Prevalence MS je vysoká, v České republice je to asi 24 % u žen a 32 % u mužů. Klinický význam MS je dán skutečností, že jeho přítomnost je spojena s významně zvýšeným rizikem vzniku diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárních onemocnění. Proto je z hlediska prevence těchto komplikací nutná komplexní léčba všech zjištěných komponent včetně změny životního stylu, která zahrnuje dietní opatření a zvýšení fyzické aktivity.
Klíčová slova
metabolický syndrom • inzulínová rezistence • dyslipidémie • kombinační hypolipidemická léčba • antiobezitika • torcetrapib • rimonobant • agonisté PPAR delta
Pojem „metabolický syndrom“ (MS) představuje současný výskyt („cluster“) metabolických, hormonálních odchylek, které jsou většinou rizikovými faktory (RF) rozvoje aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění (KVO).
Mezi nejvýznamnější komponenty MS patří abdominální obezita, inzulínová rezistence, aterogenní dyslipidémie, tj. hypertriglyceridémie (HTG), snížený HDL-cholesterol a malé denzní LDL, dále hypertenze a prozánětlivý a protrombotický stav. Obecně se soudí, že hlavním faktorem stojícím v pozadí jednotlivých komponent je inzulínová rezistence, a v patofyziologických pochodech, spojených s nejvýznamnějšími komplikacemi MS, hrají podstatnou roli zvýšené koncentrace volných mastných kyselin, subklinický zánětlivý stav a oxidační stres (Obr. 1).
Kritéria pro diagnózu MS jsou uvedena v Tab. 1.(1) Mezinárodní diabetologická federace (IDF) zdůrazňuje význam centrální obezity jako základního faktoru MS a definuje jej jako přítomnost centrální obezity (obvod pasu > 94 cm u mužů, resp. 80 cm u žen) a dalších 2 z následujících faktorů: triacylglycerolémie, resp. triglyceridémie (TG > 1,70 mmol/l), HDL-C 130/85 mmHg (nebo antihypertenzní léčba) a glykémie nalačno vyšší než 5,6 mmol/l nebo již přítomnost diabetes mellitus 2. typu (DM2).
Prevalence MS lineárně stoupá mezi dvacátým a padesátým rokem věku a pak dosahuje plateau. Výskyt MS v různých státech podle věku je uveden na Obr. 2.(2) Zatímco například při užití kritérií ATP III byl ve Finsku v populaci 42až 60letých prokázán 14% výskyt MS, v USA v populaci 44až 49letých činil 43,6 %. V České republice (studie Post MONICA) byla prevalence MS u osob středního věku 24 % u žen a 32 % u mužů. Pokud by k diagnóze MS bylo použito nové definice IDF, byla by prevalence MS zřejmě mnohem vyšší. Význam MS spočívá ve faktu, že je významným RF rozvoje KVO a diabetes melitus 2. typu.(3)
Možnosti příznivého ovlivnění metabolického syndromu
Hlavními cíli ovlivnění MS jsou prevence DM2 a KVO.(3) V současné době je k dosažení těchto cílů doporučováno použití prostředků nefarmakologických (vhodná dieta a zvýšená fyzická aktivita) i farmakologických. Mimořádný význam má léčba dyslipidémie. Zde je užívána buď monoterapie, zejména statiny a fibráty, nebo léčba kombinační, ve které se kromě statinů a fibrátů uplatňují především niacin, ezetimib, ale i vícenenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids, n-3 řady (PUFA n-3)). V léčbě hypertenze sehrávají významnou roli inhibitory angiotenzinkonvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory angiotenzinových receptorů 1 (sartany).
V příznivém ovlivnění inzulínové rezistence se uplatňují látky zvyšující citlivost tkání na inzulín, thiazolidindiony a metformin. V klinických studiích byla zkoušena antiobezitika jako sibutramin či inhibitor pankreatické lipázy orlistat. V současné době jsou v klinických studiích ověřovány účinky dalších preparátů, jako jsou blokátory kanabinoidních receptorů (rimonabant) či inhibitory přenosového faktoru esterů cholesterolu (CETP) jako torcetrapib, a zkoušena je ještě celá řada dalších látek.
Dietní opatření a úprava životního stylu
Základem těchto doporučení je redukce tělesné hmotnosti. Důležitým krokem je snížení spotřeby nasycených tuků, spolu s doporučením zvýšené tělesné aktivity. Kalorický příjem by měl být snížen o 5001000 kalorií na den, s cílem snížit během 6–12 měsíců hmotnost o 7–10 % s následnou dlouhodobou změnou životního stylu s udržením zvýšené fyzické aktivity. Dnes se pro osoby s MS doporučuje 30 minut mírné fyzické zátěže denně. Základem diety je snížení přísunu nasycených tuků, trans-nenasycených mastných kyselin (MK) a cholesterolu a zvýšený přívod monoenových MK a vícenenasycených MK řady n-3 ( PUFA n-3), ovoce a zeleniny.(4)
V řadě klinických studií byl u nemocných s MS prokázán význam dietních a behaviorálních intervencí pro prevenci DM. V jedné studii u obézních osob s porušenou glukózovou tolerancí byla intervenované skupině podána individualizovaná doporučení s cílem poklesu váhy o 5 %, nemocní byli podrobně informováni o vhodném složení potravy (omezení tuků, zvýšený obsah vlákniny) a o potřebné fyzické aktivitě. Kontrolní skupině se dostala obvyklá ústní i písemná doporučení. V intervenované skupině se snížila kumulativní incidence diabetes mellitus o 58 % (p
Hypolipidemická léčba
Poruchy lipidového a lipoproteinového metabolismu u MS přispívají podstatnou měrou k rozvoji aterogeneze. Jejich charakteristickým projevem je zejména přítomnost tzv. aterogenního lipoproteinového fenotypu (ALP), tj. přítomnosti triády: (i) hypertriglyceridémie (TG > 1,7 mmol/l), (ii) hypoalfacholesterolémie (HDL-C (fenotyp B velikosti LDL). Dále je typická zvýšená koncentrace apolipoproteinů (apo) B v plazmě a prodloužená postprandiální hyperlipémie. Hypertriglyceridémie, základní odchylka lipidového metabolismu u MS, je významně vztažena k sekreci VLDL-TG a VLDL-apo B z jater, která je determinována převážně tokem neesterifikovaných mastných kyselin (FFA) do jater.
Mechanismus poklesu HDL-C je u MS komplexní. Pokles aktivity lipoproteinové lipázy (LPL), přítomný u MS, vede k poklesu přesunu neesterifikovaného cholesterolu a fosfolipidů z povrchové lipoproteinové membrány chylomikronů (CM) a lipoproteinů VLDL do HDL. Zpomalení katabolismu CM umožňuje navíc zvýšení výměny TG, obsažených v CM, a VLDL za estery cholesterolu (CE) v HDL za účasti přenosového faktoru pro estery cholesterolu (CETP). Tato výměna je významně potencována množstvím TG. Proto nejlepším substrátem výměny TG za CE jsou velké hypertriglyceridemické částice VLDL (HTG-VLDL, VLDL-1), jejichž podíl je významně zvýšen u inzulinorezistentních stavů, jako je MS a DM2.
Částice HDL, bohaté na TG, jsou jedním ze specifických substrátů jaterní lipázy (JL), která odbourává HDL-TG, a z částice HDL-2 vzniká subtrakce HDL-3, která je urychleně katabolizována. Poslední složkou triády ALP je převaha malých denzních částic LDL o velikosti 1,30 g/l) při normální či hraničně zvýšené koncentraci LDL-C (3,40–4,10 mmol/l). Malé denzní LDL vznikají sledem pochodů zahrnujících výměnu TG z VLDL za CE v HDL. Částice LDL, ochuzené o CE a obohacené o TG, se stávají substrátem JL. Ta hydrolyzuje TG a výsledkem je částice zbavená TG, ochuzená o CE, se zvýšeným poměrem apo B ku cholesterolu.(4) Viz Obr. 3.
Důkazy o významu hypolipidemické léčby pro snížení rizika KVO u MS byly zpointerna čátku odvozeny z údajů získaných ze studií prováděných u nemocných s DM2. Metabolický syndrom je přítomen u velké většiny nemocných s DM2 a oběma stavům je společný nález aterogenního lipoproteinového fenotypu. Podskupiny diabetiků byly studovány v primárně i sekundárně preventivních studiích užívajících statiny, fibráty i niacin [studie Heart Protection Study (HPS), Helsinki Heart Study (HHS), CARE (Cholesterol and Recurrent Events), VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial), 4S].(6)
Ve studii CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) podávání 10 mg atorvastatinu diabetikům bez manifestního KVO vedlo ve srovnání s placebem během čtyřletého sledování k poklesu celkového výskytu kardiovaskulárních příhod o 32 %, významný byl pokles incidence fatálních i nefatálních IM, provedených aortokoronárních bypassů i cévních mozkových příhod.(7)
Retrospektivně byla získána řada významných údajů i u nemocných s MS, definovaným podle kritérií NCEP, ATP III i WHO. Např. ve studii 4S byl účinek léčby simvastatinem na pokles výskytu koronárních příhod statisticky významně lepší u nemocných se současným nálezem HTG a sníženého HDL-C než u hyperlipidemiků s izolovaným zvýšením LDL-C. Fibráty, které snižují hladiny TG a zvyšují HDL-C, upravují všechny složky aterogenního lipoproteinového fenotypu a jejich účinnost při snižování kardiovaskulárního rizika byla u diabetiků 2. typu prokázána např. již ve studiích VA-HIT, HHS a DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study).
Ukazuje se, že u nemocných s DM2 a MS je obtížné dosáhnout doporučených cílových hodnot lipidů monoterapií statiny nebo fibráty. Proto je v současné době zkoušena kombinační hypolipidemická léčba, ve které se nejvíce uplatňují kombinace statinů s fibráty, niacinem či ezetimibem. V prospektivní studii byla u 20 nemocných se smíšenou hyperlipoproteinémií, splňujících kritéria zařazení do MS, užita kombinační léčba 10 mg simvastatinu s 200 mg fenofibrátu. Ve srovnání s účinkem samotného simvastatinu vedlo přidání fenofibrátu k dalšímu statisticky významnému poklesu TG (o 52 % ve srovnání s placebem) a dalšímu vzestupu HDL-C (o 23 % ve srovnání s placebem) a poklesu koncentrace non-HDL-C a apo B.(8)
Jiným lékem, který příznivě ovlivňuje součásti ALP a je vhodný v kombinační hypolipidemické léčbě, je niacin. Ve studii HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) byli nemocní s koronární srdeční chorobou, z nichž 47 % splňovalo kritéria MS, léčeni kombinací simvastatin + niacin. Ve skupinách s MS i bez MS došlo ke statisticky významnému snížení LDL-C, TG a zvýšení HDL-C, přičemž nebyly zjištěny změny v glykémiích a hladinách inzulínu. U nemocných s MS bylo prokázáno statisticky významné snížení progrese koronární aterosklerózy.(9)
V současné době probíhá rozsáhlá prospektivní studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), která zhodnotí účinnost a bezpečnost kombinační léčby statinem a fibrátem. Ve studii sledující vliv přidání inhibitoru absorpce cholesterolu, ezetimibu, k léčbě statinem, byl u nemocných s MS zjištěn významně větší pokles TG a non-HDL-cholesterolu ve srovnání s pacienty léčenými pouze statinem.(10)
Thiazolidindiony (glitazony)
Glitazony (thiazolidindiony), agonisté receptorů PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) gama, zvyšují citlivost svalových buněk, tukové tkáně a zřejmě i jaterních buněk na inzulín, aniž ovlivňují inzulínovou sekreci. Glitazony mají také efekt protizánělivý a antiaterogenní. V randomizované prospektivní studii TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes), provedené v USA u 236 hispánských žen s předchozím gestačním diabetem, snížilo podávání troglitazonu relativní riziko progrese do DM o 56 %. Preventivní účinek byl pozorován ještě déle než 8 měsíců po vysazení léčby, takže je možné, že troglitazon zasahuje do etiopatogeneze DM2 více než jen oddálením jeho vzniku.
V současně době je ale troglitazon pro vedlejší účinky (jaterní léze) vyřazen, na trhu jsou však další glitazony, které jaterní lézi nezpůsobují a jejich vliv na homeostázu glukózy se od troglitazonu neliší. V malé prospektivní studii, ve které byly ověřovány možnosti působení glitazonů 2. generace (rosiglitazonu a pioglitazonu) na prevenci nebo oddálení DM2 u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí (IGT) a inzulínovou rezistencí, snižovalo podávání glitazonů incidenci DM2 po třech letech sledování o 88,9 %. V září 2005 byly na kongresu EASD (European Association for the Study od Diabetes) v Aténách prezentovány výsledky studie PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events).(11)
Ve skupině diabetiků 2. typu léčené pioglitazonem došlo k poklesu výskytu hlavních sledovaných událostí (primary endpoint), kam patřila zejména mortalita (včetně nekardiální), nefatální infarkt myokardu, iktus, akutní koronární syndrom, perkutánní koronární intervence a CABG (coronary artery bypass graft), o 10 %, což ještě nedosáhlo statistické významnosti (p = 0,09). Zajímavé bylo, že lepších výsledků dosahovali nemocní s HTG.
Léčba vedla k významnému poklesu glykovaného hemoglobinu, TG, vzestupu HDL-C, LDL-C a k významnému poklesu poměru LDL-C/HDL-C. V současné době probíhá rozsáhlá (4000 probandů) prospektivní, mezinárodní, randomizovaná studie DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication trial), která zkoumá, zda léčba ramiprilem (inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu) a/nebo rosiglitazonem sníží riziko rozvoje DM2.(12)
Metformin
Metformin zvyšuje citlivost periferních tkání na inzulín, snižuje glukoneogenezi v játrech a glykogenolýzu (mechanismus není ještě zcela přesně znám), zvyšuje aktivitu glukózových transportérů v kosterním svalu a pravděpodobně také ovlivňuje absorpci glukózy ve střevě. Snižuje koncentrace TG, LDL-C, FFA a PAI-1 a jeho podávání vede k poklesu hmotnosti u obézních diabetiků. V malé studii u osob s IGT vedlo podávání metforminu ve srovnání s placebem k významnému poklesu progrese IGT do DM2.(13)
Inhibitory ACE a blokátory angiotenzinových receptorů (sartany)
Ve velkých randomizovaných klinických studiích [např. CAPP (Captopril Prevention Project), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study)] bylo prokázáno, že blokáda systému renin-angiotenzin může působit preventivně na rozvoj DM 2. typu nebo jej alespoň oddálit. Metaanalýza studií s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a sartany ukázala, že blokáda systému renin-angiotenzin (RAS) snižuje incidenci DM2 v průměru o 22 %, ve srovnání s jinou antihypertenzní léčbou.
Blokáda RAS usnadňuje diferenciaci preadipocytů, zvyšuje podíl malých adipocytů, citlivých na působení inzulínu, a umožňuje „odliv“ tuku z kosterního svalu, jater a pankreatu, kde zabraňuje „lipotoxicitě“. Bylo zjištěno, že sartany aktivují PPAR gama(14) a mohou mít také protizánětlivé působení. Vedle již zmíněné studie DREAM probíhá v současně době velká mezinárodní multicentrická studie NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research), která hodnotí účinky blokátoru angiotenzinového receptoru 2 valsartanu a inzulínového sekretagoga nateglinidu z hlediska prevence DM2.(5)
Antiobezitika
Antiobezitikum orlistat je inhibitor pankreatické lipázy, který zabraňuje absorpci asi 30 % požitého tuku v gastrointestinálním traktu. V několika studiích, které byly prováděny zejména u nemocných s DM 2. typu, orlistat působil významné poklesy hmotnosti i snížení glykémií. V randomizované, 4 roky trvající prospektivní studii XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) byly vyzkoušeny možnosti orlistatu pro snížení hmotnosti obézních pacientů s cílem prevence DM2.
Bylo zde randomizováno 3305 obézních pacientů s normální (79 %) nebo porušenou (21 %) glukózovou tolerancí do skupiny intervenované ovlivněním životního stylu a současně orlistatem v dávce 3krát 120 mg nebo placebem.(15) Po čtyřech letech byla kumulativní incidence DM v orlistatové skupině snížena o 37,3 %. Současně byly v orlistatové skupině zaznamenány významnější poklesy systolického i diastolického tlaku, sérového cholesterolu i inzulinémie.
Sibutramin je derivát prekurzoru amfetaminu, beta-fenetylamin, který blokuje presynaptické zpětné vychytávání noradrenalinu, serotoninu a dopaminu. Zvyšuje pocit nasycení a snižuje příjem potravy. Podávání 15 mg sibutraminu denně vedlo po roce k poklesu hmotnosti kolem 7 %.(16)
Polyenové mastné kyseliny řady n-3
Vícenenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids, PUFA) řady n-3 jsou v poslední době dalšími látkami zkoušenými pro terapeutické ovlivnění metabolického syndromu. Hlavními představiteli jsou kyselina eikosapentaenová (EPA, 20:5n-3) a dokosahexaenová (DHA, 22:6n-3). Podávání PUFA n-3 příznivě ovlivňuje většinu parametrů aterogenní dyslipidémie přítomné u MS. V závislosti na dávce dochází k poklesu koncentrace TG nalačno i postprandiálně (k významnému snížení TG vedou dávky kolem 3 g PUFA n-3 denně), popisován je pokles syntézy apo B. Mírně se zvyšuje koncentrace HDL-C a zvětšuje se i průměrná velikost částic LDL.
U osob s patologickými koncentracemi Lp[a] (> 0,30 g/l) dochází k jeho poklesu. Bylo zjištěno, že PUFA n-3 významně ovlivňují inzulínovou rezistenci a mají protizánětlivé působení. Zasahují do exprese genů ovládajících metabolismus lipidů tak, že dochází ke zvýšení exprese genů kontrolujících oxidaci mastných kyselin v peroxisomech, mitochondriích, a naopak ke snížení exprese genů ovládajících lipogenetické pochody. Snižují zejména dostupnost některých jaderných transkripčních faktorů nebo jejich vazbu na DNA v jádře.
Výsledkem je snížená koncentrace volných mastných kyselin v plazmě a pokles ektopické akumulace TG v kosterním svalu, játrech a pankreatu. Zlepšuje se inzulínová signalizace v kosterním svalu (zvyšuje se fosforylace inzulínového receptorového substrátu 1 (IRS-1), aktivita fosfatidylinositol3-kinázy (PI-3-K) a transkripce glukózového transportéru GLUT-4); PUFA n-3 tak mohou sloužit jako prostředek ke snížení inzulínové rezistence ve svalech, která je pro obezitu a MS typická. V játrech se snižuje exprese a aktivita glukózo6-fosfatázy a výdej glukózy.
Podávání PUFA n-3 usnadňuje tvorbu eNOS, upravuje endoteliální relaxaci a má mírný antihypertenzní účinek. Dochází k inhibici tvorby zánětlivých cytokinů, a to nezávisle na hladinách lipidů. Kyselina dokosahexaenová snižuje v endoteliích expresi cévních adhezních molekul (VCAM-1 a ICAM-1), E-selektinu, IL-6 a IL-8. Vícenenasycené mastné kyseliny n-3 řady se tak mohou stát významným prostředkem v léčebném ovlivnění MS a bránit jeho progresi do DM2. Význam PUFA n-3 v ovlivnění MS je znázorněn v Tab. 2.(17)
Nově zaváděná a zkoušená farmaka
Torcetrapib
Torcetrapib je inhibitor přenosového faktoru pro estery cholesterolu (CETP), který umožňuje neenzymatickou výměnu esterů cholesterolu (CE) mezi lipoproteiny ve smyslu přesunu CE z HDL do lipoproteinů VLDL a LDL. Podávání 120 mg torcetrapibu denně zvýšilo koncentrace HDL-C v plazmě o 46 procent (p = 0,001) a v kombinaci s 20 mg atorvastatinu o 61 % (p
Regulace příjmu potravy i metabolismu glycidů a lipidů a energetické rovnováhy se účastní tzv. endokanabinoidní systém zahrnující dva typy receptorů: receptory CB1, lokalizované v některých oblastech mozku i v periferních tkáních – v tukové tkáni, hypofýze, nadledvinách, v srdci, plicích, játrech, gastrointestinálním traktu, a receptory CB2 v imunitním systému. V experimentech bylo zjištěno, že tento systém je aktivován u obezity a po excesivním příjmu potravy a účastní se modulace příjmu potravy a adipogeneze.
Preklinické studie ukázaly, že CB1 receptory hrají roli v centrální i periferní regulaci energetické bilance a tělesné hmotnosti. Blokátor těchto receptorů, rimonabant, byl v nedávné době zkoušen v klinických studiích v Evropě i v USA, kde byl prokázán jeho příznivý účinek na komponenty MS (úpravu inzulínové rezistence, pokles TG, zvýšení HDL-C, zmenšení obvodu pasu), a rimonabant se tak zařadil k nadějným farmakům, která by mohla být v budoucnosti užívána k příznivému ovlivnění metabolického syndromu.(19)
Agonisté PPAR delta
Nadějnou skupinou farmak, která by mohla mít význam pro příznivé ovlivnění většiny komponent MS, jsou agonisté PPAR . Jde o další skupinu ze superrodiny jaderných receptorů PPAR (peroxisome proliferator activated receptors), jejímiž dalšími členy jsou PPARalfa , jejichž agonisty jsou zejména fibráty, a PPARgama , které jsou aktivovány mimo jiné glitazony. Předpokládá se, že přirozenými fyziologickými agonisty PPARdelta jsou různé mastné kyseliny a eikosanoidy. V experimentálních studiích na inzulinorezistentních zvířatech vedlo podávání selektivních agonistů PPARdelta k významnému poklesu sérových TG a LDL-C a zejména k dramatickému vzestupu HDL-C, spojenému s výrazným zvýšením počtu částic HDL, a dále k poklesu inzulinémie.
Agonisté PPAR působí v tukové tkáni zvýšenou termogenezi ovlivněním koncentrace rozpojovacího proteinu UCP-1 (uncoupling protein 1), v kosterním svalu zvyšují oxidaci mastných kyselin a na inzulínu nezávislé využité glukózy ve svalu. Zvýšení oxidace mastných kyselin je pozorováno také v kardiomyocytech. V souvislosti s úpravou metabolismu MK v kardiomyocytech se popisuje zlepšení srdeční mechaniky.
Receptory PPAR hrají roli také v homeostáze cholesterolu a v regulaci zánětlivého procesu. Předběžné experimentální výsledky bude nutné ověřit v dalších studiích. Rovněž bude nutné vyloučit potenciální ovlivnění kancerogeneze, protože studie na zvířecích modelech dávaly nejednoznačné výsledky.(20) Vliv vybraných farmak na některé komponenty metabolického syndromu je uveden v Tab. 3.
MUDr. Miroslav Zeman, CSc.e-mail: zemanm@vfn.czprof. MUDr. Aleš Žák, DrSc.Mgr. Marek VeckaUniverzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, IV. interní klinika
*
Literatura
1. BLOOMGARDEN, ZT. Definitions of the insulin resistance syndrome. Diabetes Care, 2004, 27. p. 824830.
2. ZIMMET, P., MAGLIANO, D., MATSUZAWA, Y., et al. The metabolic syndrome: a global public health problem and a new definition. J Atheroscler Thromb, 2005, 12, p. 295–300.
3. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Educational Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA, 2001, 285, p. 2486–2497.
4. ECKEL, RH., GRUNDY, SM., ZIMMET, PZ. The metabolic syndrome. Lancet, 2005, 365, p. 1415–1428.
5. HAFFNER, SM. Risk constellations in patients with the metabolic syndrome: epidemiology, diagnosis, and treatment patterns. Am J Med, 2006, 119 (5A), p. 3S-9S.
6. CIGNARELLA, A., BELLOSTA, S., CORSINI, A., BOLEGO, C. Hypolipidemic therapy for the metabolic syndrome. Pharmacol Res, 2006, 53, p. 492–500.
7. COLHOUN, MJ., BETTERIDGE, DJ., DURRINGTON, PN., et al, the CARDS Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364, p. 685–696.
8. VEGA, GL., MA, PTS., CATER, NB., et al. Effects of adding fenofibrate (200 mg/day) to simvastatin (10 mg/day) in patients with combined hyperlipidemia and metabolic syndrome. Am J Cardiol, 2003, 91, p. 956–960.
9. ZHAO, XQ., MORSE, J., CHAIT, A., et al. Simvastatin plus niacin protect against atherosclerosis progression and clinical events in coronary artery disease patients with metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol, 2002, 39 (Suppl. A), p. 242A.
10. BAYS, H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs, 2002, 11, p. 1587–1684.
11. www. Proactive-results.com
12. SIMPSON, RW., SHAW, JE., ZIMMET, PZ. The prevention of type 2 diabetes – lifestyle change or pharmacotherapy? A challenge for the 21st century. Diabetes Res Clin Pract, 2003, 59, p.165–180.
13. LI, CL., PAN, CY., LU, JM. Effect of metformin on patients with impaired glucose tolerance. Diabet Med, 1999, 16, p. 477–481
14. DEEDWANIA, PC., FONSECA, VA. Diabetes, prediabetes, and cardiovascular risk: shifting the paradigma. Am J Med, 2005, 118, 2005, p. 939–947.
15. TORGERSON, JS., BOLDRIN, MS., HAUPTMAN, J., et al. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. Diabetes Care, 2004, 27, p. 155–161.
16. WIRTH, A., KRAUSE, J. Long-term weight loss with sibutramine: a randomized controlled trial. JAMA, 286, 2001, p. 1331–1339.
17. CARPENTIER, YA., PORTOIS, L., MALAISSE, WJ. n-3 fatty acids and the metabolic syndrome. Am J Clin Nutr, 2006, 83 (Suppl.), p. 1499S-1504S.
18. BROUSSEAU, ME., SCHAEFER, EJ., WOLFE, ML., et al. Effects of an Inhibitor of Cholesteryl Ester Transfer Protein on HDL Cholesterol. NEJM, 2004, 350, p. 1505–1515.
19. Van GAAL, LF., RISSANEN, AM., SCHEEN, AJ., et al. for the RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet, 2005, 365, p. 1389–1397.
20. BARISH, GD., NARKAR, VA., EVANS, RM. PPARdelta : a dagger in the heart of the metabolic syndrome. J Clin Invest, 2006, 116, p. 590–597.
Práce byla podporována grantem IGA MZ ČR č. NR 8806–03.
**
