Noonanové syndrom postihuje chlapce i dívky. Důvodem je genetická mutace

Co je syndrom Noonanové?

Jedná se o geneticky podmíněné onemocnění, které brání normálnímu vývoji některých částí pacientova těla. Důsledkem bývají především neobvyklé obličejové rysy, malý vzrůst a časté srdeční potíže, ale pacienty trápí také poruchy srážlivosti krve a hrozí jim rozvoj hematologických malignit. Syndrom Noonanové přitom v současné době postihuje zhruba 1 z 1000–2500 živě narozených dětí.

Daná choroba se výrazně podobá Turnerovu syndromu, který postihuje pouze ženskou část populace. V tomto případě však mohou být zasažena obě pohlaví, přičemž syndrom Noonanové bývá asociován s jiným typem srdečních vad. Převažují u něj vady plicnice a výtokového traktu pravé komory, zatímco u Turnerova syndromu jsou to vady aortální chlopně či aortálního oblouku. [1, 2, 3, 4, 5]

Historický kontext

Jako první popsal toto onemocnění student medicíny Oskar Kobylinsky v roce 1883, který sepsal zprávu o svém mladém pacientovi. U toho se projevila vrozená deformita krku, jíž potom Kobylinsky označil jako křídlovité rozšíření krku. Teprve v roce 1902 se pro danou anomálii vžilo označení pterygium colli (kongenitální řasa na krku), což se používá dodnes.

V roce 1963 pak dětská kardioložka Jacqueline Noonan ve spolupráci s Dorothy Ehmke popsala případy několika dětí, u nichž se objevily shodné příznaky, a to konkrétně vrozená srdeční vada, nízká postava nebo abnormální vzhledové rysy. Označení syndrom Noonanové jako první použil její bývalý student John Opitz a jako oficiální diagnóza bylo toto onemocnění uznáno roku 1971. [6, 7, 8, 9]

Příčiny syndromu Noonanové

Noonanové syndrom (NS) je genetická porucha, která patří mezi autosomálně dominantně dědičné RASopatie. Jde o choroby, kde kvůli mutaci genů kódujících proteiny, které jsou součástí RAS/MAPK signalizační kaskády, dochází u pacienta k narušení regulace buněčného cyklu. To má na svědomí poruchy růstu a vývoje. Byly ovšem identifikovány také formy s autosomálně recesivním přenosem.

Rozvoj syndromu Noonanové mají na svědomí mutace v několika různých genech, přičemž nejčastěji jde o geny PTPN11, KRAS, RIT1, RAF1 nebo SOS1. Kromě toho však byly u tohoto onemocnění a jemu fenotypicky blízkých chorob identifikovány i další kauzální geny, kam patří BRAF, NRAS, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2, MEK2, LZTR1, CBL, SHOC2, MAP2K1, MAP2K2 či HRAS. Lékaři však nemoc i nadále zkoumají a někdy se dokonce konkrétní genetická příčina ani nepodaří odhalit.

Zhruba 50 % pacientů trpících syndromem Noonanové má mutace v genu PTPN11, jenž kóduje protein SHP-2. Ten je pak nepřetržitě aktivní, ačkoliv by se měl u zdravého člověka střídavě aktivovat a deaktivovat v reakci na jiné buněčné proteiny. Důsledkem je aberantní aktivace a up-regulace RAS signalizace, což narušuje regulaci systémů kontrolujících buněčné funkce, jako je růst a vývoj.

Narušený gen, který je zodpovědný za rozvoj syndromu Noonanové, může pacient získat od některého z rodičů. Tento patologický gen se u otce nebo matky postiženého člověka vyskytuje přibližně v 50 % případů, přičemž riziko, že jej rodič předá svému dítěti, je 50 % u každého těhotenství. Existují ale i případy, kdy se jedná o nově vzniklou mutaci (tzv. de novo mutace). [10, 11, 12, 13, 14, 15]

Jaké má Noonanové syndrom příznaky?

Mutace zodpovědné za rozvoj syndromu Noonanové ovlivňují množení, migraci, diferenciaci, stárnutí a také smrt buněk, což u pacienta způsobí rozvoj charakteristických příznaků. Některé z nich je přitom možné odhalit ještě před příchodem dítěte na svět, ale většina se plně rozvíjí až po narození. Postiženy bývají různé tělesné systémy, ale intenzita potíží se může případ od případu lišit.

Obecně je syndrom Noonanové asociovaný hlavně s faciální stigmatizací a doprovází jej také celkové neprospívání, nízký vzrůst nebo poruchy kardiovaskulární soustavy. Kromě toho se u pacientů objevují deformity hrudníku, páteře a končetin, postižen bývá také lymfatický systém a příznaky mohou zahrnovat i vrozené vady ledvin, koagulopatie, poruchy zraku a sluchu či kryptorchismus.

Prenatální projevy

Některé příznaky syndromu Noonanové je možné zaznamenat již během těhotenství, a to především díky ultrazvukovému vyšetření. Jedná se například o vyšší NT (nuchal transluency), což je označení pro šíjové projasnění plodu. Dále je možné zaznamenat následující problémy:

• hydrops fetalis – patologické ukládání vody v těle plodu (ve dvou a více serózních dutinách), které je doprovázené generalizovaným edémem měkkých tkání,
• hydrothorax – přítomnost tekutiny v pleurální dutině nenarozeného dítěte,
• cystický hygrom – nahromadění tekutiny a rozvoj cyst v lymfatické tkáni krku, třísel nebo také podpaží,
• polyhydramnion – patologicky zvýšené množství plodové vody
• vývojové vady ledvin nebo srdce.

Růstové problémy

Novorozenci s Noonanové syndromem většinou dosahují normální porodní hmotnosti. Vzácněji však může být porodní hmotnost vyšší, a to kvůli abnormálnímu hromadění tekutiny pod kůží (tzv. podkožní edém). Běžné jsou například otoky horní části chodidel nebo hřbetu rukou, což souvisí s narušeným vývojem lymfatických cév.

Těsně po porodu se mohou objevit potíže s krmením novorozeného dítěte, kvůli čemuž přibírá na váze méně, než je běžné. Prospívání se pak většinou srovná až kolem 18. měsíce života. U chlapců ale vlivem daného onemocnění mnohdy nesestoupí varlata do šourku (kryptorchismus), což pak vede k horší tvorbě spermií a ke snížené plodnosti.

V případě dívek trpících syndromem Noonanové sice plodnost ovlivněna nebývá, ale dochází ke zpožděnému nástupu puberty. To se může stát také u chlapců, ale rozhodně to nebývá pravidlem. Možným důsledkem tohoto zpoždění pak bývá také opožděný růst dítěte během dospívání, jelikož kosti a svaly dosáhnou maximální síly nebo hustoty později než u zdravých jedinců.

K dalším typickým projevům tohoto onemocnění patří i nízký vzrůst pacientů, ačkoliv ani tento znak lékaři nepozorují u všech jedinců potýkajících se s Noonanové syndromem. Průměrná výška mužů v tomto případě bývá 161–167 cm a průměrná výška žen se pohybuje v rozmezí 150–155 cm. Své finální výšky přitom nemocní dosahují obvykle na konci druhé dekády života.

Neobvyklé obličejové rysy

U většiny dětí potýkajících se s Noonanové syndromem je možné pozorovat typické faciální znaky (obličejový deformismus), které jsou často na první pohled velice výrazné. Mezi charakteristické kraniofaciální rysy, s nimiž se lékaři setkávají u většiny kojenců, patří především velká hlava (makrocefalie). Další nálezy pak mohou být následující:

• hypertelorismus – nadměrná vzdálenost očnic (oči jsou výrazné a široce posazené),
• ptóza očních víček – pokles víček, která mohou částečně překrývat zornici,
• epikanty – kožní řasy (záhyby horních víček), které překrývají vnitřní koutky očí,
• nízce posazené uši, které odstávají od hlavy a mají široké zevní okraje boltců,
• porucha postavení víček – víčka nakloněná směrem dolů,
• nápadně modrá či modrozelená barva očí,
• plochý, široký nos a hluboká nosoretní rýha,
• vysoce vyklenuté horní patro a křivé zuby,
• malá čelist (mikrognácie) a neobvykle malá brada,
• vysoké čelo s vysoce postaveným okrajem vlasů,
• nízká linie vlasů v zadní části krku,
• výrazné obočí, které působí klenutým dojmem nebo má tvar diamantu.

Obličejové rysy pacientů s Noonanové syndromem bývají v kojeneckém věku poměrně výrazné, ale s přibývajícím věkem se mohou průběžně měnit. Během pozdního dětství tvář někdy působí hrubě a mívá spíše trojúhelníkovitý tvar, postupem času však bývají rysy ostřejší, zatímco kůže se může zdát na pohled tenká a průhledná. U dospělých pak bývá obličejový deformismus méně patrný. 

Muskuloskeletální potíže

Kromě výše zmiňovaných fyzických rysů, které jsou pro pacienty se syndromem Noonanové typické, se mohou objevit také další výrazné znaky, jež souvisí s abnormálním vývojem svalů a kostí. Nemocní se potýkají například se skoliózou (neobvyklé zakřivení páteře), jejich krk bývá široký, nízký a objevují se na něm kožní záhyby (pterygium colli), bradavky bývají posazené daleko od sebe a poměrně častá je také hypotonie (snížený svalový tonus).

Některé pacienty trápí také vpáčený hrudník (pectus excavatum neboli propadlá hrudní kost), nebo naopak ptačí hrudník (pectus carinatum neboli dopředu vystupující hrudní kost). Jejich prsty pak mohou být na pohled buclaté, přičemž výjimkou není ani hypermobilita kloubů. Kromě toho se objevují i poruchy koordinace nebo bolesti svalů a kloubů.

Vrozené srdeční vady

Velké množství pacientů s Noonanové syndromem trápí kardiovaskulární potíže, které se mohou objevit ihned po narození, ale i později v jejich životě. Patří sem konkrétně vady chlopní, defekty komorových přepážek nebo defekty síňových přepážek, přičemž někdy se jednotlivé problémy navzájem kombinují.

Až 60 % pacientů se potýká s pulmonální stenózou (zúžení plicní chlopně nebo výstupu z pravé komory) a poměrně častá je také hypertrofická kardiomyopatie, kdy je srdeční sval zvětšený nebo oslabený. Objevit se pak může i koarktace aorty, srdeční šelest nebo nepravidelný srdeční rytmus (arytmie).

Intelektové poruchy

Zhruba dvě třetiny pacientů s Noonanové syndromem se vyznačují průměrnou inteligencí, zatímco ve zbývajících případech může být IQ o něco nižší, než je průměr. Hrozí zde také vyšší riziko lehkého mentálního postižení a rozvoje poruch učení, přičemž pacienti mohou navíc zaznamenat problémy se sluchem a zrakem, které jim proces učení ztěžují.

Objevit se pak mohou i různé mentální, emocionální a behaviorální potíže, ale ty bývají spíše mírné. Kromě toho mívají někteří pacienti problémy s pamětí a více než polovina z nich se potýká s opožděným vývojem řeči. To však úspěšně pomáhá korigovat logopedie v kombinaci s dalšími podpůrnými metodami.

Další možné projevy:

• Zrakové vady – většinu pacientů trpících syndromem Noonanové zároveň trápí také nějaká zraková porucha, kam se řadí hlavně krátkozrakost, dalekozrakost, astigmatismus, šilhání (strabismus), tupozrakost, bloudivé a příliš rychlé pohyby očí (nystagmus) nebo třeba katarakta (šedý zákal).
• Sluchové potíže – k poměrně častým příznakům syndromu Noonanové se řadí chronické záněty středouší nebo různé poruchy sluchu.
• Kožní problémy – nemoc někdy postihuje také pacientovu pokožku, což vede například k rozvoji keratózy (neinfekční kožní nemoc spojená s tvorbou pupínků na obličeji, v oblasti paží či stehen a na hýždích) nebo také k výsevu četných pih a pigmentových skvrn.
• Problémy s lymfatickým systémem – u nemocných se často objevují lymfedémy, což jsou otoky měkkých tkání způsobené poruchou odtoku mízy. Typicky jsou lokalizovány na krku a na horních nebo dolních končetinách.
• Poruchy trávicí a vylučovací soustavy – pacienti mohou zaznamenat nepříjemné potíže, kam patří hlavně nechutenství, nevolnost, zvracení, poruchy polykání či snížená hybnost střev.
• Poruchy srážlivosti krve – lidé postižení syndromem Noonanové se mnohdy potýkají také s vyšší krvácivostí a častou tvorbou modřin, trápí je trombocytopenie (snížené množství krevních destiček) nebo mohou být zároveň postiženi von Willebrandovou chorobou.
• Abnormality ledvin – u poměrně malého procenta pacientů je možné zaznamenat také problémy s ledvinami, jako je například rozšíření ledvinové pánvičky.
• Vyšší riziko malignit – pacienti se syndromem Noonanové jsou ohroženi vznikem hematologických malignit, což může být třeba akutní leukémie, myelodysplastický syndrom nebo také juvenilní myelomonocytární leukémie. [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]

Diagnostika

Noonanové syndrom je v některých případech možné odhalit již prenatálně (ačkoliv takové nálezy bývají velmi nespecifické), a to na základě charakteristických znaků, jako je například vyšší šíjové projasnění, polyhydramnion, hydrothorax, cystický hygrom, hydrops fetalis nebo také přítomnost srdeční či ledvinové poruchy.

Po narození na přítomnost Noonanové syndromu upozorní obvykle charakteristické klinické projevy onemocnění, které bývají patrné na první pohled. Jelikož jsou ale příznaky dané choroby značně individuální, v některých případech se podaří její přítomnost odhalit až v dospělosti (dokonce to může být až v momentě, kdy má pacient dítě, u kterého se syndrom také projeví, a to ve větší míře).

Od roku 2007 se přitom pro stanovení klinické diagnózy syndromu Noonanové používají Van der Burgtova kritéria. Určující je v tomto případě jedno hlavní kritérium v kombinaci s dalším hlavním kritériem nebo se dvěma vedlejšími. K těm hlavním se pak řadí:

• typická faciální dysmorfie,
• tělesná výška pod 3. percentilem,
• pectus carinatus nebo pectus excavatus,
• prvostupňový příbuzný s prokázaným NS,
• pulmonální stenóza, kardiomyopatie či EKG změny typické pro NS,
• mentální retardace, kryptorchismus a dysplazie lymfatického systému.

Co se týče vedlejších kritérií, sem dle Van der Burgta patří naznačená faciální dysmorfie, jiné srdeční vady než ty výše popsané, tělesná výška pacienta pod 10. percentilem, široký hrudník, prvostupňový příbuzný s naznačeným fenotypem NS a jeden ze tří dalších projevů, což je mentální retardace, kryptorchismus či dysplazie lymfatického systému.

Při podezření na syndrom Noonanové může lékař provést také několik různých vyšetření, jako jsou krevní testy, EKG, ECHO, ultrazvuk, rentgen, CT či kontroly zraku a sluchu. Zhruba polovina pacientů trpících tímto onemocněním například mívá neobvyklý elektrokardiografický obraz, který se vyznačuje odchylkou levé osy, abnormálním poměrem R/S v levých prekordiálních elektrodách či abnormální Q vlnou.

Definitivní jistotu pak samozřejmě přinese genetické vyšetření, které pomůže odhalit mutaci v některém z genů, jejichž abnormality se vznikem Noonanové syndromu souvisí. Zde je ovšem potřeba zmínit, že ani negativní výsledek daných testů nemusí ještě toto onemocnění vyloučit, jelikož lékaři stále neznají všechny kauzální geny. [24, 25, 26, 27, 28, 29]

Léčba Noonanové syndromu

Jelikož se jedná o geneticky podmíněné onemocnění, syndrom Noonanové není možné vyléčit. Existují ale různé metody, které pacientům mohou pomoci zmírnit některé jeho příznaky, odstranit některé vady a zabránit rozvoji dalších komplikací. Konkrétní léčebný plán se pak vždy odvíjí od toho, jaké specifické potíže nemocného trápí a jaká je jejich intenzita.

Při nedostatečném růstu je například možné podávat pacientovi růstový hormon. U některých dalších problémů (například srdeční potíže) se nasazují vhodné léky, což většinou platí také v případě zvýšené krvácivosti. Léčbu je ovšem vždy nutné kombinovat také s dodržováním preventivních nebo podpůrných opatření, která doporučí lékař.

Pokud nemocného trápí nepříjemné otoky, zadržování tekutin a přítomnost lymfedému, doporučuje se úprava stravy, ale někdy se přistupuje také k dalším metodám léčby. Patří sem například kompresní bandážování, manuální nebo přístrojová lymfodrenáž, ale i chirurgický zákrok. Vše ovšem závisí na doporučení ošetřujícího lékaře.

Infekce močových cest, které jsou u některých pacientů s Noonanové syndromem poměrně časté, se obvykle řeší pomocí antibiotik. Poruchy motorického vývoje pomáhá napravit fyzioterapie, poruchy řeči logopedie a vážnější poruchy učení spadají do kompetence speciálních pedagogů. Pokud se nemocný potýká se zhoršeným zrakem či sluchem, problém se řeší s odborníky.

Kromě toho je někdy nutné provést operační zákrok, který slouží ke korekci srdečních vad, jako je plicní stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie nebo třeba defekt septa. U chlapců pak bývá indikována také chirurgická korekce kryptorchismu (operace nesestouplých varlat) a v případě potřeby se provádí operace oční ptózy či adenotomie nebo se odstraňuje pterygium colli (kongenitální řasa krku). [30, 31, 32, 33, 34]

Zdroje: linkos.cz, orphananesthesia.eu, rehabilitace.info, ublg.lf2.cuni.cz, solen.cz, nhs.uk, mayoclinic.org, my.clevelandclinic.org, ncbi.nlm.nih.gov, rarediseases.org, kidshealth.org, medlineplus.gov