NO je nepolární molekula, která se podílí na mnoha fyziologických pochodech. Její nejdůležitější vlastností je schopnost relaxace hladké svaloviny prostřednictvím aktivace guanylátcyklázy.
Inhalovaný NO vyvolává pulmonární vazodilataci v těch oblastech plic, do kterých proniká.
NO, který pronikne do cirkulace, je inaktivován hemoglobinem, a proto je vazodilatační působení omezeno na plicní oblast, kde dochází k poklesu tlaku, aniž je ovlivněn systémový arteriální tlak.
NO tak působí jako selektivní pulmonární vasodilatátor. Tato vlastnost NO přinesla nové možnosti v léčbě pulmonární hypertenze. Avšak jeho potenciální toxicita, obtížnost podání a náklady podnítily hledání alternativ k NO.
I když dle WHO je rozlišováno 5 typů plicní hypertenze, klinicky se dá rozdělit na akutní a chronické formy.
Klasickou akutní formu představuje akutní plicní embolie. Zatímco úplná obstrukce je fatální, neúplná obstrukce vyvolá náhlé zvýšení dotížení (afterload) v pravé srdeční komoře, její selhávání, jehož následkem je snížený srdeční výdej a přeneseně systémová hypotenze.
Systémová hypotenze snižuje koronární perfuzi pravé komory a zásobení kyslíkem a selhání se dále zhoršuje.
Před objevem selektivních pulmonárních vazodilatancií, jako např. NO, stál před kliniky úkol, aby pacientovi byl podán takový lék, který vyvolá nejvyšší pokles pulmonárního arteriálního tlaku a zároveň co nejnižší pokles systémového arteriálního tlaku.
Typickou chronickou formou plicní hypertenze je primární plicní hypertenze. Sekundární formy obvykle souvisejí s kardiopulmonárními postiženími (jako selhávání levé komory nebo onemocnění mitrální chlopně).
Jak primární, tak sekundární formy vedou k extenzivní remodelaci struktury pulmonárního řečiště.
Tradičně se k léčbě používaly neselektivní vazodilatátory, jako např. blokátory Ca kanálů. V současnosti se stále více zkoumají možnosti moderní terapie pomocí selektivních pulmonárních vazodilatátorů, které by vykazovaly méně systémových účinků. Od nových léčivých látek se očekává, že umožní zvrátit proces strukturálních změn, jako remodelace řečiště.
Prostaglandiny, prostacykliny
Prostacyklin je podobně jako NO produkován vaskulárním endotelem a účastní se na regulaci vaskulárního napětí, v lokálních trombotických a zánětlivých procesech. Je využíván v léčbě primární plicní hypertenze.
Ze studií, ve kterých byla sledována léčba inhalovaným PGI2 se zjistilo, že tento způsobuje vyšší pokles pulmonární tlaku než NO, zatímco inhalovaný NO vyvolává vyšší stupeň zlepšení oxygenace než PGI2. Výhodou inhalace léčiva je, že není potřeba zabezpečovat permanentní intravenózní přístup.
Prostacyklin a jeho deriváty jsou na rozdíl od NO netoxické. Přesná dávka inhalovaného PGI2 ještě nebyla stanovena, ale významné zvýšení oxygenace vyvolala dávka 10ng/kg/min.
| ZDROJ: |
|---|
| British Medical Bulletin 2004 70(1):119–131 Stuart M. Lowson Alternatives to nitric oxide\\ |
Výhodou inhalovaného PGI2 jsou i náklady na léčbu, které jsou nižší než v případě NO. Také jeho podání pacientům je snažší nežli v případě NO.
Další alternativu představuje prostaglandin E1 (PGE1), který je obdobně jako PGI2 vytvářen v plicích a je rychle metabolizován. Jeho použití ve studii vyvolávalo pokles plicní hypertenze a zvýšení oxygenace obdobně jako v případě NO.
Obdobně iloprost, derivát PGI2, má srovnatelné pulmonární hemodynamické účinky jako NO a PGI2.
Dvě dlouhodobě působící formy PGI2 jsou treprostinol a beraprost. Treprostinol může být podáván intravenózně nebo subkutánně. Beraprost je jediným v některých státech na trhu dostupným orálním analogem k PGI2.
Inhalovaný NO působí prostřednictvím cGMP, prostacykliny působí prostřednictvím cAMP.
Tyto cyklické nukleotidy jsou štěpeny prostřednictvím fosfodiesteráz (především typem 5 je metabolizován cGMP, typem 3 potom cAMP). Inhibitory fosfodiesterázy (typu 5) jako sildenafil (Viagra) zvyšují odpověď na exogenně podaný pulmonární vasodilatátor (např. inhalovaný NO) a působí preventivně proti opětovnému vzniku pulmonární hypertenze při jeho vysazení. Obdobně milrinon je inhibitorem fosfodiesterázy (typu 3) a zvyšuje tak účinek PGI2.
Další možné selektivní vasodilatátory
Patologické formy plicní hypertenze jsou spojeny se zvýšenou tvorbou vazokonstrikčních látek jako endotelin a tromboxan a sníženou tvorbou vasodilatačních látek jako NO a PGI2. Endotelin-1 působí prostřednictvím aktivity na dvou receptorech, ET-A (zprostředkovává především vasokonstrikci) a ET-B (zprostředkovává především vasodilataci).
Antagonisté endotelinu mohou být buď nespecifické (váží se na oba receptory) nebo specifické s afinitou pouze k 1 typu receptoru. Nespecifický antagonista bosentan byl podáván pacientům s chronickou formou plicní hypertenze a prokázal se jeho účinek, když pacienti lépe zvládali zátěžové testy.
Oproti tomu u terbogrelu, což je inhibitor tromboxan syntetasy a zároveň receptorový antagonista, nebylo dosaženo pozitivních výsledků v zátěžových testech.
Dalším alternativní léčbu představuje adrenomedulin, peptid původně izolovaný z nádoru nadledvin feochromocytomu. Tato látka působí prostřednictvím cAMP.
Prokázalo se, že inhalovaný adrenomedulin vyvolával 22% pokles v hodnotách pulmonární vaskulární resistence, aniž ovlivnil hodnoty systémového arteriálního tlaku.
Adrenomedulin si jako alternativa k NO zaslouží do budoucna další výzkum. Látky jako nitroprusid sodný nebo nitroglycerin vyvolávají vasodilataci prostřednictvím uvolňování NO. Když byly podávány intravenózně, tyto látky snižovaly hodnotu jak pulmonárního, tak i systémového krevního tlaku. Selektivní pulmonární vasodilatace byla pozorována při inhalačním podání.
Závěr:
Hledá se možnost využití dalších léčivých látek vedle NO, které by měly selektivní vliv na pulmonární hypertenzi a dále by zlepšovaly přežití u pacientů. Výzkum řady z těchto látek bude ještě vyžadovat nemalé prostředky.
(jha), www.Zdravi.Euro.cz