Nonavalentní vakcína proti HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 může zvýšit potenciál prevence dosažený kvadrivalentní vakcínou ze 70 % na 90 % pro karcinom hrdla děložního, navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a řiti. Účinek a imunogenicita proti HPV6/11/16/18 jsou stejné jako u kvadrivalentní vakcíny. Účinnost proti lézím spojeným s HPV 31/33/45/52/58 je 97 %.
KLÍČOVÁ SLOVA
HPV infekce • prevence • nonavalentní vakcína • karcinom hrdla děložního • genitální bradavice
SUMMARY
Fait, T. Nonavalent vaccine against HPV – the end of discussions about its efficacy Nonavalent vaccine against HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 can increase the protective potential achieved by the quadrivalent vaccine from 70% to 90% for cervical cancer and furthermore it covers 85-95% of HPV-related carcinomas in the areas of the vulva, vagina and anus. The effects and immunogenicity against HPV6/11/16/18 are the same as with quadrivalent vaccine. Its efficacy against lesions associated with HPV 31/33/45/52/58 is 97%.
KEY WORDS
HPV infection • prevention • nonavalent vaccine • cervical cancer • genital warts
Lidské papilomaviry (HPV) jsou tvořeny dvoušroubovicí DNA, která kóduje až osm časných (E) a dva pozdní (L) proteiny, tvořící virovou kapsidu. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální oblasti. Podle onkogenního potenciálu se dělí na vysoce rizikové (HR) a nízce rizikové (LR).
Nejvnímavější je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní, anus, farynx), kde viry napadají nezralé keratinocyty, ke kterým pronikají přes mikrotraumata. Tradičně je udáváno, že přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem. Nicméně v klinické praxi se setkáváme s nemalým počtem HPV pozitivních dívek, které se infikovaly při prekoitálních aktivitách kontaminací sekrety. Znám je i přenos z matky na dítě.(1) HPV je nejčastější pohlavně přenosná infekce s celoživotním rizikem až 70 %, při prevalenci 14–40 % s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naštěstí u 80 % infikovaných dochází k vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54–69 % infikovaných. Perzistující (přetrvávající) infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV. LR HPV se projevují genitálními bradavicemi a laryngeálními papilomy (rekurentní respirační papilomatóza, RRP). Z nich více než 90 % je spojeno s typy 6 a 11, které současně způsobují 10–15 % CIN I (cervikální intraepiteliální neoplazie). Genitální bradavice se vyvíjí během několika měsíců od infekce a mají tendenci k rekurenci.
HR HPV za současného působení dalších rizikových faktorů (časné koitarché, promiskuita, kouření, multiparita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, další sexuálně přenosné choroby) vedou k rozvoji karcinomu hrdla děložního. Během 10–15 let se z malého procenta lézí nízkého stupně s histologickým ekvivalentem CIN 1 vyvinou léze vyššího stupně CIN 2/3, které jsou již považovány za prekancerózy, a pokud nedojde k jejich ošetření (konizace, loop electro-excision procedure), progredují v karcinom, který je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. HR HPV 16 a 18 jsou rovněž podkladem 25 % CIN I, 50 % CIN 2/3, 70 % ostatních genitálních karcinomů a 60 % karcinomů anu. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních a v 56–94 % adenokarcinomů hrdla děložního.(2) Přestože karcinom hrdla děložního je preventabilní onemocnění, je jeho incidence v České republice 19–22 na 100 000 žen, to je ročně 1100–1200 nových onemocnění a 400 úmrtí.
KLINICKÁ HISTORIE OČKOVÁNÍ PROTI HPV
Očkování je podle stanoviska WHO druhým nejvýznamnějším krokem ke zlepšení zdraví populace po zajištění zdroje nezávadné pitné vody. Preventivní vakcíny proti HPV jsou prvními vakcínami zaměřenými přímo na prevenci nádorového onemocnění.
V roce 2002 byly zahájeny pokusy s monovalentní vakcínou obsahující viriony z rekombinantně vyrobených kapsidových proteinů lidských papilomavirů (HPV) typu 16.
V roce 2006 a 2007 byla na trh uvedena kvadrivalentní vakcína (Silgard®/ Gardasil®, HPV 6/11/16/18), respektive bivalentní vakcína (Cervarix®, HPV 16/18). Obě jsou vysoce účinné v prevenci přednádorových genitálních lézí spojených s infekcí HPV 16 a 18, kvadrivalentní vakcína je navíc prevencí análních lézí a lézí spojených s HPV 6 a 11, tedy zejména genitálních bradavic.
Díky průkazu účinnosti kvadrivalentní vakcíny na léze anální a kondylomata došlo ke genderovému posunu od očkování žen k očkování obou pohlaví. Kvadrivalentní vakcína je tedy určena nejen pro dívky a ženy, ale i pro chlapce a muže. Nejvyšší účinnosti dosahuje očkování u jedinců před zahájením sexuální aktivity, proto většina národních očkovacích programů pokrývá jedince ve věku 9–13 let. Recentní studie ukazují možnost přechodu z třídávkového na dvoudávkové schéma u bivalentní i kvadrivalentní vakcíny při prokazatelně stejné imunitní odpovědi.
Jistou ochranu proti dalším typům HPV přinášejí zmíněné vakcíny díky zkřížené protekci. Bohužel tato složka ochrany relativně rychle klesá a není prokázána pro dvoudávkové očkovací schéma.(3) Proto byla vyvinuta nonavalentní vakcína (HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) s vysokou ochranou proti infekci těmito typy HPV a chorobám s nimi spojenými. Dokáže chránit přes 90 % všech nádorů spojených s HPV infekcí. Při rozšíření této vakcíny lze očekávat významné ovlivnění screeningového algoritmu karcinomu hrdla
děložního.(4)
MÁ VÝZNAM OČKOVAT PROTI VÍCE TYPŮM HPV?
Mezinárodní studie organizovaná Catalan Institute of Oncology provedla rozbor výskytu typů HPV v nádorových lézích konsekvenčně posbíraných ze 48 zemí světa (Tab. 1) Nejčastěji se ve všech lézích objevoval HPV 16, zastoupení HPV 31/33/45/52/58 kolísalo od 7,8 % (5,0–11,4) u karcinomu anu u žen po 20,5 % (16,1– 25,4) u karcinomu vaginy.(5) V metaanalýze případů 115 789 HPV pozitivních žen bylo devět zmíněných HPV typů nalezeno v 89,4 % invazívních nádorů hrdla děložního včetně 18,5 % pozitivních jen pro HPV 31/33/45/52/58, u dlaždicobuněčných karcinomů to bylo 89,1 %, u adenokarcinomů 95,5 %. HPV 16/18/45 byl zjištěn u 94,2 % adenokarcinomů. Zatímco výskyt HPV 16/18/45 s věkem klesal, výskyt HPV 31/33/52/58 se zvyšoval (p < 0,0001).(6) Význam snahy účinně preventovat léze spojené s HPV 31/45/33/52/58 potvrzuje i česká studie. V souboru 157 dlaždicobuněčných karcinomů hrdla děložního, 695 přednádorových lézí a 64 kondylomat bylo zjištěno, že HPV 16/18 obsahuje 61 % nádorových lézí a 43 % přednádorových stadií. V 72 % benigních lézí byl zjištěn HPV 6. HPV 31/33/45/52/58 byly diagnostikovány v 16 % nádorů a 18 % přednádorových lézí.(7)
NONAVALENTNÍ VAKCÍNA
GARDASIL 9®
V nonavalentní vakcíně bylo navýšeno množství antigenu stávajících HPV (6/16/18), dávka HPV 11 byla ponechána stacionárně a přidány virus-like partikule dalších pěti HPV 31/33/45/52/58. Navýšeno bylo i množství adjuvans (Tab. 2).
Do randomizované dvojitě slepé studie (označené 001) bylo zařazeno 14 204 žen ve věku 16–26 let, kterým byla podána kvadrivalentní nebo nonavalentní studie vakcína ve třech dávkách s aplikací po dvou a šesti měsících od zahájení očkování. HPV testace a liquid based cytologie byly prováděny z labií, vulvy, perinea, perianální oblasti, exo- i endocervixu. Hodnoceny byly výsledky po průměrně 40 měsících (maximum 54 měsíců) od zahájení studie (Tab. 3, Obr. 1, 2).
High grade léze hrdla děložního, vulvy i vaginy bez ohledu na typ HPV a případnou infekci na počátku studie (intention-to-treat population) se vyskytly v obou ramenech studie s incidencí 14/1000 osoboroků.
Stejné léze spojené s HPV 31/33/45/52/58 v per protokol populaci vykázaly sníženou incidenci o 96,7 % (95% CI = 80,9–99,8) při výskytu 1,6 respektive 0,1 případu na 1000 osoboroků (30 vs. 1 případ).
Účinnost proti CIN 2/3 byla 96,3 % (95% CI = 79,5–99,8), tj. 27 versus jeden případ, proti vulvární intraepiteliální neoplazii (VIN) a vaginální intraepiteliální neoplazii (VaIN) 2/3 100 % (3 vs. 0 případů). Účinnost proti šestiměsíční perzistující infekci HPV 31/33/45/52/58 byla 96 % (95% CI = 94,4–97,2).
Nonavalentní vakcína snížila v HPV naivní
populaci (séro- i DNA negativní pro všech devět typů HPV obsažených ve vakcíně) riziko jakékoli cervikální léze o 47 % (95% CI = 30,6–59,7), CIN 2 o 62,8 % (95% CI = 34,8–78,8) a riziko kondylomat o 94,6 % (95% CI = 66–94,3).
Protilátková odpověď obou vakcín pro HPV 6/11/16/18 byla obdobná. Nonavalentní vakcína vykazovala vyšší počet lokálních reakcí, ostatní nežádoucí události měly stejnou frekvenci.(8) V souboru 600 dívek ve věku 9–15 let byla prokázána v 7. měsíci od zahájení očkování obdobná imunitní odpověď pro kvadrivalentní i nonavalentní vakcínu pro HPV 6/11/16/18. S výjimkou jednoho případu HPV 45 došlo k sérokonverzi u všech dívek očkovaných proti HPV 31/33/45/52/58. Také bezpečnost byla obdobná, pouze u nonavalentní vakcíny je hlášeno více lokálních reakcí po vpichu.(9) Ve studii 1103 heterosexuálních, 313 homosexuálních mužů a 1099 žen byla srovnávána imunogenicita třídávkového schématu nonavalentní vakcíny. Hladiny protilátek byly sledovány po 12 měsíců. Nebyl zjištěn rozdíl v hladině protilátek u mužů a žen, v 7. měsíci byla hladina protilátek u homosexuálních mužů nižší než u heterosexuálních. Více než 99,5 % jedinců bylo v 7. měsíci séropozitivních.(
10)
Vakcínu lze podávat společně s vakcínou proti meningokokům i tetravakcínou proti diftérii, tetanu, pertusi a poliomyelitidě, jak bylo prokázáno v souboru 1241 adolescentů ve věku 11–15 let, a to aniž by byla vzájemně ovlivněna imunitní
odpověď.(11)
V šesti retrospektivních multicentrických studiích EDiTH I–VI bylo analyzováno 516 případů karcinomů hrdla děložního, 493 CIN2/3, 397 LG SIL, 423 genitálních bradavic, 366 karcinomů řiti a 314 orofaryngeálních karcinomů. Přínos nonavalentní proti kvadrivalentní vakcíně dosahoval až 33 % (Tab. 4).(12)
ZÁVĚR
Nonavalentní vakcína může zvýšit potenciál prevence dosažený kvadrivalentní vakcínou ze 70 % na 90 % pro karcinom hrdla děložního, navíc pokrývá 85–95 % karcinomů závislých na HPV z oblasti vulvy, vaginy a anu. Účinnost proti lézím spojeným s HPV 31/33/45/52/58 je 97 %.
Imunogenicita vakcíny klesá s věkem, nemá rozdíly v rasách, mírně vyšší je u mužů ve srovnání se ženami bez klinického rozdílu, nižší je u homosexuálních mužů ve srovnání s muži heterosexuálními. Je vysoce bezpečná.
Díky významnému rozšíření pokrytí HPV virů je v literatuře označována jako HPV vakcína druhé generace.
Když odhlédneme od ceny, zdá se po uvedení nonavalentní vakcíny na trh volba při očkování proti HPV jednoznačná.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Literatura
1. BOSCH, FX., CASTELLSAGUE, X., SANJOSÉ, S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination. Br J Cancer, 2008, 98, p. 151–121.
2. FAIT, T., VRABLÍK, M., ČEŠKA, R., a kol. Preventivní medicína. Praha : Maxdorf Jessenius, 2008, 554 s.
3. MALAGÓN, T., DROLET, M., BOILY, MC., et al.
Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis, 2012, 12, p. 781–789.
4. PILLS, S., JOURA, E. From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin Microbiol Infect, 2015, 21, p. 827–833.
5. SERRANO, B., DESANJOSÉ, S., TOUS, S., et al.
HPV genotype attribution for HPVs 6, 11,16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58 in female anogenital lesions. Eur J Cancer, 2015, 51, p. 1732–1741.
6. SERRANO, B., ALEMANY, L., TOUS, S., et al.
Potencial impact of a nine-valent vaccine in human papillomavirus related cervical disease. Infect Agent Cancer, 2012, 7, p. 38.
7. TACHEZY, R., SMAHELOVA, J., SALAKOVA, M., et al. HPV genotype distribution in Czech women an men with diseases etiologically linked to HPV. Plos one, 2011, 6(7): E21913.
8. RIETHMULLER, D., JACQUARD, AC., LACAU, SG., et al. Potential impact of a nonavalent HPV vaccine on the occurence of HPV-related diseases in France. BMC Public Health, 2015, 15, p. 453.
9. JOURA, AE., GUILIANO, AR., IVERSEN, O., et al.
A 9-valent HPV vaccine infection and intraepitelial neoplasia in woman. New Engl J Med, 2015, 372, p. 711–723. 10. VESIKARI, T., BRODSZKI, N., VAN DAMME, P., et al. A randomized, double-blind, phase III study of the immunogenicity and safety of a 9-valent HPV L1 virus like particle vaccine (V503) versus Gardasil in 9-15-year-old-girls. Pediatr Infect Dis J, 2015, 34, p. 992–998.
11. CASTELLSAGUE, X., GUILIANO, A., GOLDSTONE, S., et al. Tolerability and immunogenicity of a multivalent HPV L1 virus-lik particle vaccine in 16- to 26-year old men. Eurogin, 2015, abstract p. 174.
12. SCHILLING, A., PARRA, MM., GUTIERREZ, M., et al.
Coadministration of a 9-valent HPV vaccine with meningococcal and Tdap vaccine. Pediatrics, 2015, 136, p. 563–572.
e-mail: tfait@seznam.cz
Tab. 1 Výskyt typů HPV
Léze Počet případů pozitivita HPV DNA (%) HPV 6/11/16/(%, 18/95% 31/CI) 33/45/52/58
karcinom děložního hrdla 10 575 84,9 89,5 (88,8–90,1)
karcinom vulvy 1709 28,6 87,1 (83,8–89,9)
karcinom pochvy 408 74,3 85,5 (81,0–89,2)
karcinom anu u žen 329 90 95,9 (93,0–97,9)
VIN 2/3 587 100 94,1 (91,7–96,0)
VaIN 2/3 189 100 78,7 (71,7–84,2)
AIN 2/3 29 100 86,2 (68,3–96,1)
% HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58
pouze 9HPV nejen 9HPV
karcinom hrdla děložního 85 92
CIN 2/3 77 90
LGSIL 26 56
genitální bradavice 69 90
karcinom anu 81 93
karcinom orofaryngu 41 44
Přínos 9HPV vakcinace proti 4HPV
pouze 9HPV nejen 9HPV
9,9 15,3
24,7 33,3
12,3 22,7
2,1 5,4
8,5 10,4
0 1,6
O autorovi| Doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Gynekologicko-porodnická klinika
Obr. 1 Účinnost nonavalentní vakcíny proti abnormálním cytologickým nálezům – srovnání s kvadrivalentní vakcínou
Tab. 2 Složení nonavalentní vakcíny Gardasil 9
Tab. 3 Analýza účinnosti nonavalentní vakcíny proti HPV 31/33/45/52/58 v per protokol populaci
AIS – adenokarcinom in situ, CIN – cervikální intraepiteliální neoplazie, VIN – vulvární intraepiteliální neoplazie, VaIN – vaginální intraepiteliální neoplazie
Obr. 2 Účinnost nonavalentní vakcíny proti abnormálním bioptickým nálezům spojeným s HPV 31/33/45/52/58 a jejich operačnímu řešení – srovnání nonavalentní a kvadrivalentní vakcíny
Tab. 4 Zastoupení HPV v lézích a z toho vyplývající srovnání přínosu očkování nonavalentní vakcínou ve srovnání s kvadrivalentní