcí =====
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a syndrom toxické epidermální nekrolýzy (TEN)
Většina autorů pokládá obě uvedené jednotky za různá stadia téže a to velice závažné mukokutánní choroby.
Počátkem devadesátých let minulého století byla zavedena klasifikace tohoto onemocnění(8), podle které je faktorem určujícím zařazení choroby mezi SJS či TEN rozsah kožního postižení. Obě klinické jednotky jsou charakterizovány těžkou zánětlivou reakcí sliznic a bulózní dermatitidou.
V případě SJS je postiženo méně než 10 % kožního povrchu, v případě TEN více než 30 %. Onemocnění, které postihuje 10–30 % kožního povrchu, je označováno jako „overlap SJS/TEN“.
Oba stavy se mohou vyvinout po užívání více než stovky různých léků. Nejčastěji je vídáme po sulfonamidech, nesteroidních antirevmatikách (NSAIDs), aromatických antikonvulzívech a beta- -laktamových antibiotikách.
Patogeneze není zatím úplně známa, avšak v posledních letech se již daří některé mechanismy vzniku objasnit. SJS i TEN začínají zřejmě poruchou detoxikace reaktivních metabolitů léku, které jsou tvořeny v první fázi jejich metabolismu. Znamená to, že náchylná individua špatně metabolizují (detoxikují) intermediární metabolity léku, což následně vede ke tkáňovému poškození. Zatím není jasné, zda nahromaděné reaktivní metabolity vedou k poškození buněk přímo, nebo zda aktivují imunitní systém a jejich poškození je tudíž imunopatologickou chorobou. Na rozvoji onemocnění se mohou podílet oba zmíněné mechanismy.
Pro imunopatologický stav svědčí především opožděný vznik onemocnění, objevující se 1–3 týdny po zahájení terapie, a okolnost, že při opakovaném podání se příznaky manifestují dříve – již do 48 hodin.
Nápadná je též spojitost s určitými HLA genotypy a následný rozvoj Sjögren-like syndromu.
Zatím se nepodařil průkaz přítomnosti cirkulujících imunokomplexů, ani přítomnosti specifických depozit v kůži a nebyla prokázána ani aktivace komplementu. V poslední době se však objevují důkazy o rozhodující roli T-lymfocytů. Infiltráty v postižené epidermis obsahují hlavně CD8+ lymfocyty, zatímco v kůži jsou infiltráty tvořeny hlavně CD4+ lymfocyty. Nejde o periferní krevní lymfocyty, ale o paměťové T-lymfocyty, které jsou schopny zprostředkovat interakci mezi výkonnými cytotoxickými lymfocyty T a kožními endoteliálními buňkami či mezibuněčnou hmotou.
Výzkumy, zaměřené k tomuto tématu, studovaly též složení puchýřků u pacientů s popáleninami: překvapivě prokázaly, že jsou na obsah lymfocytů chudé, neboť jich obsahují pouze 5 %. Převážnou část infiltrátu u pacientů s popáleninami tvoří neutrofily.
Hertl et al. dokonce prokázali, že u pacientů se SJS či TEN jsou nalezené paměťové CD8+ T-lymfocyty, které jsou lékově specifické(9).
Poškození kůže nebo sliznic může v průběhu SJS a TEN nastat v podstatě dvěma mechanismy: apoptózou nebo nekrózou. Apoptóza je proces determinovaný imunologicky, který ovlivňuje množství a kvalitu buněk v určité tkáni(10). Zdravá kůže obsahuje za normálních podmínek jen malé procento apoptotických buněk. Nekróza je vždycky patologickým procesem, vzniká následkem hypoxie, ischémie a poškozením buněčné membrány komplementem. Protože SJS a TEN jsou zřejmě podmíněny imunologicky, předpokládáme, že se zde uplatňuje apoptóza.
Viard a kolegové ji u těchto chorobných procesů prokázali: potvrdili nejen účast apoptózy, ale i početnou expresi receptoru Fas a Fas ligandu a nalezli zde apoptózu indukovanou tímto mechanismem. Ve druhé části své studie dokázali, že intravenózně podané imunoglobuliny (IVIG) inhibují ve fyziologické koncentraci Fas mediovanou apoptózu, protože blokují Fas receptor. IVIG obsahují přirozené Fas blokující protilátky, a tudíž by jejich podání mohlo být v terapii TEN úspěšné. Zatím byl tento efekt prokázán pouze u malého vzorku pacientů(11).
Pro praxi je však zřejmé, že u pacientů s polékovým SJS či TEN nemá význam vyšetřování specifických protilátek IgE, ani provádění kožních testů, neboť mechanismus vzniku tohoto nebo těchto onemocnění není zprostředkován reakcí I. typu.
Proběhlý SJS či TEN nás vede u každého pacienta k velké obezřetnosti. U osob s touto anamnézou budeme velice opatrní a budeme se vyhýbat podání nejen podezřelého léku, ale i léků chemicky podobných.
Jakýkoli pokus o desenzibilizaci je v tomto případě kontraindikován! Dlouhodobé preventivní podávání antihistaminik není pokládáno za účelné.
===== Léky vyvolaný hypersenzitivní syndrom (HSS) =====
Tato, naštěstí vzácná klinická jednotka bývá spojena s podáváním aromatických antikonvulzív, sulfonamidů, minocyklinu ze skupiny tetracyklinových antibiotik a allopurinolu, inhibujícího syntézu kyseliny močové zásahem do metabolismu purinů.
Jde o multiorgánovou, potenciálně fatální reakci, která se obvykle rozvíjí 2–4 týdny po nasazení uvedených léků. Výjimečně však byly popsány i takové případy, kdy se HSS objevil po léčbě, která trvala tři měsíce.
Klinicky se HSS projevuje horečkou, exantémem a lymfadenopatií. Exantém je zpočátku makulární, erytematózní a postupně dochází k induraci postižených partií, někdy i k rozvoji exfoliativní dermatitidy. U více než 60 % pacientů se následně rozvíjí hematologické abnormity, jako je eozinofilie a atypická lymfocytóza, hepatitida, pneumonitida a renální selhání. Onemocnění bývá provázeno též myalgiemi a artralgiemi.
Některé projevy sdílí HSS s virovými onemocněními, např. s infekční mononukleózou. Proto bývá diskutován i možný vliv koincidence této reakce s virovou infekcí. Důkazy zatím chybějí. Kauzální role virů zde dosud nebyla prokázána, ale někteří autoři poukazují na zjištěnou reaktivaci infekce lidským herpetickým virem 6 (HHV6) právě v průběhu epizody polékového hypersenzitivního syndromu(12).
Reakce podobná sérové nemoci (SSLR – Serum Sickness Like Reactions)
Tato klinická jednotka, která vzniká rovněž po užívání některých léků, zejména antibiotik, získala svůj název kvůli podobnosti klinických projevů se sérovou nemocí.
Projevuje se urtikárií, artropatií, horečkou a nevolností. Na rozdíl od skutečné sérové nemoci nebývá provázena lymfadenopatií, ani postižením jater či ledvin. Příznaky se obvykle manifestují 5–10 dní po zahájení terapie.
Přes podobnost se sérovou nemocí, zprostředkovanou reakcí III. typu podle Coombse a Gella, neprokazujeme v tomto případě aktivaci komplementu ani ukládání imunitních komplexů do vaskulárního endotelu. Opět však nacházíme určité důkazy účasti o T-lymfocytů v patogenezi onemocnění.
Mechanismus vzniku není do podrobností znám, je však odlišný než u výše zmíněných jednotek (HSS, SJS, TEN).
Nejvýraznější nárůst incidence byl zaznamenán po širším zavedení cefalosporinů 2. generace do praxe, což se týká zejména cefakloru.
===== Makulopapulární a morbiliformní kožní exantémy =====
Nežádoucí reakce, spojené s prakticky kteroukoli farmakoterapií, postihují nejčastěji kůži. Mívají vzhled makulopapulárních kožních erupcí, které se obvykle objevují symetricky na trupu a končetinách. Obličej, plosky nohou a dlaně nejsou obvykle postiženy.
Vzhled kožních lézí bývá u jednotlivých pacientů velice různorodý. Eflorescence mohou splývat, mohou se stěhovat, mohou výrazně svědit a někdy mohou být provázeny i nevolností a horečkami.
Projevy se většinou objevují v průběhu prvních deseti dnů léčby a obvykle rychle vymizí po vysazení vyvolávajícího léku. Výjimečně byl popsán přechod do závažných kožních komplikací, např. do SJS či TEN, obvykle při terapii, která pokračovala navzdory přítomnosti exantému.
Patogenetickým podkladem těchto ADR je několik mechanismů. U těchto (opožděně vznikajících) reakcí však nebyla prokázána kauzální účast protilátek IgE ani IgG. Nově se objevují další důkazy pro účast imunitních procesů, zprostředkovaných buňkami.
Lékové alergie zprostředkované
reakcí I. typu, tedy prostřednictvím
specifických protilátek IgE
Přecitlivělost na léky, zprostředkovaná specifickými protilátkami IgE, tvoří pouze malou část nežádoucích reakcí, spojených s užíváním léků.
Patří sem již dříve zmíněné reakce anafylaktické, a dále i méně závažné reakce, jako je urtika, angioedém, rinitida, konjunktivitida nebo astma.
Tyto reakce jsou nejčastěji spojené s užíváním beta-laktamových antibiotik, výjimečně i antibiotik jiného složení. Dále je vídáme po užívání inzulínu, centrálních myorelaxancií, lékových aditiv či latexu.
Z hlediska klinického významu je nejdůležitější alergie na penicilin. Jednak je nejčastější příčinou anafylaktických reakcí (75 % všech úmrtí spojených s farmakoterapií souvisí s parenterální aplikací penicilinu), jednak se v primární péči setkáváme s tak častým údajem o alergii na penicilin, že rozhodně doporučujeme tento údaj verifikovat. V opačné situaci bychom měli velký problém s volbou vhodných antibiotik.
Alergie na penicilin není zdaleka tak častá, jak by vyplývalo z anamnestických údajů. Jednak nejde o celoživotní alergické onemocnění, nýbrž o senzibilizaci, která po určité době spontánně vymizí, jednak jsou za alergii na penicilin často pokládány parainfekční exantémy, které by vznikly i bez podávání antibiotika.
Kožní reakce mohou vznikat i následkem interakce infekčního procesu s podáváním penicilinového antibiotika a při infekci odlišným infekčním organismem podmínky vhodné pro obdobný proces nevzniknou.
Penicilin patří do skupiny beta-laktamových antibiotik. V organismu se částečně váže na tkáňové proteiny v nativním stavu, částečně je metabolicky zpracován na produkty, označované jako velká a malá determinanta. Velkou determinantou je penicilloylová skupina, která je zodpovědná za neanafylaktické reakce, jako je urtika. Malou determinantu představuje penicilloát a penicillát, které způsobují závažné systémové reakce(13).
Velká determinanta je obsažena jak v testovacím alergenu, označovaném Pre-Pen, tak ve standardizovaných směsích pro určení antigen specifických IgE protilátek proti penicilinu. Její negativita je poměrně spolehlivým, ne však jednoznačným ukazatelem nepřítomnosti alergie na penicilin. Pokud je potvrzena, můžeme si i při pozitivní anamnéze dovolit podávání beta-laktamových antibiotik, popřípadě i samotného penicilinu.
Podle závažnosti anamnestické reakce však doporučujeme obvykle zvláštní přístupy, jako je stupňovaná perorální expozice za kontrolovaných podmínek, která je uvedena v přiloženém schématu (Tab. 5).
V některých nezbytných případech jsme nuceni podávat penicilinová antibiotika i při pozitivním kožním testu a po průkazu přítomnosti specifických protilátek IgE. Penicilin však rozhodně nezvolíme v situaci, kdy máme možnost jiné volby. Pokud jiná možnost neexistuje, jsme nuceni rozhodnout se pro desenzibilizaci.
===== Desenzibilizace v případě lékové alergie =====
Představy o této léčbě bývají velmi často zkreslené. Jde o značně náročný a nebezpečný proces, který musí proběhnout v nemocnici s dostupnou anesteziologicko-resuscitační péčí. Je obdobou specifické alergenové hyposenzibilizace, např. u pylové alergie nebo alergie na hmyzí jedy. Navozená tolerance je u lékové alergie pouze přechodná.
Možný protokol desenzibilizace je uveden v Tab.6, je však pouze orientačním návodem. Každý pacient reaguje jinak a často je třeba toto schéma léčby individuálně přizpůsobit. Jakmile dosáhneme při dodržení správného postupu terapeutické dávky, budeme ji v předepsaných intervalech podávat až do dokončení léčby. Jakmile tento proces ukončíme, musíme pacienta opět pokládat za alergika!
Za nejbezpečnější postup v navození tolerance pokládáme perorální podávání. Někdy je užívána i cesta intravenózní. Procento závažných komplikací je udáváno kolem 30 %.
Tuto rizikovou léčbu volíme pouze v krajních situacích a u jedinců s polyvalentní přecitlivělostí na léky, resp. na antibiotika.
U pacientů s prokázanou polyvalentní lékovou alergií je třeba myslet na možnou alergii nejen na vlastní účinnou látku, ale i na komponentu, která je obsažena v mnoha lécích jako aditivum. Takovou součástí může být mikrokrystalická celulóza, která je přítomna ve většině léků distribuovaných ve formě tablet, nebo karboxymetylcelulóza, obsažená v lékových suspenzích, kde upravuje jejich texturu a fyzikální vlastnosti(14).
Lokální anestetika
Aplikace lokálních anestetik je s nežádoucími reakcemi spojena poměrně často. Právě proto je jejich podání obávaným výkonem a častým důvodem ke konzultaci alergologa.
Nicméně skutečně alergické reakce, tedy reakce zprostředkované imunologickými mechanismy, jsou enormně vzácné. Podstatně častěji se vyskytují reakce vazovagální, které mohou imitovat anafylaxi, a reakce toxické či idiosynkrastické, které se projevují především příznaky mozkovými a oběhovými, a dále reakce panické, vyvolané strachem z očekávaného výkonu.
Vzácně se může objevit i maligní hypertermie či skutečně alergická reakce, podmíněná přecitlivělostí na konzervační látky nebo skutečně i na látku účinnou.
Anestetika užívaná v současné době patří vesměs do skupiny amidů. Tato farmaka jsou biotransformována v játrech a jejich hladiny klesají velmi pomalu, takže dlouhodobě přetrvává i jejich účinek analgetický. Vyvolávají méně alergických reakcí než dříve užívané estery a mají podstatně méně často lékové interakce. Je tedy možné kombinovat je navzájem a dosáhnout tak potřebného nástupu i trvání účinku, popřípadě průniku do tkání.
Diagnostika přecitlivělosti na lokální anestetika je značně komplikovaná. Jak bylo uvedeno výše, nežádoucí reakce způsobené protilátkami IgE se vyskytují jen zřídka. Kožní testy jsou však často nesprávně pozitivní.
Jediným objektivním kritériem je provokační test, který spočívá nejprve v intradermální a potom v subkutánní aplikaci stoupajících dávek zkoušeného anestetika v krátkých časových intervalech. Konečná dávka musí být shodná s dávkou potřebnou k výkonu.
===== Pseudoalergické reakce =====
===== spojené s farmakoterapií =====
Pseudoalergické reakce se vyskytují nejčastěji v souvislosti s podáváním nesteroidních antirevmatik, rtg kontrastních látek a inhibitorů ACE. Nejsou zprostředkovány imunologickými mechanismy, ale i zde popisujeme heterogenní skupinu reakcí, jejichž mechanismus vzniku nemusí být vždy konstantní a není zcela objasněn.
Pro průkaz těchto reakcí nemáme bohužel k dispozici žádné spolehlivé testy.
Někteří zástupci těchto léků mohou vyvolávat mimo reakcí pseudoalergických i reakce podmíněné prostřednictvím protilátek IgE, tedy alergické reakce v užším smyslu slova.
Nesteroidní antirevmatika (NSA) působí nežádoucí reakce nejčastěji inhibicí enzymu cyklooxygenázy. Tímto mechanismem vzniká např. aspirinové asthma bronchiale, chronická rinitida s nosními polypy a sinusitida, ale i chronická urtika(15). Tyto léky mohou vyvolat i anafylaktickou reakci nebo urtiku s angioedémem a zde se jednoznačně účastní lékově specifické protilátky IgE. Velice vzácně je po aplikaci NSA popisována i aseptická meningitida, která je zprostředkována nejspíše mechanismy buněčné imunity(16).
Při nesnášenlivosti NSA doporučujeme vždy volbu jiného preparátu – v současné době obvykle paracetamolu či inhibitoru cyklooxygenázy 2 (COX 2, inhibitoru).
Desenzibilizace sice popsána je, není však spolehlivá ani obecně doporučovaná.
Jódové kontrastní látky jsou užívány v rámci radiologických zobrazovacích metod.
Nežádoucí reakce jsou obávanou komplikací vyšetření u osob, které již v minulosti tuto reakci prodělaly. Někdy bývá mylně uváděno, že osoby alergické na mořské plody jsou ohroženy alergií na jódové kontrastní látky. Toto tvrzení je zcela bezdůvodné, neboť nežádoucí reakce není vyvolána ani v jednom z těchto případů alergií na jód.
Při nutnosti aplikace jódových kontrastních látek a anamnesticky proběhlé nežádoucí reakci je doporučována premedikace prednizonem v dávce 50 mg a bisulepinem (Dithiaden) v dávce 2 mg, a to 13 h, 7 h a 1 h před aplikací rtg kontrastní látky.
Riziko reakce snížíme rovněž použitím nízkoosmolárních kontrastních médií(17).
Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu jsou využívány v léčbě hypertenze. U některých jedinců vyvolávají vznik angioedémů a dráždivého perzistujícího kašle.
Incidence této ADR je poměrně vysoká, a pokud se objeví, provází podávání všech preparátů této skupiny. Doporučujeme zde volbu antihypertenzíva jiné skupiny.
I když se tyto reakce objevují obvykle v prvních týdnech léčby, výskyt při podávání, trvajícím měsíce i roky, byl popsán též. Příčinou je zde zřejmě zpomalená degradace bradykininu (a substance P), vedoucí k manifestaci nežádoucích projevů.
Nežádoucí reakce spojené
s podáváním očkovacích látek
Očkovací látky, které jsou používány v prevenci vzniku a šíření infekčních chorob, musí splňovat velice přísná bezpečnostní kritéria. Stejně jako léky však mohou za určitých podmínek vyvolat vznik nežádoucích reakcí. Tyto reakce jsou velice vzácné, obvykle jsou mírné, ale určité riziko vzniká i zde.
Vždy je třeba zvažovat poměr přínosu očkování s možným rizikem vzniku nežádoucí reakce. Výsledkem je obvykle volba očkování. Trend očkování ve 20. a 21. století je obsahem sdělení přehledného článku v Remedii 3/2002(18).
Nežádoucí reakce po očkování můžeme rozdělit na reakce místní a reakce celkové. Místní reakce jsou poměrně časté a obvykle banální. Bývají charakterizovány bolestivostí v místě aplikace vakcíny, zarudnutím a případně otokem. Nevyžadují žádnou farmakoterapii a nejsou kontraindikací dalšího očkování. Jejich výskyt se liší podle typu očkovací látky. Poměrně časté jsou po očkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli a invazívnímu onemocnění vyvolanému Haemophilus influenzae b (TETRAct HIB). Výskyt je uváděn až u 25 % očkovaných dětí. Častěji se vyskytuje po čtvrté či páté dávce vakcíny.
Po očkování proti hepatitidě B je tato reakce uváděna u 1 z 11 očkovaných dětí a 1 ze 4 očkovaných dospělých, u hepatitidy A u 1 z 5 dětí a 1 ze 2 dospělých.
Z uvedeného je patrno, že místní reakce nás nemusí alarmovat k obavám.
Ani celkové reakce nebývají ve většině případů závažné. Obvykle se projevují zvýšením teploty, bolestí hlavy, únavou nebo přechodnou ztrátou chuti k jídlu. Celkovou léčbu nevyžadují, při podání další vakcíny však vyžadují opatrnost.
Anafylaktické reakce jsou popisovány výjimečně. Účinnou látkou jsou vyvolány zřídka. Častěji bývá příčinou některé z aditiv, jako je želatina, antibiotika, aluminium (Al), vaječný bílek, thiomersal či fenoxyetanol. U pacientů alergických na latex vyžaduje opatrnost i aplikace vakcín v předem připravených stříkačkách. V těchto případech je někdy píst opatřen vrstvou latexu, který by mohl anafylaktickou reakci vyvolat.
Anafylaktická reakce po účinné látce byla popsána (a potvrzena jak testem, tak stanovením specifických protilátek IgE) po aplikaci vakcíny proti hepatitidě B(19), Haemophilus influenzae(19), tetanu a diftérii.
Anafylaktická reakce po Trivivacu (spalničky, příušnice, zarděnky) bývá obvykle způsobena alergií na želatinu, která je do vakcíny přidávána jako stabilizátor.
Obávaná alergie na vaječný bílek, která je poměrně častá u dětí s atopickou dermatitidou, představuje riziko jen u očkování proti chřipce. Další očkování tuto anafylaktickou reakci nepůsobí. Jsou publikovány i studie, popisující bezpečnost vakcinace proti chřipce u dospělých, s prokázanou přítomností IgE protilátek proti vaječnému bílku, avšak bez klinických projevů této alergie.
U nás při tomto typu přecitlivělosti rozhodně očkování proti chřipce nedoporučujeme.
Alergie na kvasnice, používané do pečiva, může vyvolat anafylaktickou reakci na vakcinaci proti hepatitidě B.
Penicilin v očkovacích látkách obsažen není. Alergie na penicilin tudíž nebezpečí nežádoucí reakce po vakcinaci nevyvolává. Neomycin je obsažen v Trivivacu a v živé p. o. vakcíně proti poliomyelitidě. Při tomto typu alergie na antibiotika očkujeme obrnu inaktivovanou vakcínou, která neomycin neobsahuje a Trivivac očkovat nedoporučujeme.
===== Závěr =====
Aplikace každého léku (popřípadě každé očkovací látky) je spojena nejen s příznivým efektem, ale i s potenciálním rizikem. Přínos farmakoterapie i vakcinoterapie je v celosvětovém měřítku nesporný(20).
Při každé preskripci však musíme zvážit poměr přínosu (příznivého efektu) a rizika rozvoje nežádoucí reakce. Řada takových reakcí proběhne v případě zbytečného či spíše nevhodného podávání léku (podání antibiotik v průběhu virových infekcí, spojené s výsevem makulopapulárních exantémů).
Rozvoj výzkumu na poli nežádoucích reakcí spojených s podáváním léků jistě zlepší i prognózu lidí trpících touto „lékovou alergií“. Cílem tohoto sdělení bylo nastínit důležité mechanismy vzniku těchto nežádoucích reakcí a poukázat na směr možné prevence.
Literatura
1. WORLD HEALTH ORGANIZATION: International Drug Monitoring: The role of the hospital. Geneva, Switzerland : World Health Organization,1966.
2. RAWLINS, MD. THOMPSON, W. Mechanisms of adverse drug reaction. In DAVIES, DM. (Ed.), Textbook of Adverse Drug Reactions. New York : Oxford University Press, 1991, p. 18–45.
3. DESHAZO, RD., KEMP, SF. Alergic reactions to drugs and biologic agenst. JAMA, 1997, 278, p. 1895–1906.
4. LAZAROU, J., POMERANZ, BH., CMERY, PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patiens: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 1998, 279, p. 1200–1205
5. RIEDER, MJ. Immunopharmacology and Adverse Drug Reactions. J Clin Pharmacol, 1993, 33, p. 316–323.
6. PARK, BK., COLEMAN, JW., KITTERINGHAM, NR. Drug disposition and drug hypersensitivity. Biochem Pharmacol, 1987, 36, p. 581–590.
7. ADERSON, JA. Allergic and Allergic-Like Reactions to Drugs and Other Therapeutic Agens. In LIEBERMAN, P., ADERSON, JA., Allergis Diseases Diag and treatment. New Jersey : Humana Press, p. 303–322.
8. BASTUJI-GARIN, S., RZANY, B., STERN, RS., et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol, 1993, 129, p. 92–96.
9. HERTL, M., BOHLEN, H., JUGER, F., et al. Predominance of epidermal CD8+ T lymphocytes in bullous cutaneous reaction caused by beta-lactam antibiotiscs. J Inves Dermatol, 1993, 101, p. 794–799.
10. HOŘEJŠÍ, V., BARTŮŇKOVÁ, J. Základy imunologie. Praha : Triton, 2. vydání, 2002, s. 28–29.
11. VIARD, I., WEHRLI, P., BULLANI, R., et al. Inhibition of toxic epidermal nekrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science, 1998, 282, p. 490– 493.
12. TOHYAMA, M., YAHATA, Y., YASUKAWA, M., et al. Severe hypersensitivity syndrome due to sulfasalazine associated with reactivation of human herpes virus 6. Arch Dermatol, 1998, 134, p. 1113–1117.
13. SOLENSKY, R. Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Clin Rev Allergy Immunol, 2003, 22, p. 112–117.
14. MACE, S., VADAS, P., PRUZANSKI, W. Anaphylactic shock induced by intraarticular injection of methylprednisolone acetate. J Rheumatol, 1997, 24, p. 1191–1194.
15. PANZNER, P. Lékové alergie. In FUČÍKOVÁ, T., et al. Základy klinické imunologie. RDI’Press, 1994, s. 130–136.
16. STEVENSON, DD., SIMON, RA. Sensitivity to aspirin and and nonsteroidal antiinflammatory drugs. In MIDDLETON, E. jr., ELLIS, EF., YUNGINGER, JW., et al. Allergy: Principles and practice. 5th ed. St. Louis : Mosby, 1998, p. 1225–1234.
17. VERNEROVÁ, E., KUČERA, P., ANTOŠOVÁ, E. Anafylaktoidní reakce na radiokontrastní látky – stálý otazník v medicíně. Alergie, 2000, 3, s. 197–200.
18. PAULŮ, V., POLANECKÝ, V. Jak je to s očkováním v ČR? Remedia, 2002, 2, s. 188–204.
19. KELSO, J., YUNGINGER J. Allergic reaction to vaccines. AAAAI 2003, Denver.
20. http://www.cdc.gov/nip/vacsafe/concerns/side-effects.htm.
e-mail: eva.vernerova@fnmotol.cz
Tab. 1 – Klasifikace nežádoucích účinků léků podle Rawlinse a Thompsona
Předvídatelné reakce (typ A) Nepředvídatelné reakce (typ B)
předávkování intolerance
vedlejší účinek léku idiosynkrazie
léková interakce alergie
sekundární efekt (následky léčby) anafylaktoidní reakce
Tab. 2 – Klinické projevy nežádoucích reakcí spojených s užíváním léků
Multiorgánové 1. Anafylaktické reakce
postižení 2. Neanafylaktické reakce z přecitlivělosti Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, hypersenzitivní syndrom
3. Anafylaktoidní reakce
Orgánové a) Kůže: svědění, urikaria, angioedém
specifické (ACE inhibitory, antibiotika)
reakce b) Krev: hemolytická anémie (beta-laktamová ATB) trombocytopenie (heparin, chinin)
c) Játra: hepatitida, cholestáza (sulfonamidy, halotan)
d) Plíce: eozinofilní pneumonitida, asthma bronchiale
e) Ledviny: nefrotický syndrom (methicilin, sulfonamidy)
Tab. 3 – Faktory ovlivňující manifestaci nežádoucí reakce
Chemická struktura léku
Cesta podání léku
Způsob expozice (trvalé užívání, intermitentní podávání)
Věk pacienta
Přítomnost obdobné reakce v blízkém příbuzenstvu
Přítomnost atopie u nemocného
Současná jiná medikace
Obdobná reakce v předchorobí
Probíhající virové onemocnění
Tab. 5 – Schéma postupného zvyšování dávky léku za kontrolovaných podmínek
čas dávka léku (mg)
(min) dítě dospělý
0 1,25 2,50
20–30 5,00 10,00
40–60 25,00 50,00
60–90 50,00 100,00
80–120 75,00 150,00
celková dávka 156,25 312,50
u výrazně přecitlivělých pacientů by měl být časový interval delší
počáteční dávka nesmí být vyšší než 1/100 terapeutické dávky
Tab. 6 – Protokol perorální desenzibilizace na PNC
desenzibilizační koncentrace použitého perorální dávka dávka číslo léku 250 mg/5 ml v ml v mg
1 0,5 mg/ml 0,05 0,00
2 0,10 0,05
3 0,20 0,10
4 0,40 0,20
5 0,80 0,40
6 5,0 mg/ml 0,15 0,75
7 0,30 1,50
8 0,60 3,00
9 1,20 6,00
10 2,40 12,00
11 50 mg/ml 0,50 25,00
12 1,20 60,00
13 2,50 125,00
14 5,00 250,00
Dávky zvyšujeme po 20 minutách.
1. Zvyšující se dávky by měly být podávány pouze ve specializovaných zařízeních za kontrolovaných podmínek.
2. Pacient musí s léčbou souhlasit a musí být podrobně informován.
3. Každá závažná reakce musí vést k prodloužení intervalu mezi podáním dávek na minimálně 2 hodiny.
4. V průběhu desenzibilizace musíme očekávat závažné reakce u třetiny pacientů.
