Klíčová slova
dekompenzace • kritéria stability • levosimendan
Summary
Křepelka, P. Levonorgestrel-releasing intrauterine system – more than contraception The levonorgestrel-releasing intrauterine system represents an ideal contraceptive method, insuring high reliability of the protection against unwanted pregnancy and a high level of compliance. It is usable in the majority of women requesting an effective and long-term contraception as the summary of contraindications is very narrow. Besides that it was proven as a very effective treatment option for a whole series of gynecological disturbances, including menorhagia, uterine myomas, adenomiosis, external endometriosis and a broad complex of symptoms bound to menstruation. In the risk groups of women the prevention of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma is perspective. The therapeutic usage of this system is so far at the very beginning of its potentialities and it could be expected to further broaden. The intrauterine hormonal reservoir will probably enable in the future the application of other drugs for the prevention and treatment of defined gynecological diseases.
Key words
hormonal contraception * intrauterine contraception * levonorgestrel-releasing intrauterine system * LNG-IUS * progestogen contraception * non-contraceptive effects
Myšlenka kombinovat účinek nitroděložního tělíska a progestagenní hormonální kontracepce byla poprvé uvedena do praktického života v roce 1976. Trh kontracepce obohatil první nitroděložní systém s obsahem progesteronu Progestasert. Vyráběn a úspěšně používán byl až do roku 2001. Obsahoval 38 mg progesteronu, který byl uvolňován v denní dávce 65 µg po dobu jednoho roku. Dobrý kontracepční účinek (riziko selhání 2 %) spolu se širokým komplexem nonkontracepčních výhod a absence nežádoucích účinků typických pro nehormonální tělíska otevřely novou kapitolu v historii moderní antikoncepce. Relativní nevýhodou Progestasertu však byla krátká doba účinnosti. Nový nitroděložní systém s obsahem levonorgestrelu (dále jen LNG-IUS) je na trhu od roku 1990. Proti svému předchůdci vykazuje vynikající a dlouhodobý kontracepční efekt i řadu dalších výhod.
Konstrukce a mechanismus účinku
LNG-IUS představuje jednu z nejspolehlivějších kontracepčních metod vůbec s rizikem selhání 0,1 %. Kumulativní riziko nežádoucí gravidity během sedmiletého používání se pohybuje od 1,1 do 1,4/ 100 žen, kumulativní riziko nežádoucí gravidity v průběhu 12 let po tubární sterilizaci je 1,8/100 žen a mezi oběma skupinami není významný rozdíl. V tomto smyslu lze nazvat metodu LNG-IUS „reverzibilní sterilizací“. Obnovení fertility nastává bezprostředně po vyjmutí systému.(1–3) Systém je tvořen nitroděložním tělískem tvaru T, rozměrů 32x 19 mm, obsahujícím 52 mg levonorgestrelu. Denně uvolňuje 20 µg levonorgestrelu po dobu 5 let.
Plazmatická hladina levonorgestrelu se pohybuje mezi 150–200 pg/ml, systémová hormonální „zátěž“ je tedy velmi nízká. Mechanismus účinku je kombinovaný. Plazmatická hladina 200 pg/ml a vyšší je schopna navodit anovulaci. K tomu však dochází při dlouhodobém hodnocení pouze u 15 % žen. Blokáda ovulace není dominantním kontracepčním mechanismem. Ovariální funkce, zejména syntéza estrogenů, nejsou systémem ovlivněny.
Nižší hladiny postačují ke zvýšení viskozity cervikálního hlenu, změnám na endometriu a změnám motility vejcovodů. Změny endometria jsou výsledkem vysoké tkáňové koncentrace levonorgestrelu, která je řádově tisíckrát vyšší než hladina plazmatická. Působí silnou supresi endometriální proliferace a decidualizaci stromatu. Kromě toho způsobuje lokální koncentrace levonorgestrelu alteraci zona pellucida oocytu, která znemožní vazbu spermie na specifický receptor a následnou akrosomální reakci.
Tímto mechanismem je zajištěn vynikající kontracepční efekt. Informace o tomto jevu je velmi důležitá pro poučení žen a zamezení jejich obav z možného abortivního účinku nitroděložního tělíska.(4) Compliance metody hodnocená procentem žen, které s metodou pokračují po prvním roce užití, je velmi vysoká. 81% žen pokračuje v používání metody a spokojenost s metodou narůstá přímo úměrně s dobou používání.(5)
Praktická doporučení
LNG-IUS je vhodnou metodou kontracepce pro všechny ženy, u nichž nebyla identifikována žádná kontraindikace a neplánují graviditu v horizontu pěti let. Systém je výhodný pro ženy s absolutní či relativní kontraindikací estrogenní složky kombinované hormonální kontracepce a ženy s definovanými gynekologickými poruchami, které LNG-IUS příznivě ovlivňuje (Tab. 1). Poučení o mechanismu účinku, stupni spolehlivosti i možných vedlejších účincích je důležitou prevencí nespokojenosti uživatelek. Je nutné počítat se snížením objemu menstruačního krvácení i počtu epizod cyklického krvácení po zavedení. Sekundární amenorea je navozena v prvním roce po zavedení u 20 % žen.
Nepravidelné krvácení je nejčastější v prvních 3–6 měsících po zavedení. Důvodem k extrakci systému v prvním roce užívání je nepravidelné krvácení u 3,8 % žen. Naproti tomu 84,5 % žen je s IUS-LNG velmi spokojených.(6) Inzerci systému je možno realizovat kdykoliv bez ohledu na menstruační cyklus za předpokladu, že byla spolehlivě vyloučena gravidita. Je-li inzerce provedena později než sedmý den cyklu, je třeba po dobu dalších sedmi dnů zachovat sexuální abstinenci či použít doplňkovou kontracepční metodu. Po zavedení je vhodné provést gynekologickou kontrolu včetně ultrazvukového vyšetření v intervalu 4–6 týdnů se zaměřením na správné uložení systému v dutině děložní a včasnou identifikaci expulze.
Ženám s nejasným kolposkopickým nebo cytologickým nálezem na cervixu by měla být nitroděložní kontracepce doporučena až po vyřešení tohoto problému. Screening sexuálně přenosných chorob není třeba před inzercí provádět u všech žen. Užitečný je však u rizikových skupin žen, kterými jsou osoby mladší 25 let, ženy s novým sexuálním partnerem či pacientky, které již byly v minulosti pro sexuálně přenosnou chorobu léčeny. Podobně není nutné podávat profylakticky antibiotika před inzercí systému u všech žen; toto opatření je však užitečné u rizikových skupin žen při nedostupnosti screeningu sexuálně přenosných chorob. Je-li u ženy s LNG-IUS diagnostikován hluboký pánevní zánět, je indikována standardní léčba antibiotiky.
Systém možno během léčby ponechat v děložní dutině. Jeho extrakci doporučíme, trvají-li obtíže přes aplikovanou léčbu. V takovém případě je vhodné systém vyjmout a pokračovat v léčbě antibiotiky. Selhání systému jako kontracepční metody je velmi vzácné.(7) Při známkách gravidity je třeba vyloučit ektopickou nidaci. Nastane-li selhání systému, je 53 % koncepcí ektopických. V případech nitroděložní gravidity a přání ženy v těhotenství pokračovat je třeba systém vyjmout. V opačném případě je gravidita ohrožena specifickými komplikacemi, kterými je abort v prvním a druhém trimestru, septický abort a předčasný porod.
O potenciálním teratogenním vlivu ponechaného systému na vývoj plodu zatím chybí dostatečné důkazy. LNG-IUS je ideální kontracepční metodou pro kojící ženy. Vzhledem k tomu, že doposud není zřejmé, jakým způsobem ovlivňuje LNG-IUS involuci dělohy po porodu, je doporučeno jeho zavedení až po šestinedělí. Naproti tomu jej lze zavést bezprostředně po abortu v prvním i druhém trimestru.(7, 8) Nitroděložní kontracepce obecně je často spojována s množstvím nepravdivých informací týkajících se bezpečnosti jejich používání. Tyto mýty často ovlivňují nejen laiky, ale i zdravotníky. Prvním z nich je riziko hlubokého pánevního zánětu a nitroděložní kontracepce.
Toto povědomí přetrvává od 70. let minulého století, kdy byla používána inertní tělíska, reprezentovaná typem „Dalkon Shield“ a sérií septických potratů včetně několika smrtelných komplikací. Testování moderních nitroděložních tělísek dospělo k důkazům, že riziko pánevního zánětu je zvýšené pouze prvních 20 dnů po inzerci tělíska s incidencí 9,7/1000 proti 1,4/1000 u žen bez nitroděložní kontracepce. Po tomto období je riziko onemocnění u obou skupin srovnatelné.(9) Předpokládá se, že LNG-IUS působí proti onemocnění pánevním zánětem protektivně mechanismem kondenzace cervikálního hlenu a decidualizace endometriálního stromatu.
Srovnání počtu extrakcí LNG-IUS a ostatních moderních nitroděložních tělísek pro komplikující pánevní zánět neshledává významné rozdíly.(10) Podobně vychází i analýza příčin tubární neplodnosti, kdy nebyla shledána souvislost s užitím nitroděložní kontracepce s obsahem mědi a tubární neplodnosti; údaje o LNG-IUS nejsou k dispozici.(11) Dalším mýtem je i zvýšení rizika ektopické gravidity u uživatelek nitroděložní kontracepce. LNG-IUS snižuje výrazně riziko jakékoliv gravidity, tedy i ektopické.
Incidence ektopické gravidity u žen s LNG-IUS je 0,4/1000 ve srovnání s výskytem v populaci žen nepoužívajících žádnou kontracepci 3,25–4,5/1000 žen za 1 rok.(12) Překonaným názorem je i odmítnutí nitroděložní kontracepce pro nuligravidní ženy. Pokračování užití LNG-IUS po prvním roce (80 %) vysoce převyšuje pokračování kombinované orální kontracepce (68 %) u nuligravidních žen. Tato skutečnost svědčí o tom, že je LNG-IUS pro nuligravidy vhodnou metodou a neměla by být v této situaci odmítána. Vzhledem k omezení dysmenorey a pánevní bolesti je LNG-IUS lépe tolerován nuligravidními ženami než nitroděložní kontracepce progestin neobsahující.(13)
LNG-IUS a maligní nádory
Ochranný účinek kombinované hormonální kontracepce před vznikem karcinomu ovaria i endometria je všeobecně dobře znám. Méně je v povědomí laické i odborné veřejnosti informace, že podobnou ochranu před onemocněním karcinomem endometria představuje i kontracepce nitroděložní. Ženy používající nitroděložní kontracepci kdykoliv v průběhu života mají relativní riziko vzniku karcinomu endometria 0,6 ve srovnání s populací žen, které tělísko nikdy neměly.(14) Studie nerozlišuje význam různých typů nitroděložních tělísek. Je však velmi pravděpodobné, že ochranný efekt proti endometriálnímu karcinomu LNG-IUS poskytuje.
Doba, po kterou je doposud používán, nedovoluje vyhodnotit vztah mezi jeho používáním a incidencí endometriálního karcinomu. Teoretický předpoklad protektivního účinku vychází z vědomostí a suprese proliferace endometria účinkem lokálního působení levonorgestrelu. Terapeutický efekt na případy atypické hyperplazie endometria a časných stadií endometriálního karcinomu byl doložen.(15) Tuto skutečnost podporují i další studie vlivu levonorgestrelu na rozvoj endometriálního karcinomu prostřednictvím specifických molekulárních markerů.(16)
Vztah hormonální kontracepce a rizika karcinomu prsu je významnou kapitolou v oblasti poradenství plánovaného rodičovství. Ženy používající LNG-IUS 12 let nejsou zatíženy vyšším rizikem mamárního karcinomu než ženy, který jej nepoužívají.(17) Ženy s karcinomem prsu a zavedeným LNG-IUS nevykazují signifikantně vyšší procento rekurencí proti kontrolní skupině žen s karcinomem prsu bez LNG-IUS.(18) Přesto je doposud aktuální karcinom prsu či onemocnění prodělané v posledních pěti letech považováno za kontraindikaci inzerce LNG-IUS.(7)
Terapeutické užití LNG-IUS
Kromě vysokého kontracepčního efektu je nitroděložní systém s levonorgestrelem užitečný pro omezení krevních ztrát v průběhu pseudomenstruačního krvácení, vylučuje výskyt dysmenorey, představuje účinnou ochranu endometria před rozvojem hyperplazie a je vysoce efektivní v léčbě recidivujících menoragií, kdy omezuje krevní ztrátu až o 80 %. Jeho efekt je srovnatelný s resekcí endometria a účinnější než cyklické podávání norethisteronu.(19, 20) V míře zlepšení kvality života krvácejících žen je plně srovnatelný s hysterektomií. Ekonomické náklady i potenciální rizika operačního výkonu jsou nesrovnatelně vyšší.(21)
LNG-IUS je doporučován i v případech menoragií u děložních myomů.(22, 23) Intenzita krvácení u žen s děložními myomy se po inzerci LNG-IUS velmi pravděpodobně sníží. V průběhu 3 měsíců lze očekávat normalizaci intenzity krvácení až v 85 % případů. Je-li zavedení nitroděložního systému úspěšné a nastane omezení krevních ztrát během menses, dojde i k úpravě anémie v časovém horizontu přibližně 12 měsíců.(24) Významné zmenšení objemu myomů očekávat nelze. Velmi pravděpodobně dojde i k vymizení bolestí v průběhu menses.
Kontracepční účinek nitroděložního systému s levonorgestrelem je shodný jak u žen s normální dělohou, tak s děložními myomy a menoragiemi či bez menoragií. Riziko samovolného vypuzení systému je u žen s děložními myomy a menoragiemi mírně zvýšené ve srovnání s ženami bez myomů a menoragií.(25) LNG-IUS je účinný v léčbě symptomů adenomyózy. K eliminaci menoragií u pacientek s adenomyózou dochází u 100 % případů již 3 měsíce po zavedení systému. Podobně příznivě je ovlivněno i vnímání bolestí v oblasti pánve. Vysoká tkáňová koncentrace levonorgestrelu působí atrofii nejen endometria, ale i regresi ložisek adenomyózy v děložní stěně.
Tyto změny jsou prokazatelné při vyšetření nukleární magnetickou rezonancí.(26) LNG-IUS je efektivní v redukci symptomů pánevní endometriózy – zejména pánevní bolesti, dysmenorey a menoragií. Představuje účinnou alternativu ostatních farmakologických modalit v léčbě zevní endometriózy.(27) Je pravděpodobné, že užití LNG-IUS po konzervativní chirurgické léčbě endometriózy sníží rekurence pánevních bolestí.
Tato otázka vyžaduje další srovnávací studie.(28) LNG-IUS je velmi užitečný v rámci prevence endometriální hyperplazie v rámci estrogenní terapie v perimenopauze a postmenopauze či při léčbě tamoxifenem. Vyloučení perorálního podávání progestinů v rámci hormonální terapie je významným krokem ke snížení rizika karcinomu prsu u žen v souvislosti s hormonální terapií.(29, 30) U žen léčených tamoxifenem je LNG-IUS účinnou prevencí rozvoje endometriální hyperplazie a polypů(31) (Tab. 2).
Závěr
IUS-LNG je velmi efektivní metodou kontracepce s možností širokého využití v procesu plánovaného rodičovství. Kromě vysoké kontracepční spolehlivosti, která je zajištěna zábranou fertilizace, poskytuje uživatelkám celou řadu nekontracepčních výhod. Ve vybraných indikacích je užitečný v prevenci a léčbě definovaných gynekologických onemocnění, zejména v případech nadměrného děložního krvácení, dysmenorey, pánevní bolesti, endometriózy, adenomyózy, endometriálních hyperplazií a časných stadií endometriálního karcinomu. Je výbornou alternativou progestagenní substituce v rámci hormonální terapie ve všech obdobích života ženy.
V budoucnu budeme svědky vývoje dalších generací nitroděložních systémů. Nové konstrukce nitroděložních tělísek sníží riziko spontánních expulzí a dále zlepší compliance u žen včetně pacientek s odchylkami tvaru děložní dutiny. Patrně se dočkáme systému spojujících výhody nitroděložního rezervoáru progestinu a nitroděložního tělíska s obsahem kovové mědi. Myšlenka nitroděložního hormonálního rezervoáru přinese i možnosti dalších hormonů v prevenci a léčbě gynekologických onemocnění.
MUDr. Petr Křepelka, Ústav pro péči o matku a dítě, Praha e-mail: petr.krepelka@upmd.cz
Literatura
1. SIVIN, I., STERN, J., COUTINHO, E., et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven-year randomized study of the levonorgestrel 20 µg/day (LNG 20) and the copper T380 Ag IUDS. Contraception, 1991, 44, 5, p. 473–480.
2. UN/WHO. Long term reversible contraception. Twelve years of experience with the TCu380A and TCu220C. Contraception, 1997, 56, No. 6, p. 341–352.
3. ANDERSSON, K., BATAR, I., RYBO, G. Return to fertility after removal of a levonorgestrel releasing intrauterine device and Nova-T. Contraception, 1992, 46, p. 575.
4. LUUKKAINEN, T., PAKARINEN, P. Medicated inrauterine devices for contraception and their therapeutic effects. Expert Rev Obstet Gynecol, 2006, available at: www.future-drugs.com.
5. TRUSSEL, J. Contraceptive efficacy. In HATCHER, RA., TRUSSEL, J., NELSON, A., et al. Contraceptive technology. 18th ed, New York : Ardent Media, 2004.
6. JENSEN, JT., NELSON, AL., COSTALES, AC. Subject and clinician experience with the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception, 2008, 77, 6, p. 466.
7. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 3rd ed, Geneva : WHO, 2004, www.who.int/reproductivehealth.
8. Selected practice recommendation for contraceptive use. 2nd ed, Geneva : WHO, 2004. www.who. int/reproductive-health.
9. FARLEY, TM., ROSENBERG, MJ., ROWE, PJ., et al. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet, 1992, 28, 339, p. 785–788.
10. ANDERSON, K., ODLIND, V., RYBO, G. Levonorgestrelreleasing and copper releasing (Nova T) IUDs during five years of use: a randomised comparative trial. Contraception, 1994, 49, No. 1, p. 56–72.
11. HUBACHER, D., LARA-RICARDE, R., TAYLOR, DJ., et al. Use of copper intrauterine devices and the risk of tubal infertility among nulligravid women. N Engl J Med, 2001, 23, 345, s. 561–567.
12. SIVIN, I., STERN, J., COUTINHO, E., et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven-year randomized study of the levonorgestrel 20 µg/day (LNG 20) and the copper T380 Ag IUDS. Contraception, 1991, 44, No. 5, p. 473–480.
13. SUHONEN, S., HAUKKAMAA, M., JAKOBSON, T., et al. Clinical performance of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and oral contraceptives in young nulliparous women: a comparative study. Contraception, 2004, 69, No. 5, p. 407–412.
14. WERNLI, KJ., RAY, RM., GAO, DL., et al. Menstrual and reproductive factors in relation to risk of endometrial cancer in Chinese women. Cancer Causes Control, 2006, 17, No. 7, p. 949–955.
15. WILDEMEERSCH, D., JANSSENS, D., PYLYSER, K., et al. Management of patients with non-atypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrelreleasing intrauterine system: long-term followup. Maturitas, 2007, 20, No. 57, s. 210–213.
16. O/ RBO, A., RISE, CE., MUTTER, GL. Regression of latent endometrial precancers by progestin infiltrated intrauterine device. Cancer Res, 2006, 66, No. 11, p. 5613–5617.
17. BACKMAN, T., RAURAMO, I., JAAKKOLA, K., et al. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer. Obstet Gynecol, 2005, 1064, s. 813–817.
18. TRINH, XB., TJALMA, WA., MAKAR, AP., et al. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients. Fertil Steril, 2008, 90, No. 1, p. 17–22.
19. LETHABY, AE., COOKE, I., REES, M. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Issue 4. Art. No. CD002126.
20. LETHABY, AE., HICKEY, M., GARRY, R. Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, 19, 4, CD001501.
21. MARJORIBANKS, J., LETHABY, A., FARQUHAR, C. Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006, Issue 2. Art. No.: CD003855.
22. VARMA, R., SINHA, D., GUPTA, JK. Non-contraceptive uses of levonorgestrel-releasing hormone system (LNG-IUS)-A systematic enquiry and overview. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2005, Nov 30, PMID: 16325993.
23. LETHABY, AE., COOKE, I., REES, M. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Issue 4. Art. No.: CD002126.
24. GRIGORIEVA, V., CHEN-MOK, M., TARASOVA, M., et al. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas. Fertil Steril, 2003, 79, p. 1194–1198.
25. KAUNITZ, AM. Progestin-releasing intrauterine systems and leiomyoma. Contraception, 2007, 75, No. 6, p. 130–133.
26. BRAGHETO, AM., CASERTA, N., BAHAMONDES, L., et al. Effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of adenomyosis diagnosed and monitores by magnetic resonance imaging. Contraception, 2007, 76, No. 3, p. 195–199.
27. BAHAMONDES, L., PETTA, CA., FERNANDES, A., et al. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with endometriosis, chronic pelvic pain and dysmenorrhea. Contraception, 2007, 75, No. 6, p. 134–139.
28. ABOU-SETTA, AM., AL-INANY, HG., FARQUHAR, CM. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. Cochrane Database Syst Rev, 2006, Oct 18;(4):CD005072.
29. SITRUK-WARE, R. The levonorgestrel intrauterine system for use in periand postmenopausal women. Contraception, 2007, 75, No. 6, p. 155–160.
30. WILDEMEERSCH, D., PYLYSER, K., De WEVER, N., et al. Endometrial safety after 5 years of continuous combined transdermal estrogen and intrauterine levonorgestrel delivery for postmenopausal hormone substitution. Maturitas, 2007, 20, 57, p. 205– 209.
31. CHAN, SS., TAM, WH., YEO, W., et al. A randomised controlled trial of prophylactic levonorgestrel intrauterine system in tamoxifen-treated women. BJOG, 2007, 114, No. 12, p. 1510–1515.