Klíčová slova
nemalobuněčný plicní karcinom *TNM klasifikace * molekulární prognostické faktory *chemoterapie * chemoradioterapie *biologická léčba *stereotaktická radioterapie
Plicní karcinom stále patří k nejzhoubnějším nádorovým onemocněním s dlouhodobým přežíváním pod 10 %incidence. Pokroky v snižování mortality začínají kromě preventivních opatření u správného stagingu nemoci a přesného hodnocení léčebné odpovědi,kde v posledních letech jsou přínosem zejména FDG-PET zobrazení a endobronchiální ultrasonografie s tenkojehlovou biopsií podezřelých ložisek. Zavedení adjuvantní chemoterapie po radikální resekci časných stadií přináší absolutní zlepšení přežití o cca 5-10 %po 5 letech. Význam pooperační radioterapie u případů s pozitivními mediastinálními uzlinami je intenzívně studován.
Další zlepšení je očekáváno od identifikace molekulárních prognostických markerů a nastavení léčby „šité na míru“. Standardní chemoterapie byla v posledních letech obohacena o některé nové molekuly (pemetrexed,vinflunin)a jejich kombinace,které znamenají jen mírný pokrok v tera-peutickém poměru a další kvalitativní posun již těžko nastane. Významnější je rozvoj biologické „cílené léčby“,kde se již bevacizumab a erlotinib prosadily do léčebného algoritmu a další přípravky jsou v pokročilých fázích klinického zkoušení. Technologický pokrok upevnil místo této modality v kombinované léčbě inoperabilních stadií a radioterapie dokonce naznačuje ambici porovnávat se s chirurgií vřešení malých ložisek.
Plánované změny v TNM klasifikaci plicních karcinomů
Dosud je stadium nemoci stanovováno podle TNM klasifikace zhoubných novotvarů,UICC (International Union Against Cancer),šesté vydání z roku 2002,česká verze 2004. V současné době probíhá intenzívní příprava pro doporučení změn v této klasifikaci,jako projekt pod zastřešením IASLC (The International Association for the Study of Lung Cancer). Podrobné představení a zdůvodnění navrhovaných změn bylo publikováno v roce 2007 v červencovém a srpnovém vydání Journal of Thoracic Oncology,ve zkrácené podobě pak v konferenčním sborníku výroční IASLC konference.(1) Doporučení subkomise pro klasifikaci N kategorie:stávající znění podle 6.vydání TNM klasifikace nevyžaduje změny nebo upřesnění. V Tab.1 a 2 jsou sumarizovány navrhované změny v klasifikaci T a M kategorií.
Nové zobrazovací techniky pro staging a hodnocení léčebné odpovědi u nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC)
Vhodná terapie NSCLC závisí na správném stagingu nemoci a přesném hodnocení léčebné odpovědi. Zobrazovací metody užívané v posledních letech zahrnují skiagram hrudníku, počítačovou tomografii (CT),magnetickou rezonanci (MRI), FDG (fluorodeoxyglukóza)-PET (pozitronová emisní tomografie), eventuálně fúzi PET/CT. CT slouží k identifikaci primárního nádoru a zvětšených mediastinálních uzlin,ale má omezenou schopnost rozlišit benigní a maligní léze. Z tohoto hlediska je přesnější FDG-PET zobrazení,dosud ale chybí zhodnocení této metody ve smyslu cena - efektivita..
Senzitivita i specificita PET ovšem není stoprocentní a existuje přibližně 10 %falešně pozitivních i negativních nálezů. K potvrzení stadia je proto stále nutné odebírat vzorek tkáně z podezřelých ložisek. Při podezření na postižení mediastinálních uzlin je metodou volby chirurgický postup podle lokalizace uzlin:mediastinoskopie,mediastinotomie nebo VATS (video-asistovaná torakoskopie). Zavedení ultrazvukem naváděné endoskopie s možností tenkojehlové aspirační biopsie (EBUS-FNA)v průběhu bronchoskopie v současnosti umožňuje změnu diagnostického algoritmu.
Stanou se tím dostupnými uzliny jinak vyšetřované cervikální mediastinoskopií. Zadní a dolní mediastinální uzliny mohou být vyšetřeny jícnovou endoskopií s ultrazvukem. Pozitivní prediktivní hodnota EBUS je udávána kolem 85 %,což je obdobná hodnota jako u mediastinoskopie.(2)V blízké budoucnosti by tedy měla stagingová vyšetření u NSCLC zahrnovat kontrastní CT hrudníku a břicha,PET/CT,zobrazovací vyšetření mozku a EBUS-FNA. Tento postup by dovolil mít mediastinoskopii v záloze jako restagingové vyšetření po indukční léčbě pokročilého NSCLC,pokud je zvažováno provedení operace. Potřeba bioptické diagnózy v této situaci je mnohem naléhavější,protože přesnost CT a PET/CT po indukční léčbě,zvláště pokud je zařazena též radioterapie,je nižší než při úvodním stagingu.
Rozdíly v četnosti léčebných odpovědí na chemoterapii (CHT) a radioterapii často nejsou sledovány stejnými rozdíly v přežití, pokud používáme standardní metody jako CT nebo MRI. Kvalitativní posun představuje molekulární zobrazení v podobě PET. Umožňuje totiž neinvazívní hodnocení metabolického stavu nádoru,jeho lokalizace a odpovědi na léčbu. U NSCLC bylo prokázáno,že vysoká absorpce FDG u neléčených případů koreluje s přežitím. Za druhé zbytková aktivita FDG několik měsíců po ukončení terapie prokázala korelaci s histopatologickou odpovědí a předpovídá přežití mnohem přesněji než CT.
Za třetí, nejnověji bylo prokázáno,že metabolická odpověď na léčbu v časném období,tzn.po prvním cyklu CHT,dovoluje předpovědět další léčebnou účinnost a přežití. To umožňuje identifikovat non-respondery mnohem dříve a indikovat změnu terapie.(3) Stále ovšem zůstává mnoho nejasného. Nejlepší metoda a optimální načasování měření 18 FDG odpovědi u NSCLC nejsou známy a neexistuje ani obecná shoda v tom,jaký pokles FDG ab-sorpce již znamená léčebnou odpověď. To nabývá na významu zvláště za situace,kdy hodnotíme nové cílené léčebné prostředky,u kterých nemůže být vyloučen efekt na metabolismus nenádorových tkání.
Molekulární staging
Současné stagingové metody nejsou pro předpověď výsledků léčby dostatečně citlivé. Mnohé výzkumné týmy se snaží definovat skupiny nemocných s vysokým a nízkým rizikem recidivy. Ve všech adjuvantních indikacích je významná část pacientů léčena CHT,i když by byla vyléčena samotnou operací. Na druhé straně mnoho pacientů podstoupí adjuvantní CHT,a přesto dojde k recidivě a úmrtí. Již vícero studií (4)prokázalo schopnost definovat podskupiny nádorových typů,recidivu choroby a odpověď na léčbu za použití „podpisů“genové exprese založené na analýze nádorové DNA nebo dalších molekulárních prognostických a prediktivních markerů.
Ve studii Beera a spol.(5)týkající se adenokarcinomů stadia I s vysokým rizikem recidivy bylo možné vytvořit profil genového rizika definující clustery genů s dobrou a špatnou prognózou. Podobný přístup použil Potti a spol.,který identifikoval profil ge-nové exprese předpovídající riziko recidivy u 89 nemocných v časném stadiu NSCLC,kteří byli operováni s kurativním záměrem.(6)Na základě tohoto profilu byl vytvořen tzv.plicní „metagenový“model,který identifikuje nízké a vysoké riziko..
Tento model lépe předpověděl 5leté přežití než klinické nebo patologické stadium. Tento „metagenový“profil byl validován v nezávislé skupině resekovaných NSCLC. V současnosti výzkumný tým CALGB (Cancer and Leukemia Group B)plánuje studii,ve které budou pacienti po operaci NSCLC stadia IA rozděleni na skupiny nízkého a vysokého rizika recidivy podle metagenové analýzy. Ve skupině s nízkým rizikem nebude prováděna žádná adjuvantní terapie. Skupina s vysokým rizikem bude randomizována k adjuvantní CHT nebo observaci bez léčby.
Jiné studie použily analýzu založenou na PCR (polymerase chain reaction). Ve studii z Tchaj-wanu byl identifikován pětigenový „podpis“ve skupině 125 pacientů,kteří podstoupili operaci NSCLC;tento model byl ověřen na nezávislé kohortě a vykázal těsnou asociaci s celkovým přežitím a přežitím bez recidivy. Další geny jako ERCC1 jsou spojeny s citlivostí k jistým cytostatikům (gemcitabin/cisplatina). Olaussen a spol.(7)analyzovali chirurgický bioptický materiál na expresi enzymu ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementation Group 1)a korelovali jeho expresi s prospěchem adjuvantní léčby založené na cisplatině. ERCC1 je enzym odpovědný za opravu pošškození DNA vyvolané cisplatinou.
V této studii bylo učiněno více zajímavých pozorování. Za prvé,ERCC1 exprese byla prognostickým markerem celkového přežití. U nemocných v rameně bez CHT bylo zjištěno lepší přežití u vysoké než nízké exprese ERCC1 5leté přežití 46 %pro ERCC1 pozitivní a 39 %pro ERCC1 negativní nádory, HR (hazard ratio)0,66,95%CI (confidential interval)0,49-0,90, p =0,009],což je konzistentní i s jiným pozorováním. ERCC1 v této studii měl ale také prediktivní význam,protože nemocní s vysokou expresí ERCC1 neměli žádný prospěch z adjuvantní CHT (HR =1,14,95%CI 0,84-1,55,p =0,4),zatímco nemocní s nízkou expresí ERCC1 měli významný prospěch z léčby (HR = 0,65,95%CI 0,50-0,85,p =0,001). V jiné studii (Booton 2007) nebyl ale tento význam ERCC1 potvrzen.
Všechny tyto nálezy vyžadují prospektivní validaci a v případě pozitivního výsledku hodnocení v dobře navržené prospektivní studii. Je nutné si uvědomit,že tyto genové profily mohou mít prognostický význam,který ale nemusí být prediktivní pro užitek adjuvantní léčby. U pokročilého NSCLC se prognostická informace více vztahuje k předpovědi citlivosti k podávané systémové léčbě. V posledních letech byla zkoumána situace v oblasti cílené léčby i konvenční chemoterapie.
Inhibitory tyrozinové kinázy pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR TK - Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase)prokázaly významný efekt u podskupiny nemocných s NSCLC. Identifikace jisté úlohy mutace genu pro EGFR pro citlivost k těmto látkám nasměrovala výzkum tímto směrem. Mutace EGFR genu,zejména exonů 19 a 21,měly význam pro zvýšenou citlivost k nízkomolekulárním inhibitorům EGFR (gefitinib,erlotinib)a zdálo se,že mohou mít prognostický význam.(8) Novější práce ovšem naznačují,že tento prognostický význam je nezávislý na typu léčby a není prediktivní pro užití EGFR TK in-hibitorů. Nověji byl identifikován sérový proteomický profil,,který by mohl rozlišit nemocné s NSCLC s dobrou a špatnou odpovědí na EGFR TK inhibitory.
Adjuvantní chemoterapie u resekovaného NSCLC:nový standard léčby
Přibližně 30 %nově diagnostikovaných pacientů s NSCLC se nachází ve stadiu I-IIIA. V této fázi je velmi důležité přesné stanovení stadia včetně patologického stavu mediastinálních uzlin. Zjištění pozitivity mediastinálních uzlin je důvodem pro kontraindikaci operace jako iniciální léčby. Dvě randomizované studie fáze III u N2 pozitivních uzlin (ověřených biopticky)neprokázaly prospěch operace po indukční chemoterapii nebo chemoradioterapii ve srovnání s chemoradioterapií samotnou (9,10),což vnáší otazník nad úlohu chirurgie v tomto podsouboru pacientů.
Je ovšem obecný souhlas v tom,,že operace by měla být provedena u nemocných,kteří přicházejí na operační sál s negativním mediastinálním nálezem a během výkonu je shledáno resekabilní stadium IIIA (incidentální nebo minimální N2 choroba). Pravděpodobnost vyléčení je závislá na patologickém stadiu pacienta stanoveného v době resekce. Tab.3 sumarizuje historická data o přežití po operaci pro NSCLC.
V roce 1995 byla uveřejněna metaanalýza hodnotící roli chemoterapie (CHT)založené na cisplatině u radikálně operovaných. Bylo zjištěno,že adjuvantní CHT zlepšuje přežití po 5 letech po operaci o 5 %,ale tento výsledek nebyl statisticky významný (HR =0,87,p =0,08). Po této zprávě převládl názor,že pro potvrzení skutečného významu adjuvantní chemoterapie je třeba dalších randomizovaných studií. Tab.4 sumarizuje základní data pěti velkých studií založených na cisplatině zveřejněných po metaanalýze z roku 1995.
Tyto studie zahrnovaly poněkud odlišné soubory nemocných a užívaly různé cisplatinové režimy podávané v dávce 3-4 cyklů. Ovšem jen jedna studie uvedla četnost kompletních lymfatických disekcí,v ostatních zůstala chirurgická kvalita nedefinována. Ve třech byl stanoven specifický režim CHT pro adjuvant-ní léčbu,ve dvou dalších byla umožněna volba režimu z více možností. Jediný užitý režim považovaný za „moderní“(třetí generace)obsahoval cisplatinu s vinorelbinem a jen dvě studie vyžadovaly léčbu právě touto kombinací.
Čtyři z pěti studií umožňovaly adjuvantní radioterapii hrudníku následně po CHT. Tři z pěti studií prokázaly významný vliv na přežití jako účinek adjuvantní CHT,zatímco dvě studie byly negativní. Všechny studie prokazovaly,že podání adjuvantní,na cisplatině založené CHT je obtížné,s compliance kolísající mezi 45-74 %pacientů,kteří obdrželi plnou předepsanou dávku a počet cyklů terapie. Toxicita léčby byla v očekávaném rozsahu,s četností úmrtí spojených s léčbou v rozmezí 0,8-2,8 %.
Pignon a spol.nyní zveřejnil metaanalýzu LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation)(11),která porovnává individuální data z těchto pěti randomizovaných studií. Celkově v této metaanalýze bylo zahrnuto 4584 pacientů s mediánem sledování 5,1 roku. Hlavním cílem metaanalýzy bylo zjistit studie nebo charakteristiky pacientů,kteří měli prospěch z CHT založené na cisplatině. Celkové HR pro přežití bylo 0,89 (95%CI 0,82-0,96,p = 0,004). Absolutní zlepšení přežití po 5 letech bylo 5,3 %,podobné tomu,které bylo předpovídáno metaanalýzou z roku 1995.
Kombinace cisplatina plus vinorelbin se zdá mít největší vliv na přežití,ale to může být ovlivněno faktem,že v této kombinaci byla vyšší dávková intenzita cisplatiny. Účinek léčby byl významně příznivý v případech uzlinově pozitivních (stadium II a III),ale negativní u N0 (stadium I). Dokonce je podezření na negativní vliv CHT ve stadiu IA. Byl zjištěn také významný celkový efekt CHT na přežití bez recidivy - DFI (Disease Free Interval) (HR 0,84,95%CI 0,78-0,90,p
Přibližně 30-35 %nemocných s NSCLC je diagnostikováno v lokálně pokročilém,inoperabilním stadiu a léčbou volby je kombinace CHT a RT. Moderní éru kombinované léčby zahájilo zveřejnění studie CALGB 8433 Dillmanem v roce 1990. Tato studie prokázala jasný prospěch pro přežití při indukční chemoterapii (2 cykly cisplatina a vinblastin),následované definitivní RT (60 Gy)ve srovnání s RT samotnou. Střední doba přežití byla prodloužena o 4 měsíce (14 versus 10 měsíců;p =0,0066),s přetrvávajícím vlivem na dlouhodobé přežívání.
Mnohem větší studie RTOG (Radiation Therapy Oncology Group)a francouzská studie Le Chevalierova potvrdily tyto výsledky,přestože rozdíly v dlouhodobém přežití nebyly tak nápadné jako v CALGB studii. Efekt CHT redukoval počty vzdálených selhání a vedl k prodloužení přežití. Současná metaanalýza zveřejněná Le Chevalierem a spol.(13)(22 studií,3839 pacientů)potvrdila lepší přežívání u sekvenční CHRT oproti RT samotné:zvýšení z 8,7 na 11,3 % ve 3 letech (HR 0,88,95%CI 0,82-0,94,p =0,0001). Nebyl zjištěn důkaz o rozdílnosti účinku podle druhu nebo časování chemoterapie,ani v podskupinách podle věku,pohlaví,PS,histologie nebo stadia.
Ve stejné době,kdy začala být standardem sekvenční CHRT,se objevilo několik studií popisujících prospěch konkomitantní CHRT ve srovnání s RT samotnou. Význačnou prací v tomto ohledu byla studie EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer),která prokázala jasné prodloužení přežití při užití denní cisplatiny (6 mg/m 2 )během RT oproti RT samotné. Po dvou letech přežívalo 26 %nemocných ve skupině s denní CHT oproti 13 %v kontrolní skupině a 19 %ve skupině s týdenní aplikací cisplatiny při RT (p =0,04). Prospěch oproti RT samotné byl dosažen hlavně díky zvýšené lokální kontrole, pravděpodobně v důsledku radiosenzibilizačního účinku CHT, která v tomto případě neměla systémový efekt..
Metaanalýza 16 studií s 2910 nemocnými s mediánem sledování 5,3 roku potvrdila přednost konkomitantní CHRT oproti RT samotné.(13)Byl zjištěn významný rozdíl v přežití ve prospěch konkomitantní CHRT,s 3,2%rozdílem v 3letém přežití:16,6 % vs.13,4 %(HR =0,88,95%CI 0,81-0,95,p =0,0008). Později dvě rozdílné studie prokázaly prospěch konkomitantní léčby v porovnání se sekvenční CHT následovanou RT. Japonská studie zařadila 320 pacientů do prospektivní randomizované studie fáze III porovnávající režim MVP (mitomycin,vinblastin, cisplatina)podávaný sekvenčně s následnou RT (56 Gy,split režim)oproti identické CHT a RT podávané konkomitantně od prvního dne CHT.
Nemocní s konkomitantní léčbou měli o 3,3 měsíce delší střední dobu přežití (16,6 vs.13,3 měsíce,p = 0,03),což znamenalo zlepšení 5letého přežití (15,8 %vs. 8,0 %).(14)Ve velké studii RTOG 9410 bylo randomizováno 610 pacientů buď k sekvenční CHT a RT podle standardního protokolu CALGB 8433,nebo ke konkomitantní CHRT s frakcionací jednou denně nebo 2krát denně plus CHT (Obr.1).
Nemocní v rameně s RT 1krát denně měli CHT obdobnou jako sekvenční rameno (vinblastin a cisplatina),zatímco v rameně s hyperfrakcionací 69,6 Gy byla CHT v kombinaci cisplatina a etoposid per os. Normofrakcionovaná konkomitantní CHRT dosáhla mediánu přežití 17 měsíců oproti 14,6 měsíce v sekvenčním rameně, p =0,038 bylo téměř stejné jako v japonské studii stejně jako 5leté přežití (16 %vs.10 %). Tyto dvě studie fáze III představují největší soubory s jasným prospěchem v přežití u konkomitantní léčby ve srovnání se sekvenční léčbou.
Menší soubor publikovaný Fournelem a spol..obsahoval 212 pacientů,kteří byli léčeni sekvenční CHT s cisplatinou a vinorelbinem následovanou RT nebo konkomitantní CHRT s cisplatinou a etoposidem po 2 cykly během radioterapie. Nemocní v obou ramenech studie obdrželi ještě konsolidační chemoterapii. Konkomitantní rameno mělo medián přežití 16,3 měsíce ve srovnání s 14,5 měsíce v sekvenčním rameni,4leté přežití bylo 20,7 %versus 14,2 %. Cisplatinu s vinorelbinem v rameně sekvenčním i konkomitantním použila česká studie,s významným prospěchem přežití v konkomitantním rameně (medián přežití 16,6 měsíce vs.12,9 měsíce,p =0,023,HR =0,61,95%CI 0,39-0,93),3leté přežití 18,6 vs.9,5 %(15)(Obr.2).
Prospěch konkomitantní CHRT proti sekvenční léčbě zdůraznila také recentní metaanalýza těchto postupů.(16)Bylo v ní analyzováno sedm různých studií zahrnujících celkem 1301 pacientů. Byl zjištěn absolutní rozdíl 4,4 %(15 %vs.11 %)v 5letém přežití ve prospěch konkomitantní léčby (HR 0,83,95%CI 0,730,94,p =0,002). Tento prospěch byl dosažen za cenu významného zvýšení zejména akutní jícnové reakce (stupeň 3-4 podle WHO,18 %vs.3 %,p
V současné době je známo a obecně přijímáno,že chemoterapie může prodloužit přežití nemocných s pokročilým NSCLC, zmírnit symptomy nemoci a zlepšit kvalitu života. Současný standard léčby nemocných s pokročilým NSCLC v dobrém celkovém stavu je kombinace platinového derivátu a dalšího cytostatika třetí generace - vinorelbinu,,gemcitabinu,paklitaxelu a docetaxelu. Na podkladě dvou randomizovaných studií fáze III porovnávajících kombinaci cisplatina nebo karboplatina s gemcitabinem oproti platinové kombinaci s pemetrexedem (18),ve kterých byla léčebná účinnost kombinace s pemetrexedem stejná a toxicita nižší,je navrženo schválení této další kombinace pro léčbu první linie.
V léčbě první linie přetrvávají kontroverze týkající se nadřazenosti cisplatiny nad karboplatinou. Cisplatina je pravděpodobně mírně účinnější,ale karboplatinu lze podávat jednodušeji a širšímu spektru nemocných při komorbiditách a horším PS. Za určitých okolností mohou být alternativou kombinace neplatinové,pokud podání cisplatiny nebo karboplatiny není vhodné, jako například paklitaxel plus gemcitabin,docetaxel plus gemcitabin nebo vinorelbin plus gemcitabin. Drobné rozdíly mezi existujícími režimy dovolují klinikům volbu s ohledem na profil toxicity,podmínky podávání nebo cenu. Tyto režimy mohou být podávány též starším nemocným,toleranci léčby limituje spíše celkový stav a komorbidita než věk..
Žádná monoterapie se zatím nestala optimální léčbou nemocných s pokročilým NSCLC. Důkazy o lepší účinnosti dvojkombinace cytostatik ve srovnání s monoterapií byly potvrzeny metaanalýzou,která zahrnovala data z 65 randomizovaných studií publikovaných v letech 1980-2003,zahrnujících více než 13 000 pacientů.(19)Tato metaanalýza prokázala významně lepší protinádorovou odpověď a 1leté přežití ve prospěch dvojkombinace oproti monoterapii. OR (poměr rizik)pro léčebnou odpověď byl 0,42 (95%CI 0,37-0,47,p
V případě interně inoperabilních pacientů s NSCLC stadia I,kteří podstoupili stereotaktickou radioterapii (SRT),jsou opakovaně uváděny výsledky pro lokální kontrolu v rozmezí 85-95 %.(21) SRT je vymezena těmito znaky:1.přesné zajištění polohy těla během plánování,simulace i podání radioterapie,2.stereotaktická registrace nádoru a kritických normálních orgánů v léčebné jednotce,3.užití 10 nebo více svazků paprsků pro minimalizaci zatížení zdravých tkání,4.tumoricidní dávky podávané s vysokou přesností,5.léčba obvykle podávána v 3-5 frakcích. Symptomatická radiační pneumonitida po SRT nastává u méně než 5 %nemocných a kvalita života je zachována i v případě významné komorbidity.
Tyto výsledky jsou výrazně lepší než efekt konvenční RT,kde je v případě stadia I dosahováno 3-a 5letého přežití cca 39 a 25 %. SRT pro periferně uložené nádory má výrazně méně nežádoucích účinků než chirurgická léčba. Přitom 5leté přežití T1N0 nádorů po operaci je 67 %a v případě T2N0 57 %. Retrospektivní přehled výsledků SRT v japonských centrech uvádí 3leté přežití velmi podobné chirurgickým výsledkům. Analýzy evropských dat uvádí pooperační mortalitu v případě plicních resekcí 1,7 %u nemocných mladších 60 let,zatímco u osmdesátníků mortalita stoupá na 9,4 %.
Podobná analýza ze Spojených států popisuje u takto staré skupiny mortalitu 4,5 %po lobektomii a 8,5 %po pneumonektomii. Přitom po operaci je obvyklé zhoršení kvality života,s algickým syndromem u více než 50 %nemocných. Zájem o chirurgické postupy šetřící plicní parenchym nebo o SRT je veden potřebou zachovat plicní funkce a kvalitu života. Minimalizace ztráty plicní funkce je důležitá ještě z dalšího hlediska - incidence duplicitního plicního nádoru je 1-2 %na každý rok.. Nyní jsou očekávány randomizované studie porovnávající operaci versus SRT i u nemocných únosných k operaci.
U stadia III NSCLC je možnost eskalace dávky RT do tumoricidních hodnot limitována rizikem léčbou navozené plicní toxicity. Objem normální plicní tkáně ozářené dávkou vyšší než 20 Gy (V20)koreluje s rizikem závažné plicní toxicity. Aktuálně publikovaná studie udává zhoršené přežívání u pacientů,kteří měli relativní objem V20 vyšší než 35 %. Klinické charakteristiky,které předvídají vysoké hodnoty V20,zahrnují metastázy v kontralaterálním hilu nebo periferní tumor v dolním laloku s postižením kontralaterálních horních mediastinálních uzlin. Riziko závažné jícnové reakce koreluje s objemem jícnu zahrnutého v oblasti vysoké dávky a také s počtem postižených uzlinových etáží.
V současnosti je standardem léčby u stadia III NSCLC ozáření „involved-field“,aniž by byla zvýšena četnost lokoregionálních recidiv v preventivně neozářených částech mediastina. Pro takovou radioterapii je nezbytné CT plánování. Zavádění tzv.4D CT (korelovaného na základě dýchacích pohybů)dovoluje užívat specifické strategie,ve kterých je aplikace RT realizována jen v určité fázi respiračního cyklu buď ovládaného pacientem,nebo automatickou monitorací dýchacích pohybů a která umožňuje zmenšit ozařovaný objem o okraje přidávané kvůli rozsahu dýchacích pohybů. Ačkoli u vybraných nemocných ve stadiu III lze užít vyšší dávky RT,zatím neexistuje důkaz,který by rutinní podávání dávek vyšších než 64-66 Gy podporoval.
Po operaci NSCLC ve stadiu II a III příznivě ovlivňuje přežití adjuvantní CHT. Přesto se lokální recidiva manifestuje u 40-60 % pacientů v N2 stadiu. Současná SEER analýza (22)předpokládá, že pooperační radioterapie (PORT)zlepšuje přežití nemocných s N2 stadiem a tato retrospektivní analýza také potvrdila předpoklad dřívější metaanalýzy,že PORT zhoršuje prognózu pacientů po operaci v N0 a N1 stadiu. Zájem o PORT byl také posílen nálezy ze studie ANITA,která hodnotila efekt pooperační CHT.
Rozhodování o podání pooperační RT nebylo randomizováno,ale zdá se,že i zde měla RT prospěch u N2 stadia a byla škodlivá v případě podání u N1. Medián sledování v analýze SEER je relativně krátký a pro zhodnocení pozdní radiační toxicity je potřeba delší doby. V současnosti byla zahájena evropská studie fáze III porovnávající moderní techniku PORT s postupem bez RT u stadia N2. Tato studie bude zahrnovat pacienty po kompletní resekci v N2 stadiu,přitom je povoleno užití neoadjuvantní nebo adjuvantní CHT. Bude zařazeno 700 pacientů,primárním cílem studie je 3leté přežití bez recidivy,s předpokladem prokázat 10%rozdíl.
Závěrem lze tvrdit,že pokroky v radioterapii podávané na základě zobrazení mají výrazný vliv na výsledky u časných stadií inoperabilních NSCLC. Tato dokonalejší RT spolu s lepším výběrem pacientů zlepšuje také léčebné výsledky u stadia III. Přes tyto pokroky dochází k recidivě u značného počtu nemocných. Pro formování nových klinických studií bude mít stále důležitější roli přístup léčby šité na míru,který bere v úvahu nádorovou genetiku a prognostické faktory předpovídající citlivost k terapii i k vzniku toxicity.
MUDr. Milada Zemanová, Univerzita Karlova v Praze,1.lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice,Onkologická klinika e-mail:zemanova.milada@vfn.cz
Literatura
1. GOLDSTRAW,P. Advances in staging. J Thorac Oncol,2007,2,Suppl.4, p. S142-143.
2. KIM,ES.,BOSQUÉE,L. The importance of accurate lymph node staging in early and locally advanced non-small cell lung cancer:an update on available techniques. J Thorac Oncol,2007,2,Suppl.2,p. S59-S67.
3. ESCHMANN,SM.,FRIEDEL,G.,PAULSEN,F.,et al. Repeat FDG-PET for monitoring neoadjuvant chemotherapy in patients with stage III non-small cell lung cancer. Lung Cancer,2007,55,No.2,p.165-171.
4. RAMASWAMY,S.,GOLUB,TR. DNA miroarrays in clinical oncology. J Clin Oncol, 2002,20,p.1932-1941.
5. BEER,DG.,KARDIA,SLR.,CHIANG-CHING,H.,et al. Gene-expression profiles predict survival of patients with lung adenocarcinoma. Nature Medicine,2002,8, p.816-824.
6. POTTI,A.,MUKHERJEE,S.,PETERSEN,R.,et al. A genomic strategy to refine prognosis in early-stage non-small cell lung cancer. N Engl J Med,2006,355,p.570580.
7. OLAUSSEN,KA.,DUNANT,A.,FOURET,P.,et al. DNA repair by ERCC1 in non-small cell lung cancer and cis-platin based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med, 2006,335,p.983-991.
8. HIRSCH,FR.,VARELLA-GARCIA,M.,CAPPUZZO,F.,et al. Combination of EGFR gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced non-small cell lung cancer patein ts treated with gefitinib. Ann Oncol,2007,18,p.752760.
9. ALBAIN,KS.,SCOTT,CB.,RUSCH,VR.,et al. Phase III comparison of concurrent chemotherapy plus radiotherapy (CT/RT)and CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2)Non-Small-Cell lung cancer (NSCLC):initial results from intergroup trial 0139 (RTOG 93-09). Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22,p.2497.
10. Van MEERBECK,JP.,KRAMER,GW.,Van SCHIL,PE.,et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst,2007,99,p.442-450.
11. PIGNON,JP.,TRIBODET,H.,SCAGLIOTTI,GV.,et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE):a pooled analysis of five randomized clinical trials including 4,584 patients. J Clin Oncol 2006,24(18S),p.7008.
12. STRAUSS,GM.,HERNDON,J.,MADDAUS,MA.,et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non small cell lung cancer (NSCLC):report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB)protocol 9633. J Clin Oncol 2004,22(14S),p.7019.
13. LE CHEVALIER,T.,AUPERIN,A.,BURDETT,S.,et al. Sequential radiochemotherapy versus radiotherapy alone and concomitant radiochemotherapy versus radiotherapy alone in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC):Two meta-analyses using individual patient data from randomized clinical trials. J Thorac Oncol, 2007,2(Suppl.4),1-04 S 309.
14. FURUSE,K.,FUKUOKA,M.,KAWAHARA,M.,et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin,vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol,1999, 17,p.2692-2699.
15. ZATLOUKAL,P.,PETRUŽELKA,L.,ZEMANOVÁ,M.,et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer:a randomized study. Lung Cancer,2004,46,1,p.87-98.
16. AUPERIN,A.,ROLLAND,E.,CURRAN,WJ.,et al. Concomitant radiochemotherapy (RT-CT)versus sequential RT-CT in locally advanced non-small cell lung cancer (NSLCLC):A meta-analysis using individual patient data from randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2007,2(Suppl.4),p. S310.
17. HANNA,N.,NEUBAUER,M.,ANSARI,R.,et al. Phase III trial of cisplatin (P)plus etoposide (E)plus concurrent chest radiation (XRT)with or without consolidation docetaxel (D)in patients (pts)with inoperable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC):HOG LUN 01-24/USO-023. J Clin Oncol,2005,23(16S),p.7512.
18. SCAGLIOTTI,G.,von PAWEL,P.,BIESMA,J.,et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol, 2007,2(Suppl.4),p. S306.
19. DELBALDO,C.,MICHIELS,S.,SYZ,N.,et al. Benefits of adding a drug to single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. JAMA,2004,292,p.470-484.
20. SANDLER,A.,GRAY,R.,PERRY,MC.,et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer. N Engl J Med,2006,355,p.2542-2550.
21. TIMMERMAN,RD.,PARK,C.,KAVANAGH,BD. The North American Experience with stereotactis Body radiation therapy in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2007,2(Suppl.3),p. S101-S112.
22. LALLY,BE.,ZELTERMAN,D.,COLASANTO,JM.,et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small cell lung cancer using the surveillance,epidemiology, and end results database. J Clin Oncol,2006,24,p.2998-3006.
Seznam zkratek: CALGB - Cancer and Leukemia Group B CT - počítačová tomografie DFI - disease free interval EBUS-FNA - ultrazvukem naváděná endoskopie s možností tenkojehlové aspirační biopsie EGFR TK - epidermal growth factor receptor tyrosine kinase ERCC1 - Excision Repair Cross–Complementation Group 1 FDG (fluorodeoxyglukóza) PET - pozitronová emisní tomografie HOG - Hoosier Oncology Group CHT - chemoterapie IASLC - The International Association for the Study of Lung Cancer LAMP - locally advanced multimodality protoco 1 MRI - magnetická rezonance NSCLCnemalobuněčný plicní karcinom (non-small cell lung cancer) OR - poměr rizik PORT - pooperační radioterapie RTOG - Radiation Therapy Oncology Group SRT - stereotaktická radioterapie SWOG - South–West Oncology Group UICC - International Union Against Cancer VATS - video–asistovaná torakoskopie