SOUHRN
Evropská liga proti revmatismu (EULAR) vydává v roce 2016 Doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy, která inovují kritéria z roku 2013. Změny byly provedeny pouze v situacích, kde v posledních třech letech byla získaná nová evidence. Text byl vypracován podle metodologie EULAR, přičemž v pracovní komisi bylo celkem 50 členů ze všech kontinentů, především lékařů, ale i epidemiologů a pacientů.
Vlastní text je rozdělen na čtyři všeobecné principy a celkem dvanáct doporučení. Za nejvýznamnější změny lze považovat: 1. Je doporučováno docílit alespoň 50% redukce aktivity ve třech měsících, což se považuje za odpověď, a cíle (remise nebo stavu nízké aktivity) dosáhnout po šesti měsících.
2. Metotrexát je doporučen jako součást první léčebné strategie, přičemž se preferuje podání monoterapie oproti kombinacím csDMARDs.
3. Glukokortikoidy jsou doporučovány u všech pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, přičemž kromě nízkých dávek se připouštějí i dávky střední a vyšší. Léčba by měla být ukončena do šesti měsíců.
4. Při selhávání csDMARDs a přítomnosti špatných prognostických faktorů je doporučeno použít biologické léky nebo tsDMARDs,přičemž bDMARDs je preferován u většiny pacientů. 5. Biosimilární léky jsou doporučovány ve všech indikacích, ve kterých je schválen referenční originální lék.
6. Jestliže je pacient v remisi, je doporučeno nejdříve vysadit glukokortikoidy a pak je možné uvažovat o redukci bDMARDs. Vysazení je často následováno exacerbací a proto se spíše než vysazení doporučuje redukce dávek či prodloužení intervalu. U pacientů v trvalé remisi je po dohodě možné uvažovat o vysazení csDMARDs.
KLÍČOVÁ SLOVA
revmatoidní artritida • doporučení pro léčbu • biologické léky
SUMMARY
Pavelka, K. New recommendations for treatment of rheumatoid arthritis EULAR 2016 European League Against Rheumatism (EULAR) issued in the year 2016 Recommendations for treatment of rheumatoid arthritis, which update the previous recommendations from the year 2013. Changes were made only for cases where new evidence was discovered in the last 3 years. The text has been written as per the EULAR methodology – there has been 50 members in the working commission, from all continents, mostly doctors, but it included epidemiologists and patients as well.
The text itself is divided into four passages dealing with general principles and twelve passages with specific recommendations. It is recommended to achieve at least 50% reduction of the disease’s activity within 3 months, which is considered to be a therapeutic reply and the goal (remission or a low activity condition) should be reached within 6 months Methotrexate is recommended as a part of the first therapeutic strategy and monotherapy is preferred to csDMARDs combinations Glucocorticoids are recommended in all patients with active rheumatoid arthritis. Small doses are preferred, but medium and high doses can be used as well. The treatment should be finished within a maximum of 6 months.
When csDMARDs are failing and when negative prognostic factors are present, it is recommended to use biological treatment or tsDMARDs, with bDMARDs being preferred in the majority of patients.
Biosimilar drugs are recommended for all indications for which the original reference drug is approved.
If the patient is in remission, it is recommended to first discontinue the glucocorticoids and the it is possible to consider reduction of bDMARDs. Discontinuing a drug tends to be followed by an exacerbation, which is why it is recommended to reduce doses gradually or increase the intervals between them. In patients in long term remission it is possible to consider discontinuing csDMARDs.
KEY WORDS
rrheumatoid arthritis •treatment recommendations •biological drugs
Léčba revmatoidní artritidy (RA) se v posledních 20 letech dramaticky změnila. Od pouhého nevýrazného ovlivnění symptomů jsme se posunuli k možnosti razantního potlačení aktivity RA, modifikaci průběhu nemoci ve smyslu zpomalení až zastavení strukturální progrese u udržení dobré funkce.
Které faktory přispěly k výše zmíněnému vývoji nejvíce? Jednak je to časná diagnostika revmatoidní artritidy, která umožnuje časnější léčbu.(1) Jednoznačně se totiž prokázalo, že časná až velmi časná léčba je nejúčinnější a zpoždění již řádově v týdnech výsledky léčby zhoršuje.(2) Zde je nutné zmínit současný problém s dlouhými objednacími termíny u revmatologů a je nutné doporučit zřízení ambulancí časné artritidy, které tyto pacienty vyšetří urgentně.
Dalším významným faktorem je navržení semiobjektivních skórovacích systémů pro hodnocení aktivity RA, jako jsou např. DAS 28 či u nás méně používaný SDAI.(3) Skóre DAS 28 obsahuje počet oteklých kloubů, počet palpačně citlivých kloubů, hodnotu reaktantu akutní fáze (CRP nebo FW) a hodnocení aktivity pacientem na vizuální analogové škále. Pomocí tohoto skóre lze pak aktivitu RA hodnotit jako vysokou, střední, nízkou a remisi. Pomocí tohoto skóre byl definován zásadní princip léčby – tzv. léčba k cíli neboli T2T (treat to target).(4) Cílem léčby každého pacienta by mělo být navození remise nebo alespoň stavu nízké aktivity, jak bude uvedeno dále.
Třetím významným faktem je dostupnost celé řady tzv. DMARDs (chorobu modifikujících léků RA). Podle nové terminologie je dělíme na léky syntetické (sDMARD) a léky biologické (bDMARD) (Tab. 1 ).(5) Syntetické léky se pak dělí na tzv. konvenční (csDMARD), přičemž nejvýznamnějším lékem této skupiny je metotrexát (MTX), a dále na novou skupinu tzv. cílených syntetických DMARDs, jako je např. tofacitinib. Tyto léky jsou chemické povahy, ale mechanismem účinku a účinností se blíží biologickým lékům. Biologické DMARD nyní dělíme na biologické originální (boDMARD) a novou skupinu tzv. biosimilárních léků (bsDMARD). Biosimilární léky jsou léky velmi podobné originálním bDMARDs. Rozsáhlé preklinické zkoušení a randomizovaná, klinická studie prokázaly stejnou účinnost a bezpečnost např. u originálního a biosimilárního infliximabu a etanerceptu, což umožnilo jejich registraci u nejdůležitějších regulačních agentur na obou stranách Atlantiku, tzn. EMA a FDA.(6, 7) Evropská liga proti revmatismu (EULAR) reaguje na tento rychlý vývoj farmakoterapie pružně; v roce 2010 vydala své první Doporučení pro léčbu RA a updatovala je v roce 2013(8) s představou dalších updatů v tříletých intervalech, čemuž odpovídá i právě publikovaná verze 2016. Komise vedená prof. Smolenem pracovala s principiální představou, že změny
budou implementovány pouze v případech, že v období 2013–2015 byla získána nová evidence ve smyslu medicíny založené na důkazech.
O metodologii tvorby oficiálních EULAR Doporučení jen stručně, protože ta už byla publikována i v našem písemnictví. Prezidium EULAR na začátku jmenuje pracovní skupinu (tzv. TASK FORCE), která má dva redaktory; TASK FORCE pro Doporučení 2016 byla mimořádně velká, když ji tvořilo celkem 50 členů, převážně z Evropy, ale i USA, Japonska a Austrálie. Většina členů byli revmatologové, ale byli zde i epidemiologové a i představitelé pacientských organizací. Na začátku je důležité provedení literární rešerše pro získání evidence. Následuje formulace jednotlivých doporučení, která probíhá několika koly tzv. delfské metodiky. Doporučení je rozděleno do čtyř tzv. všeobecných principů (overarching principals) (Tab. 2) a dalších dvanácti doporučení.
V nových EULAR doporučeních byly tři všeobecné principy nezměněny a jeden byl přeformulován.
VŠEOBECNÉ PRINCIPY
A. Léčba RA by měla obsahovat nejlepší péči a měla by být prováděna na principu sdíleného rozhodnutí pacienta a lékaře.
V tomto principu jsou obsaženy dva důležité prvky. V první části se říká „nejlepší péče“. Tím se má zdůraznit, že RA je závažné onemocnění s výrazným medicínským i sociálním dopadem na své nositele a na její léčbu by měly být plátci vyčleněny dostatečné finanční prostředky, které by např. umožnily rychlý přístup ke specialistům, pro potřebné biologickou léčbu a např. i přednostní revmatochirurgické zákroky. Druhým prvkem je pak potřeba „sdíleného rozhodnutí“ o léčbě mezi lékařem a pacientem. Na začátku léčby je nutné podat pacientovi v rámci edukace dostatečnou informaci o chorobě a jejím průběhu, o možné léčbě a jejich cílech a možných nežádoucích účincích.
B. Rozhodnutí o léčbě je založeno na aktivitě choroby a dalších faktorech pacienta, jako jsou strukturální progrese, komorbidity a bezpečnost.
Jde o nově definovaný všeobecný princip. Jednotlivé části byly obsaženy v dílčích doporučeních, ale komise je povýšila na všeobecný princip léčby každého pacienta.
C. Revmatologové jsou specialisté, kteří se primárně starají o pacienty s RA.
Toto doporučení směřuje především do oblastí s nedostatkem revmatologů, kde se starají o pacienty lékaři s jinou erudicí, např. praktičtí lékaři. V této situaci je důležitá edukace lékařů primární péče a možnost jejich konzultací důležitých rozhodnutí v léčbě se specialisty. Dále se v tomto bodě zdůrazňuje komplexní a systémový charakter revmatoidní artritidy, při přítomnosti komorbidit nutný týmový přístup k léčbě např. za účasti kardiologa, oftalmologa, osteologa, fyzioterapeuta a specializované sestry. Revmatolog by však měl být koordinátorem takového týmu.
D. Revmatoidní artritida představuje vysoké individuální, medicínské a společenské náklady a všechny tyto aspekty by měly být ošetřujícím revmatologem zvažovány.
Revmatoidní artritida znamená pro společnost velké náklady, a to jak přímé (na léky, hospitalizace, operace, rehabilitaci), tak nepřímé (pracovní neschopnost, částečná či plná invalidita, domácí péče o pacienta rodinou). Účinná léčba RA např. bDMARDs značně snižuje aktivitu a může významně reduovat především nepřímé náklady. Na druhé straně je biologická léčba stále relativně drahá. Proto by měl ošetřující revmatolog vždy hledat stejně účinnou, ale levnější variantu, jakou představují např. biosimilární léky.
JEDNOTLIVÁ DOPORUČENÍ
1. Léčba DMARD by měla být zahájena tak rychle, jak je stanovena diagnóza RA.
Toto Doporučení zůstalo beze změny a představuje základní princip léčby RA. Zde je nutné odkázat na ARC/EULAR klasifikační kritéria, přestože nejsou diagnostická a u každého
pacienta je nutná individuální úvaha lékaře. Komise nehovoří o nediferencované artritidě či RA, ale zmínka o léčbě chronické artritidy, byť nediferencované, zde obsažena je. Je možné říci, že je menší chybou dát MTX „zbytečně“, než dát MTX pozdě. Byla také vypracována EULAR doporučení pro léčbu časné RA.(9) 2. Léčba by měla být prováděna tak, aby bylo dosaženo cíle, což znamená remise nebo stavu nízké aktivity, u každého pacienta.
Oproti starším doporučením se zdůrazňuje fakt přetrvávající nebo dlouhodobé remise. Zatímco u časné RA by měla být remise cílem léčby pro každého pacienta, u nemocných s delším trváním nemoci a refrakterních na stávající léčbu může být stav nízké aktivity alternativním cílem. Je všeobecně známo, že je žádoucí co nejrychlejší dosažení remise. Evidence však ukazuje, že není nutné dosažení cíle již po třech měsících léčby, ale je nutné docílit v tomto intervalu alespoň odpovědi na léčbu, která by měla být alespoň 50% redukce aktivity. Dosažení této významné odpovědi po třech měsících léčby totiž predikuje dosažení cíle léčby po šesti měsících, zatímco nedosažení odpovědi činí dosažení cíle po šesti měsících nepravděpodobným. Otázkou zůstává také, jak definovat remisi a stav nízké aktivity. Pro běžnou klinickou praxi lze asi spíše(10) doporučit použití definice podle EULAR DAS 28 než podle definice Boolenaské, která je přísnější a v běžné praxi dosažitelná jen u přibližně 25 % pacientů.
3. Monitorování by mělo být časté u aktivní nemoci (každé 1–3 měsíce).
Když není dosaženo zlepšení po třech měsících a cíle po šesti měsících, léčba by měla být adjustována. Co se myslí pod pojmem adjustace léčby – může jí být změna dávky systémově podávaných glukokortikoidů (GK), intraartikulární aplikace GK do jednoho nebo několika mála aktivních kloubů nebo zvýšení dávky MTX na 25–30 mg týdně se suplementací kyseliny listové (pokud tolerováno). Alternativou může být i přechod z perorálního na subkutánní MTX. Toto maximální dávkování MTX by mělo být zachováno alespoň 8–12 týdnů, aby mohlo být rozhodnuto o nedostatečném účinku.
4. MTX má vždy být součástí první léčebné strategie.
Na základě analýzy účinnosti, bezpečnosti a ceny MTX zůstává nejdůležitějším lékem u RA, a to jak v monoterapii, tak v kombinacích s dalšími csDMARD, tsDMARDs nebo bDMARDs. Nazývá se také lékem kotevním. MTX snižuje morbiditu i mortalitu u RA. Při rychlé akceleraci dávek MTX do 25 mg týdně se dociluje LDA až u 40 % pacientů s RA a účinek se blíží biologickým lékům. Všechny biologické léky jsou také účinnější v kombinaci s MTX než v monoterapii.
Určitou změnu v Doporučení 2016 oproti Doporučení 2013 představuje dikce, že MTX má být součástí první léčebné strategie, ale není explicitně doporučována kombinace více csDMARD. Evidence o vyšší iniciální účinnosti kombinační léčby oproti monoterapii není přesvědčivá, ale je pravděpodobně zatížena vyšší frekvencí nežádoucích účinků.(11) Od doporučení iniciální aplikace kombinace csDMARD ustoupila také ACR. Nicméně jiná je situace v případě nedostatečného efektu MTX, kde při absenci negativních prognostických ukazatelů je doporučováno ve druhém kroku csDMARD (např. sulfasalazin, antimalarika) k MTX přidat v rámci strategie step up.
5. U pacientů s kontraindikací pro MTX (nebo časnou intolerancí) mohou být leflunomid nebo sulfasalazin zváženy jako součást (první) léčebné strategie.
Toto doporučení bylo modifikováno jen velmi málo. Kontraindikací mohou být některá hepatální nebo plicní onemocnění. Problémem může být i nechuť pacienta k léčbě MTX po přečtení letáčku k léku, ale zde se doporučuje podat vhodnou informaci. Starší studie ukazovaly stejnou účinnost leflunomidu a sulfasalazinu jako MTX, ale ve srovnávajících studiích byly používány nízké dávky MTX, což se ale nepotvrzuje v novějších studiích s vyššími dávkami. Jediný sulfasalazin je bezpečný v těhotenství. Antimalarika (chlorochin a hydroxychlorochin) jsou doporučována v monoterapii jen u velmi mírných forem RA. Jsou ale doporučována v kombinaci s ostatními csDMARD. Je zajímavé, že antimalarika mají pozitivní efekt na metabolismus tuků a glukózy a mohou snižovat kardiovaskulární riziko u RA.(12) Nicméně nesnižují rentgenovou progresi RA. Soli zlata se používají výjimečně, a to především kvůli výrazné toxicitě.
6. Krátkodobá aplikace glukokortikoidů (GK) by měla být zvážena při zahajování léčby csDMARD nebo při jejich změně. Používají se různé dávky a různé formy aplikace, ale měly by být postupně vysazeny, jak je jenom klinicky možné.
Ve starších doporučeních byly doporučovány pouze tzv. nízké dávky GK (7,5 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně). Byly však provedeny klinické studie, které prokázaly dobrý efekt i středních dávek GK, konkrétně 30 mg prednisonu denně(13) nebo jednorázově i injekce 120 mg metylprednisolonu nebo 250 mg i. v. metylprednisolonu,(14) podaných na začátku léčby. Nově je také zdůrazněn fakt, že nejde jen o začátek léčby DMARD, ale může jít i o změnu léčby u etablované RA. Je zdůrazněn určitý synergický efekt GK a csDMARD. Význam kombinace GK plus csDMARD lze chápat jako přemosťující (bridging) strategii do doby, než se projeví plný efekt csDMARD. Léčba GK by měla být ukončena do šesti měsíců.
Někdy to však může být velmi obtížné a aplikace GK se pak stává chronickou. Někteří členové komise navrhovali doporučit i dlouhodobou aplikaci GK, ale většinou bylo toto odmítnuto.
7. Pokud není dosaženo cíle prvním csDMARD a při nepřítomnosti špatných prognostických ukazatelů RA, je možné zvážit jiné csDMARD nebo jejich kombinaci.
Mezi špatné prognostické ukazatele patří (Tab. 3): střední a vysoká aktivita po léčbě csDMARD, vysoké reaktanty akutní fáze, vysoký počet oteklých kloubů, přítomnost pozitivního RF a anti CCP, kombinace výše zmíněných ukazatelů, časná přítomnost erozí a selhání dvou a více csDMARD.
8. Pokud není dosaženo cíle prvním csDMARD a jsou přítomny špatné prognostické ukazatele (Tab. 3), je doporučeno zvážit aplikaci bDMARD nebo tsDMARD. Současná praxe je začít bDMARD.
Mezi bDMARD patří pět inhibitorů TNF-alfa, dále inhibitor aktivace T-buněk abatacept, inhibitor IL-6 tocilizumab a inhibitor B-buněk rituximab (Tab. 4). Do první linie jsou doporučovány inhibitory TNF-alfa (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab), abatacept a tocilizumab. Rituximab může být použit jako první biologický lék ve zvláštních situacích (např. lymfom v anamnéze, vaskulitida, tuberkulóza v anamnéze). Jelikož nebyly provedeny srovnávací studie head to head, je doporučeno považovat všechny biologické léky za rovnocenné. Biosimilární léky (boDMARD), které jsou oficiálně schváleny EMA a FDA, jsou považovány za rovnocenné referenčním originálním bDMARD. V současné době to jsou biosimilární infliximab (Remsima, Inflectra) a biosimilární etanercept (Benepali). Biosimilární léky však je doporučováno zahajovat pouze, pokud je to finančně výhodné.
Mezi tzv. cílené syntetické DMARD schválené pro léčbu RA patří inhibitory januskinázy tofacitinib a baricitinib. Registraci těchto dvou tsDMARD lze očekávat v roce 2017.(15)
9. Biologická DMARD by měla být podávána současně s csDMARD (nejčastěji s MTX).
Pokud pacienti netolerují žádná csDMARD a je nutná monoterapie biologickým lékem, pak je nejvýhodnější podávat inhibitor IL-6.(16) Jedním z důvodů, proč MTX zvyšuje účinnost biologických léků, je blokáda protilátek proti léku. Komise však zatím nedoporučila regulérní měření autoprotilátek v séru. Důležité je zjištění studie Concerto, že dávka 10 mg MTX týdně je postačující a není nutné podávat v kombinaci vyšší dávky.
10. Pokud selže léčba bDMARD, je možné podat jiné bDMARD, a to buď jiný TNF inhibitor, nebo bDMARD s jiným mechanismem účinku. Podobné platí o tsDMARD.
Zatím nebylo prokázáno, zda je účinnější podat při selhání prvního anti TNF druhý anti TNF nebo bDMARD s jiným mechanismem účinku. Účinnost druhého bDMARD je vždy poněkud nižší než u prvního bDMARD.
11. Jestliže je pacient v trvalé remisi, je doporučeno nejdříve vysadit glukokortikoidy.
Pak je možné uvažovat o redukci b DMARD, zvláště pokud je pacient ještě na léčbě csDMARD. Pacient by měl být v trvalé remisi, což je definováno jako trvající nejméně šest měsíců. Vysazení bDMARD je ve vysoké frekvenci případů následováno během několika měsíců exacerbací aktivity RA. Proto se více doporučuje nikoliv vysazení bDMARD, ale redukce jeho dávky. Toto může být provedeno buď snížením dávky, nebo prodloužením intervalu podávání biologických léků. Pokud se pacient zhorší, je možné se vrátit na původní dávku a cíle je opět rychle dosaženo.
12. Pokud je pacient v trvalé remisi, je možné zvážit redukci nebo vysazení léčby csDMARD.
Zde je doporučováno provádět diskusi s pacientem a další postup by měl být jako společné rozhodnutí. Část pacientů si přeje např. léčbu MTX ukončit a nechce, aby léčba byla celoživotní. Je však ho nutné upozornit, že riziko vzplanutí aktivity se zvyšuje asi dvakrát. Vhodní pacienti na možné vysazení léčby jsou uvedeni v Tab. 5.
Algoritmus léčby RA v inovovaných EULAR Doporučeních je uveden na Obr. 1a,b, c.
DISKUSE
Inovovaná EULAR doporučení vznikla na základě standardních a publikovaných směrnic této organizace. V pracovní komisi bylo 50 členů, což je nejvíce v historii a odráží jednak význam léčby nejčastějšího zánětlivého autoimunitního onemocnění, jednak významný a rychlý pokrok. Rozdíly mezi lety 2013 a 2016 nejsou velké a změny byly provedeny pouze tam, kde byla v těchto třech letech získána nová evidence. Je také nutné konstatovat, že jde o doporučení, nikoliv o striktní návody na léčbu a u každého pacienta je nutné postupovat individuálně. Základní principy moderní léčby jsou uvedeny v Tab. 6. Je opět nutné zdůraznit význam konceptu léčba k cíli, kterým musí být remise nebo dosažení stavu nízké aktivity.
Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Literatura
1. ALETAHA, D., NEOGI, T., SILMAN, A., et al. The 2010 American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 1580–1588 2. KYBURZ, D., GABAY, C., MICHEL, BA., et al. The long-term impact of early treatment of rheumatoid arthritis on radiographic progression: a population-based cohort study. Rheumatology (Oxford), 2011, 50, p. 1106–1110.
3. SMOLEN, JS., BREEDVELD, FC., SCHIFF, MH., et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology, 2003, 42, p. 244–257.
4. SMOLEN, JS., ALETAHA, D. Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol, 2015, 11, p. 276–289.
5. SMOLEN, JS., VAN DER HEIJDE, D., MACHOLD, KP., et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 3–5. 6. CHOE, JY., PRODANOVIC, N., NIEBRZYDOWSKI, J., et al. A randomized, double-blind, phase III study comparing SB2, an infliximab biosimilar, to the infliximab reference product Remicade in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis, 2015, doi: 10.1136/annrheumdis
2015-207764. Epub 2015 Aug 28.
7. EMERY, P., VENCOVSKY, J., SYLWESTRZAK, A., et al. A phase III randomized, double-blind, parallel-group study comparing SB4 with etanercept reference product in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis, 2015, doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207588.
8. NAM, JL., RAMIRO, S., GAUJOUX-VIALA, C., et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 516–528.
9. COMBE, B., et al. Update on Early RA management. Ann Rheum Dis (submitted), 2016.
10. FELSON, DT., SMOLEN, JS., WELLS, G., et al. American college of rheumatology/ european league against rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 404–413.
11. VERSCHUEREN, P., DE, CD., CORLUY, L., et al. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 week s of treatment: the CareRA trial. Ann Rheum Dis, 2015, 74, p. 27–34. 12. SHARMA, TS., WASKO, MC., TANG, X., et al. Hydroxychloroquine Use Is Associated With Decreased Incident Cardiovascular Events in Rheumatoid Arthritis Patients. J Am Heart Assoc, 2016, 5, e002867.
13. DE JONG, PH., HAZES, JM., HAN, HK., et al. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 1331–1339.
14. NAM, JL., VILLENEUVE, E., HENSOR, EM., et al. Remission induction comparing infliximab and high-dose intravenous steroid, followed by treat-to-target: a double-blind, randomised, controlled trial in new-onset, treatment-naive, rheumatoid arthritis (the IDEA study). Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 75–85.
15. FLEISCHMANN, R., TAKEUCHI, T., SCHLICHTING, D., et al. Methotrexate, or Baricitinib Plus Methotrexate in Patients with Early Rheumatoid Arthritis Who Had Received or No Treatment with Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs): Phase 3 Trial Results (abstract). Arthritis Rheum, 2015, 67(Suppl. 10).
16. SMOLEN, JS., ALETAHA, D. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab and attainment of disease remission in rheumatoid arthritis: The role of acute-phase reactants. Arthritis Rheum, 2011, 63, p. 43–52.
**
Tab. 1 2016 update EULAR doporučení pro léčbu RA s DMARDs – názvosloví DMARDs
definice
? syntetická DMARDs
– konvenční syntetická – csDMARDs (příklad: metotrexát, sulfasalazin)
– cílená syntetická (targered) – tsDMARDs (příklad: tofacitinib, baricitinib)
? biologická DMARDs
– biologický originální lék – boDMARDs (příklad: anti-TNF, rituximab,
abatacept, tocilizumab)
– biologický biosimilární lék – bsDMARDs (příklad: biosimilární infliximab,
biosimilární etanercept)
Podle SMOLEN, et al. Abstract EULAR, 2016
Tab. 2 EULAR doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy 2016
Nadřazené principy
A. Léčba pacientů s RA by měla být cílená na nejlepší možnou péči a musí být založená na společném rozhodnutí mezi pacientem a revmatologem.
B. Rozhodnutí o léčbě jsou založena na hodnocení aktivity nemoci a ostatních faktorů pacienta, jako jsou progrese strukturálního postižení, komorbidity a bezpečnostní aspekty.
C. Revmatologové jsou specialisté, kteří se primárně starají o pacienty s revmatoidní artritidou.
D. Revmatoidní artritida představuje vysoké individuální lékařské a sociální náklady, které by všechny měly být zváženy v terapeutickém plánu ošetřujícím revmatologem.
Doporučení:
1. Léčba konvenčními syntetickými DMARDs by měla být zahájena okamžitě, jakmile je stanovena diagnóza revmatoidní artritidy.
2. Léčba by měla být prováděna tak, aby bylo dosaženo cíle trvalé remise nebo nízké aktivity u každého pacienta.
3. Monitorování by mělo být časté u aktivní nemoci (každé 1–3 měsíce), jestliže zde není zlepšení po třech měsících od začátku léčby nebo není docíleno cíle po šesti měsících, terapie by měla být adjustována.
4. Metotrexát by měl být součástí první linie léčby u pacientů s aktivní RA.
5. V případě kontraindikací metotrexátu (nebo časné intolerance) tato další csDMARDs by měla být zvážena jako postup 1. volby (leflunomid, sulfasalazin).
6. Krátká aplikace glukokortikoidů by měla být zvážena, když se začíná nebo mění léčba csDMARDs při různých režimech léčby a způsobech podání, ale měla by být vysazena tak rychle, jak je klinicky možné.
7. Jestliže není dosaženo cíle prvním csDMARDs a při nepřítomnosti špatných prognostických faktorů, ostatní csDMARDs by měla být zvážena.
8. Jestliže není dosaženo cíle prvním csDMARDs a špatné prognostické faktory jsou přítomny, přidání biologického DMARDs nebo tsDMARDs by mělo být zváženo. Současná praxe je začít bDMARD.
9. bDMARDs a tsDMARDs by měla být kombinována s csDMARDs u pacientů, kteří nemohou používat csDMARDs jako komedikaci, IL-6 inhibitory a tsDMARDs mohou mít určité výhody ve srovnání s jinými bDMARDs.
10. Jestliže selhala léčba bDMARD a tsDMARD, léčba jinými bDMARD nebo tsDMARD by měla být zvážena. Jestliže selhala léčba TNF inhibitorem, pacienti mohou dostat další TNF inhibitor nebo léky s jiným mechanismem účinku.
11. Jestliže je pacient v trvalé remisi po snížení glukokortikoidů, je možné uvažovat o snížení dávek bDMARD, zvláště pokud je terapeutický režim kombinován s csDMARD.
12. Jestliže je pacient v trvalé remisi, mělo by být zváženo snížení dávek csDMARD.
Tab. 3 Špatné prognostické ukazatele revmatoidní artritidy
? střední až vysoká aktivita po (csDMARD) terapii podle složených indexů
? vysoké reaktanty akutní fáze
? vysoký počet oteklých kloubů
? přítomnost revmatoidních a/nebo ACPA, zvláště ve vysokých hladinách
? kombinace výše zmíněných faktorů
? přítomnost časných erozí
? selhání 2 nebo více csDMARDs
Podle SMOLEN, et al. Abstract EULAR, 2016
Tab. 4 Biologické léky registrované v České republice pro léčbu revmatických onemocnění
biologické léky složení
adalimumab humánní monoklonální protilátka proti TNF-alfa 40 mg a 2 týdny, s. c.
etanercept solubilní konstrukt TNF-receptoru 50 mg a 1 týden, s. c.
infliximab chimérická monoklonální protilátka proti TNF-alfa 3–7,5 mg i. v. a 8 týdnů, i. v.
golimumab humánní monoklonální protilátka proti TNF-alfa 50 mg s. c. a 4 týdny
certolizumab humánní monoklonální protilátka bez Fc fragmentu 200 mg s. c. a 2 týdny
proti TNF-alfa
rituximab monoklonální anti CD20 protilátka další léčba při vzplanutí 1000 mg i. v. den 1 a 17
abatacept fúzovaný protein CTLA-4 s imunoglobulinem 10 mg/kg/4 týdny, i. v. 125 mg s. c. týdně
tocilizumab humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6 400 mg i. v. v týdnech 0, 2, 4 a pak 200 mg a 2 týdny
162 mg s. c. týdně
biosimilární léky
infliximab
etanercept
Tab. 5 Redukce dávek (vysazení) DMARDs u RA
vhodní pacienti
splňují standardní kritéria pro remisi (DAS 28 < 2,6, SDAI < 3,3)
splňují kritéria trvalé remise (více než 6 měsíců)
užívají stabilní dávky DMARDs – 6 měsíců
nepoužívají glukokortikoidy k udržení remise
riziko relapsu je nižší
u anti CCP negat.
přítomnost „hluboké“ remise
nepřítomnost ultrazvukové synovitidy
normální markery zánětu
Podle SCHETTI, G. Ann Rheum Dis, 2016, 75, p. 1428–1432.
Tab. 6 Základní principy moderní léčby revmatoidní artritidy
? nová klasifikační kritéria umožňující časnou diagnózu
? standardní hodnocení odpovědi na léčbu
? koncept léčba k cíli (T2T)
? definice remise (index, Boolean)
? optimální používání MTX jako kotevního léku
? vývoj a schválení biologických léků a biosimilárních léků
? vývoj a schválení cílených syntetických léků
? symptomatické léky pouze minimální zájem, modifikace choroby
primárním cílem
O autorovi| Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav, Praha e-mail: pavelka@revma.cz
Obr. 1a EULAR doporučený algoritmus léčby RA 2016 – fáze I
Obr. 1b EULAR doporučený algoritmus léčby RA 2016 – fáze II
Obr. 1c EULAR doporučený algoritmus léčby RA 2016 – fáze III