As. MUDr. Eva Havrdová
Univerzita Karlova, 1. LF a VFN, Neurologická klinika, Centrum pro demyelizační onemocnění
Klíčová slova
autoagresívní T-lymfocyty • plaka • prozánětlivé cytokiny • postižení myelinu • ztráta axonu • interferon beta • glatirameracetát • intravenózní imunoglobuliny • klasická imunosuprese • terapeutické výhledy • terapie symptomatická
Úvod
V posledních letech došlo v terapeutických postupech u roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS) k převratným změnám. Do chápání nemoci byly zapracovány nové patogenetické poznatky a poznatky, které přinesly nové pomocné vyšetřovací metody. To vedlo ke změně dříve velmi konzervativního a nihilistického postoje k této nemoci všude ve světě a k vytváření nových, velmi progresívních algoritmů léčby. Jsme velmi rádi, že v naší zemi začaly být do léčebných postupů implementovány nové poznatky z oboru imunologie nemoci již před více než dvaceti lety, a to díky úsilí profesora MUDr. Pavla Jedličky, DrSc., který dovedl odhadnout ze svých bohatých klinických zkušeností a porozumivého studia dostupné literatury trend vývoje patogenetických znalostí i léčby RS mnoho let dopředu.
Patogenetické poznámky
RS je dnes považována za autoimunitní onemocnění zprostředkované T-lymfocyty, kde cílem autoagresívního útoku je bílá hmota centrálního nervového systému (CNS). Není známo, jakým podnětem jsou autoagresívní T-lymfocyty specifické pro antigeny bílé hmoty (myelinové pochvy axonů) v průběhu života jedince senzitizovány. Jakmile však dojde v dostatečném množství k jejich pomnožení, jsou schopny přestoupení hematoencefalické bariéry a vytváření perivaskulárních zánětlivých infiltrátů v bílé hmotě, tzv. plak.
Tyto infiltráty se skládají nejen ze specifických lymfocytů, ale pomocí zánětlivých mediátorů jsou do ložiska přitahovány z krevního proudu další nespecifické Ta B-lymfocyty a makrofágy. Ve vlastní tkáni dochází lokálním zánětem k aktivaci mikroglie, která jako buňka mezenchymálního původu je plnohodnotnou antigen prezentující buňkou. Tak jako ostatní makrofágy může přispívat k nabízení dalších antigenů, odhalených při poškození tkáně zánětem. Makrofágy vytvářejí řadu prozánětlivých cytokinů, z nichž některé jsou vůči myelinu přímo toxické (tumory nekrotizující faktor). Dochází i k aktivaci astrocytů a endoteliálních buněk. Na endotelu se zvyšuje exprese molekul hlavního histokompatibilního systému (MHC), což přispívá ke vstupu dalších imunitních buněk do tkáně. Uvnitř zánětlivého ložiska dochází k rozpadu myelinových pochev a v určité míře i k zániku oligodendrocytů, buněk, které produkují myelin. Zánět se udržuje s kolísající aktivitou především na okraji plak. Při supresi zánětlivé složky v lézi dochází k částečné remyelinizaci, jednak proto, že poškozené oligodendrocyty jsou schopny opakovaně regenerovat své výběžky a obtáčet jimi axony, jednak proto, že do místa léze vcestují oligodendrocytární progenitory, které mohou za příznivých podmínek vyzrát ve funkční myelin-formující buňky(10).
Dřívější představa o imunoprivilegovanosti CNS je dnes překonána poznáním, že aktivovaný lymfocyt, bez ohledu na svou antigenní specificitu, je schopen přestupu přes hematoencefalickou bariéru. Imunitní buňky tak mají sice omezený přístup do CNS, ale vykonávají zde běžnou imunitní surveillance. Myelinové antigeny byly prokázány v krčních uzlinách, lze tedy předpokládat i určitou lymfatickou drenáž mozkové tkáně.
Ačkoli od doby popisu RS jako nozologické jednotky v polovině minulého století bylo známo, že kromě ztráty myelinu dochází také ke ztrátě nervových vláken, byla tato axonální ztráta považována především za projev degenerativní, následující po dlouhodobé ztrátě myelinu. Ojedinělým zmínkám o časné destrukci axonů nebyla věnována dostatečná pozornost. V roce 1998 byly publikovány obrázky časných lézí s patrnou axonální transekcí(16).
Není dosud známo, jak dochází k přetržení axonů v zánětlivé lézi, předpokládá se však účast nespecifických zánětlivých mediátorů (tumor nekrotizující faktor, interleukin 1, NO) na přímém poškození axonu. Ten je za fyziologických podmínek chráněn svou elektrickou aktivitou, při rozpadu myelinu dochází však přechodně ke kondukčnímu bloku, protože iontové kanály odpovědné za vedení vzruchu jsou nashromážděny v Ranvierových zářezech. Ztráta elektrické aktivity činí axon vulnerabilní vůči noxám, které ho za normálních okolností nepoškozují.
Význam axonů pro samotnou funkci nervového systému je samozřejmě znám. U RS se však předpokládalo, že nejdůležitější je v prvých stadiích postižení myelinu. Ztráta axonu jako nositele nervové funkce v CNS je však odpovědná za vlastní neurologický deficit, který často vidíme již v prvých letech nemoci. Vyčerpání rezerv nervových drah vede tedy k trvalému, nevratnému postižení pacienta a je vlastním podkladem invalidity u RS.
V minulosti byla klinickými lékaři zdůrazňována trvalá aktivita nemoci. Nebyla však brána příliš vážně a ještě před několika lety se doporučovalo v terapeutických algoritmech léčit jen v době akutní ataky nemoci. Argumentovalo se existencí tzv. „benigní“ RS, při níž léta nemusí být přítomen významný neurologický deficit. Sledování MRI v čase umožnilo s definitivní platností ukázat, že onemocnění skutečně nikdy nespí. Lézí detekovatelných na MRI se vytváří 3–10krát více, než pozorujeme klinických atak (Obr. 1–3). Trvalá zánětlivá aktivita byla dokumentována i histologicky přítomností imunitních buněk a protilátek nejen v samotných makroskopicky patrných lézích. Tyto buňky a protilátky lze najít i volně roztroušené v parenchymu. MR spektroskopie pak potvrdila, že ke ztrátě axonů dochází i v této makroskopicky normálně vypadající bílé hmotě.
Chronicko-progresívní stadium RS je charakterizováno změnou zánětlivé aktivity (přesun směrem k makrofágům a B-lymfocytům), ztrátou schopnosti remyelinizace a výraznou ztrátou axonů. Ta limituje i klinickou úspěšnost zkoušených léčiv.
Soubor těchto informací spolu s poznatky ze zvířecího modelu RS (experimentální alergické encefalomyelitidy, EAE) se promítl do nových terapeutických postupů. Ke změně celkového přístupu k léčbě RS přispěly i první úspěšné pokusy s interferonem beta začátkem 90. let.
Současné možnosti terapie
Terapie akutního zhoršení nemoci
V léčbě akutní ataky nemoci v kterémkoli jejím stadiu bylo dosaženo mezinárodního konsenzu(13). Zlatým standardem je použití vysokých dávek intravenózního metylprednizolonu v celkové dávce 3 až 5 g za současné kontroly a prevence možných vedlejších účinků. Obligatorní je následná perorální léčba prednizonem v postupně klesajících dávkách.
Atakou nemoci se rozumí zhoršení existujících příznaků nebo objevení se nových příznaků trvající alespoň 24 h. V začátku choroby mají akutní ataky tendenci spontánně remitovat po několika dnech či týdnech. To vedlo v minulosti k tomu, že se s léčbou otálelo nebo se nepodávala vůbec. V současnosti víme, že ke škodám na CNS dochází při atace zánětu již záhy. Až do vyčerpání rezerv CNS může tedy pacient po odeznění kondukčního bloku činit dojem úplné remise. Kortikosteroidy schopností stabilizovat membrány, působit protizánětlivě ve všech stadiích imunitní reakce, zavřít hematoencefalickou bariéru a navodit apoptózu proliferujících imunitních buněk pomáhají minimalizovat škody v postižené tkáni.
Terapie dlouhodobá, zaměřená na omezení aktivity a progrese nemoci
Klinické ataky jsou špičkou ledovce. V období mezi nimi probíhá zánětlivá aktivita subklinicky. Lze to doložit pomocí MRI – i mimo klinické ataky se objevují aktivní léze vychytávající gadolinium a narůstá atrofie mozkové tkáně (daná jednak zmenšujícím se objemem myelinu, jednak úbytkem axonů). Pokus léčebně onemocnění ovlivnit (alespoň jeho zánětlivou složku) musí být tedy také trvalý.
Interferon beta (IFNB)
První úspěšně dokončený randomizovaný, dvojitě slepý, placebem kontrolovaný pokus se subkutánně aplikovaným interferonem beta-1b, jehož výsledky byly oznámeny v roce 1993, vedl k radikální změně v nazírání na terapii remitentního stadia RS, protože objektivními metodami prokázal schopnost interferonu beta ovlivnit přirozený průběh této invalidizující nemoci. Od té doby byly publikovány výsledky dalších pokusů, tentokrát s interferonem beta-1a, v roce 1996 Jacobsova studie s IFNB aplikovaným jednou týdně intramuskulárně, v roce 1998 PRISMS studie s dvěma dávkami IFNB aplikovanými třikrát týdně subkutánně. Všechny tyto preparáty mají jen parciální účinnost, snižují počet relapsů nemoci přibližně o 30 %, snižují tíži relapsů o 50 %, oddalují progresi nemoci a vývoj atrofie CNS(15, 7, 14).
Mechanismus účinku interferonu beta zahrnuje především schopnost:
snížit produkci a efekty interferonu gama, který je produkován aktivovanými T-lymfocyty;
snížit produkci tumory nekrotizujícího faktoru (a tím poškození tkáně);
snížit expresi adhezívních molekul (a tím homing lymfocytů ve tkáni);
zlepšit funkci buněk suprimujících zánět (tato funkce u pacientů s RS selhává);
antiproliferativním účinkem snížit množení aktivovaných T-lymfocytů;
zvýšit produkci některých růstových faktorů nutných k ochraně poškozených oligodendrocytů a axonů v lézi (Obr. 4).
Vedlejším účinkem je na počátku léčby tzv. »flu-like« syndrom, soubor chřipkových příznaků se zimnicí, zvýšenou teplotou, bolestmi ve svalech a kloubech, objevující se záhy po injekci a trvající několik hodin. Lze mu většinou zabránit podáním nesteroidních antirevmatik. Další vedlejší účinky jsou laboratorní – lymfopenie, vzácně leukopenie, zvýšení jaterních testů. U subkutánně aplikovaných přípravků se objevují lokální reakce v podobě zarudnutí různé velikosti, vzácněji (především u IFNB-1b) i nekrózy. Pacient může při léčbě IFNB vyvinout i neutralizační protilátky, efekt léku je pak pochopitelně snížen.
Vzhledem k dobré dlouhodobé tolerabilitě představuje IFNB lék první volby u remitentní formy RS.
Jeho efekt u chronicko-progresívní RS není zanedbatelný, zvláště pokud je ještě přítomna vyšší zánětlivá aktivita (pacient má i klinické relapsy), ale vzhledem k míře poškození CNS v tomto stadiu není srovnatelný s efektem u remitentního stadia nemoci(2).
Odpověď na interferon beta je u jednotlivého pacienta velmi individuální a nelze ji predikovat. K posouzení efektu léčby se používají v klinické praxi především měřítka klinická, tzn. snížení počtu atak a zpomalení progrese choroby, pro účely klinických pokusů se užívá monitorace MRI. Laboratorní markery imunologické a likvorologické nejsou zatím spolehlivě definovány. Jako nejspolehlivější se jeví zvýšení produkce protizánětlivého cytokinu IL-10.
Glatirameracetát (dříve označován jako kopolymer-1)
Glatirameracetát je polymer uměle vytvořený ze čtyř aminokyselin nejčastěji se opakujících v jednom z hlavních myelinových proteinů, myelinovém bazickém proteinu. Byl vyvinut před řadou let ve Weitzmannově institutu jako látka určená jako umělý antigen k vyvolávání zvířecího modelu RS, EAE. Záhy však bylo zjištěno, že nejen není encefalitogenní, ale že její podání brání vývoji EAE. To vedlo k jejímu použití i u lidského onemocnění. V roce 1996 byl glatirameracetát registrován FDA jako další lék schopný snížit počet relapsů a zpomalit progresi RS. Ke schválení došlo na základě rozsáhlého amerického dvojitě slepého, placebem kontrolovaného pokusu, v němž základní kritéria byla klinická(8). V roce 1999 byly doplněny studie MRI, potvrzující efekt glatiramer acetátu a přinášející více informací o mechanismu účinku tohoto léku. Přes v podstatě shodnou klinickou účinnost se výrazně liší od IFNB.
Glatirameracetát se váže přímo na MHC molekuly buněk prezentujících antigen. Obsazuje tak štěrbinu MHC molekuly, v níž je u RS nabízen specifickým T-lymfocytům antigen. Rozpoznání glatirameracetátu vede k aktivaci a pomnožení Th2 specifických T-lymfocytů, které cestují do cílového orgánu (CNS) a produkují zde protizánětlivé cytokiny, jako je interleukin 10 či TGF-b (transformující růstový faktor beta). Tyto cytokiny potlačují zánět v CNS a tlumí i aktivitu makrofágů. Jde o prvou antigen specifickou terapii RS. Ostatní imunitní funkce nejsou touto léčbou ovlivněny (Obr. 4).
Nástup léčebného efektu není tak dramatický jako u IFNB, kde ho vidíme i na MRI již do tří měsíců. Dochází k pozvolnému ovlivnění imunitní reakce. Jak klinicky, tak na MRI pozorujeme začátek efektu až po druhém trimestru léčby. Glatirameracetát „nezavírá“ hematoencefalickou bariéru, buňky Th2 subpopulace potřebují mít na opak možnost do tkáně proniknout.
Vedlejšími účinky mohou být lokální reakce a občasný výskyt palpitací, zrudnutí a úzkosti. Tato reakce se vysvětluje průnikem glatirameracetátu do cévního řečiště při aplikaci a navozením histaminové reakce. Odezní během několika minut bez následků.
Glatirameracetát je v současné době řazen shodně s IFNB mezi léky první volby u remitentního stadia RS. Pokusy u chronické progrese probíhají, omezení budou zřejmě podobná jako u IFNB, protože potlačení imunitní reakce, která měla již čas projít tzv. antigenním spreadingem (rozpadem tkáně je uvolňováno množství antigenů, proti nimž nebyla původně reakce zaměřena, populace aktivovaných lymfocytů se tak s dobou trvání nemoci rozšiřuje), je obtížné.
Vzhledem k rozdílným mechanismům účinku je možnost převést pacienta při nonresponzivitě vůči IFNB na glatiramer acetát či opačně.
Díky tomu, že poslední pokusy se zahájením léčby RS interferonem beta ihned po objevení se prvních klinických příznaků ukazují, že tato léčba je schopná oddálit vznik další ataky, změnila se v posledních letech kritéria pro léčbu v kritéria tzv. proaktivní.
Léčba by podle nich měla být zahájena co nejdříve a neměla by být odpírána žádnému pacientovi s RS.
Pro ekonomickou náročnost této léčby musela být kritéria přijatá v ČR modifikována, aby bylo možno pokrýt populaci pacientů s nejaktivnější chorobou a v ještě co nejlepším klinickém stavu. Od konce roku 1996, kdy byla kritéria léčby, její úhrady a sledování efektivity vytvořena, bylo možno do této terapie zařadit 1000 pacientů (prevalence choroby je přibližně 100/100 000 oby - vatel, předpokládat lze potřebu léčit alespoň 3000 pacientů).
Sledování efektu ukázalo, že u této skupiny pacientů bylo možno dosáhnout 70% po klesu počtu atak a 80% snížení potřeby hospitalizace v dů sledku RS, velká většina takto lé čených pacientů je v plném pracovním procesu. Vyšší efekt, než je v publikovaných studiích, lze vysvětlit jednak pokrytím pacien tů s nej aktivnější chorobou, jed nak kombinační léčbou (viz níže).
Intravenózní imunoglobuliny
Intravenózní imuno globuliny (IVIG) představují možnost léčby tam, kde se nepodaří nebo nelze zavést léč bu léky první volby. Prokázaly schopnost snížit počet relapsů, jsou velmi dobře tolerovány a zvlášť výhodné jsou tam, kde pacient trpí častými infekty(3).
Předpokládá se, že IVIG mohou obnovit porušenou imunoregulaci několika me chanismy: přítomností přirozených protilátek vů či autoantigenům a antiidiotypů vůči autoprotilátkám, funkční blokádou Fc re ceptorů na makrofázích a mikroglii, a tím modulací Fc zprostředkované fagocytózy, snížením produkce cytokinů a zároveň/nebo neutralizací prozánětlivých cytokinů a cytokinových receptorů, inhibicí škod způsobených aktivovaným komplementem, interferencí s proliferací B-buněk i T-buněk, indukcí apoptózy lymfocytů a monocytů, zpětnovazebně způsobeným snížením tvorby protilátek, přítomností protilátek vůči variabilním i konstantním úsekům TCR, cytokinům a cytokinovým receptorům, molekulám CD5, CD4 a HLA molekulám I. třídy, čili molekulám důležitým pro imunomodulační efekt normálních imunoglobulinů ve zdravém organismu.
Zvláštním mechanismem, který může být žádoucí u neuroimunologických onemocnění, je podpora remyelinizace (zřejmě díky přítomnosti růstových faktorů).
V mezinárodním konsenzu je IVIG považován za lék druhé volby u remitentní RS.
Klasická imunosuprese
Pro svou malou specificitu a možné vedlejší účinky byla klasická imunosuprese léta kritizována, v současné době se opět vrací na scénu, protože všechny zatím užité specifičtější pokusy ovlivnit imunitní systém u RS selhaly (nepočítáme-li glatirameracetát).
Není-li možné zavést u remitentní RS léky prvé a druhé volby, hovoří mezinárodní konsenzus o užití azathioprinu. Ten je ve skutečnosti užíván u RS přes 20 let, avšak teprve v roce 1997 byla publikována italská retrospektivní MRI studie dokládající jeho efekt u RS(20). Jeho účinek je především antiproliferativní, efekt lze posoudit po 4–6 měsících léčby. S výhodou ho lze kombinovat s malými dávkami perorálních steroidů, tak jako u jiných autoimunitních onemocnění.
Dalším imunosupresívem s prokázaným efektem u RS je metotrexát. V malých perorálních dávkách prokázal schopnost oddálení progrese klinického zhoršení RS(4), nejnověji se objevuje i snaha užít pulsní intravenózní dávky(19). Nízké orální dávky mohou svůj efekt vykonávat pouze na periferii, při vysokých dávkách lze očekávat imunosupresívní účinek i na zánětlivé buňky ve tkáni CNS.
Podobný efekt byl zjištěn i u cyklosporinu A, jehož použití však předpokládá možnost monitorování hladin a ledvinových funkcí.
Cyklofosfamid je cytostatikem s nejdelší dobou používání u RS. Jeho výhodou je jednak dobrá tolerance i při dlouhodobém používání, jednak jeho tlumivý vliv i na B-lymfocyty, které jsou ostatní imunosupresí méně postižitelné. Lze ho v léčbě využít jak v malých dávkách perorálně, tak v pulsních dávkách intravenózně v kombinaci s metylprednizolonem ke zpomalení progrese nemoci(18).
Velmi pozitivně hodnoceným cytostatikem je v současné době mitoxantron, který prokázal schopnost jednak zastavit rychlou progresi ve vysokých pulsních dávkách, jednak zpomalit progresi v chronicko-progresívním stadiu v nižších pulsních dávkách s většími časovými odstupy(1). Jeho účinek je opět především antiproliferativní, působí nejvíce na CD4+ T-lymfocyty, procento CD8+ subpopulace není významně sníženo. Jeho zásadní nevýhodou je kardiotoxicita, která omezuje možnost jeho použití kumulativní dávkou. Hodí se proto k řešení maligně progredující choroby s výhledem přejít na méně toxickou dlouhodobou léčbu. Echokardiografický nález musí být monitorován nejen během léčby, ale i s delšími časovými odstupy po ní.
Řada dalších cytostatik je ve stadiu zkoušení, vždy jde o využití efektu na množící se buňky lymfocytární řady (cladribine, mykofenolát mofetil).
Při použití nespecifické imunosuprese musí být pacient monitorován jak klinicky, tak po stránce vedlejších účinků. Krevní obraz a jaterní testy by měly být prováděny nejméně jednou za dva měsíce, u pulsní léčby vždy 14 dnů po aplikaci cytostatika. Především při podávání cyklofosfamidu musí být monitorován i nález v moči a pacient musí dodržovat hydratační režim. Všechny infekce musí být řádně léčeny. Ošetřující lékař musí po 4–6 měsících posoudit efekt léčby, aby riziko pro pacienta nepřevážilo prospěch z léčby.
Terapeutické výhledy
Kombinace dosud užívaných léků
Ačkoli léky první volby představují možnost zlepšení prognózy RS u mnoha pacientů, u velké části z nich je efekt pouze parciální a u některých pozorujeme úplnou neodpovídavost na tyto preparáty. Nedostatečný účinek vedl k snaze kombinovat léky první volby s některými cytostatiky o známé účinnosti v představě synergistického efektu především s interferonem beta. Probíhá klinické testování kombinace IFNB s cyklofosfamidem, metotrexátem a azathioprinem, zkouší se i úvodní imunosuprese mitoxantronem s následnou imunomodulací interferonem beta nebo glatirameracetátem. Zkušenosti s kombinací léčby interferonem beta a azathioprinem v ČR ukazují jednak velmi dobrou účinnost, jednak dobrou snášenlivost této kombinace. K definitivnímu objasnění klinického efektu byla u nás zahájena dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie testující efekt kombinace IFNB, azathioprinu a steroidů, výsledky lze očekávat v roce 2003(5).
Blokování dalších zánětlivých faktorů
Představa manipulace imunitního systému zásahem vůči specifickým zánětlivým mediátorům zahrnuje použití protilátek proti receptorům pro tumory nekrotizující faktor alfa a protilátky proti adhezívním molekulám. Jak již bylo zmíněno výše, některé z těchto sofistikovaných postupů nepřinesly očekávaný efekt. Přestože tumor nekrotizující faktor je zodpovědný za velkou část patologického procesu u RS, protilátky nejen nevedly k utlumení procesu, ale naopak k jeho exacerbaci. Stejně neúspěšné bylo použití protilátek proti adhezívním molekulám v akutní fázi RS ve srovnání s klasickými kortikosteroidy. Slibná se zdá humanizovaná monoklonální protilátka proti a-4-integrinu, která vstupuje do fáze III klinického zkoušení(17).
Interferon tau
Nedávno objevený interferon tau, produkovaný placentou a zajišťující zřejmě část imunosuprese v těhotenství, má významnou homologii s interferonem beta a postrádá cytopatický efekt ostatních interferonů. Prokázal efekt v pokusech na zvířatech a probíhá jeho zkoušení u RS, tentokrát nečekaně v orální formě. V pozadí je představa možnosti manipulace imunitního systému střevní mukózy(12).
Další imunomodulační postupy
Možnost navození tolerance vůči antigenům CNS orální cestou vedla k použití hovězího myelinového bazického proteinu. Rozsáhlý pokus v USA však neprokázal efekt. Není ovšem jasné, zda by neměla být užita jiná dávka či směs antigenů. Další možností je vakcinace ozářenými T-buňkami pacienta, použití protilátek proti T-bu něčnému receptoru apod. Protilátky proti molekule CD4 nebyly při pokusu dostatečně účinné, i když vedly k významnému snížení počtu CD4+ lymfocytů. Dokládá to jednak schopnost imunitního systému obejít vyřazené funkce, jednak stále ještě naši nedokonalou znalost jemných regulačních systémů imunitních funkcí.
Vysokodávkovaná imunoablace s podporou autologních hematopoetických kmenových buněk
U několika pacientů, kteří měli RS a zároveň se u nich vyskytlo maligní onemocnění (různé typy leukémie), došlo ke stabilizaci nebo zlepšení RS po autologní transplantaci kostní dřeně, provedené pro leukémii. Pokusy na zvířatech ukázaly, že tento agresívní zákrok může vést k přepnutí imunitního systému a vyhasnutí autoimunitního procesu. V současné době byla zahájena multicentrická evropská studie zkoumající, zda je vysokodávkovaná imunoablace s následným převodem autologních krvetvorných kmenových buněk schopna dosáhnout utlumení autoimunitního procesu u RS u těch pacientů, kteří nereagují na žádný z konvenčních léčebných postupů. Na celém světě prodělalo tento zákrok zatím 85 pacientů, z toho 15 v ČR(9). Je dosud brzy tento léčebný postup hodnotit, protože rizika s ním spojená by musela být vyvážena dlouhodobou stabilizací stavu pacienta.
Trofické faktory
To, čeho jsme u RS zatím schopni dosáhnout, se týká pouze zánětlivého procesu. Aby byla ochráněna tkáň nervového systému před destrukcí, bude třeba najít ochranné faktory, které by umožnily přežít axonům a oligodendrocytům v lézi. Takovými látkami jsou nepochybně růstové faktory působící při vývoji a udržování funkce nervového systému, není však zatím jasné, jak by mohly být do léze dopraveny, ani v jakém množství a kombinaci použity. Stejně tak se uvažuje o transplantaci buněk, které by mohly v lézi dotvářet myelin, o progenitorech oligodendrocytů je však známo, že nejsou schopny migrace na větší vzdálenost a že během svého dozrávání ve funkční oligodendrocyt potřebují velmi přesnou sekvenci růstových faktorů a signálů ze samotného axonu.
Zajímavým a novým poznatkem je, že dlouhodobě podávané opakované pulsy steroidů jsou schopny zpomalit nárůst atrofie CNS u RS. Předpokládá se tudíž jejich určitý trofický efekt.(21).
Symptomatická terapie
K léčbě každého stadia RS patří bez ohledu na terapii ovlivňující základní patogenetický proces i terapie symptomatická. Řeší především spasticitu, sfinkterové a sexuální obtíže, bolest, třes a depresi.
K léčbě spasticity se užívají centrální myorelaxancia baklofen, tizanidin, tetrazepam a thiokolchikosid. Dávky se musí velmi pomalu individuálně titrovat a při neúspěšnosti monoterapie lze užít jejich vzájemné kombinace. Těžká spasticita dolních končetin může být řešena baklofenovou pumpou, která zavádí lék přímo intra thekálně tenkým katétrem z podkožního rezervoáru. Lokalizovanou spasticitu je možno ovlivnit také lokální aplikací botulotoxinu. Spasticitu ovlivňujeme pouze tehdy, jestliže pacienta obtěžuje, nesnažíme se svalový tonus normalizovat, protože při těžších parézách může spasticita zajišťovat při chůzi stojnou funkci nohy (postihuje totiž extenzory dolních končetin).
Při léčbě sfinkterových funkcí jsou nejčastěji používána spazmolytika a anticholinergika. Při užití anticholinergik musí být známo reziduum v močovém měchýři, aby nedošlo k jeho zvětšení, a tím ke snížení kapacity měchýře a rozvoji infekce. Při reziduu větším než 100 ml je používána čistá intermitentní autokatetrizace(11).
Při výskytu častých infekcí močových cest, které jsou jen vzácně u pacientů s RS doprovázeny dysuriemi, je nutná dlouhodobá antibiotická léčba a časté kontroly kultivace moči. Sexuální obtíže lze ovlivnit sildenafilem či aplikací prostaglandinů.
V léčbě bolestivých příznaků, jako jsou neuralgické bolesti či bolestivé parestézie, lze užít karbamazepin nebo gabapentin. Bolesti vertebrogenního původu, vznikající při asymetrickém zatěžování končetin, nedostatku pohybu při těžkém hybném postižení či osteoporóze, lze léčit běžnými analgetiky a nesteroidními antirevmatiky.
Třes je velmi obtížně ovlivnitelný, lze zkusit klonazepam případně v kombinaci s b-blokátory. U invalidizujícího třesu dominantní ruky je pacient indikován k zákroku na ventrolaterálním jádru talamu gama- -nožem, který vytvoří podobnou lézi jako dřívější stereotaktická termokoagulace. K ovlivnění třesu se zkouší i hluboká mozková stimulace.
V léčbě deprese, která postihuje 40–50 % pacientů s RS, byl amitriptylin vystřídán antidepresívy typu SSRI, která jsou účinná i u emoční lability a emoční inkontinence, spojené s postižením frontálních laloků. Někdy jsou dostatečná anxiolytika, nejčastěji alprazolam(6).
Při těžkém únavovém syndromu se někdy osvědčují velké dávky piracetamu nebo nověji modafinil.
Nedílnou součást léčby musí tvořit rehabilitace, zaměřená jednak na řešení specifických hybných deficitů, jednak na kardio - vas kulární zdatnost nemocných. Dříve do poručované fyzické šetření vedlo velmi často k dekondici nemocných a horší kvalitě života, než by odpovídalo jejich neurologickému postižení.
Léčba RS zahrnuje i léčbu přidružených komplikací nemoci samotné i používané léčby. Jde především o léčbu osteoporózy (preventivně podáváme při léčbě korti - ko idy vápník a vitamín D, při již zjištěné osteoporóze se řídíme pomocnými vyšetřeními) a gastrointestinálních obtíží při léčbě steroidy (nejčastěji stačí antacida a blokátory H2-receptorů). V menopauze je z důvodů prevence osteoporózy indikována hormonální substituční terapie. Není námitek proti hormonální antikoncepci, která navíc umožňuje plánování gravidity. Ta by měla být vždy jen ve stabilizované fázi choroby a tehdy, má-li pacientka zajištěné dobré zázemí. V graviditě lze připustit kortikoterapii do 7,5 mg prednizonu denně, není-li chorobu možno udržet stabilizovanou při vysazení léčby. K prevenci atak, vznikajících velmi často v prvých třech měsících po porodu, se nyní zkouší podávání vysokých dávek IVIG ihned po porodu a v měsíčních intervalech dalšího půl roku, aby nebylo ohroženo kojení, které by jinak bránilo zavedení účinné terapie. Při vzniku ataky je však nutno kojení přerušit a aplikovat včas vysoké dávky steroidů. Pacientky léčené léky první volby, které je nutné po dobu těhotenství vysadit, by se měly k této léčbě vrátit co nejdříve, jinak hrozí relaps nemoci.
Závěr
Léčba RS prodělala v posledním desetiletí zásadní změny. Máme dnes nové nástroje k ovlivnění přirozeného průběhu choroby, která je nejčastější neurologickou příčinou invalidity mladých nemocných. I když tato léčba není úspěšná u všech pacientů, může u velké většiny nemocných roztroušenou sklerózou včas zavedená léčba léky první volby změnit zásadním způsobem kvalitu jejich života. U velmi aktivního nebo maligního průběhu choroby se rýsují určité možnosti, které v budoucnu přinesou jistě řešení i pro tyto nemocné. Ošetřující lékař pacienta s RS by měl mít vždy na mysli všechny možnosti terapie a nečekat se zavedením léčby až na období těžké invalidity, při níž ztráty na tkáni CNS znemožňují léčebný benefit.
Literatura
1. EDAN, G., MILLER, D., CLANET, M., et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1997, 62, p. 112–118.
2. European Study Group on Interferon b-1b in Secondary Progresive MS: Placebo-controlled multicentre randomised trial on Interferon b-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet, 1998, vol. 352, 9139:1491–1497.
3. FAZEKAS, F., DEISENHAMME, F., STRASSER-FUCHS, S., et al. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet, 1997, 349, p. 589–593
4. GOODKIN, D., RUDICK, RA., et al. Low-dose (7,5 mg) oral methotrexate reduces the rate of progression in chronic progressive multiple sclerosis. Ann Neurol,1995, 37, p. 30–40.
5. Havrdová, E., Tichá, V., Nováková, I., et al. Intramuscular interferon beta-1a in combination with azathioprine and low-dose steroids for relapsing-remitting multiple sclerosis: Design and preliminary results of a two-year double-blind, randomized, placebo-controlled study. Neurology, 2001, 56, Suppl. 3: A 356.
6. HAVRDOVÁ, E., ZÁMEČNÍK, L. Farmakoterapie roztroušené sklerózy mozkomíšní. Remedia, 1999, 9, č. 4, s. 218–235.
7. JACOBS, LD., COOKFAIR, DL., RUDICK, RA., et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol, 1996, 39, p. 285–294.
8. JOHNSON, KP., BROOKS, BR., COHEN, JA., et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improved disability in relapsing-remitting multiple sclerosis.: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology, 1995, 45, p. 1268–1276.
9. KOZÁK, T., HAVRDOVÁ, E., PITHA, J., et al. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment of poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant, 2000 Mar, 25, no. 5, p. 525–531.
10. Lassmann, H. Mechanisms of demyelination and tissue damage in multiple sclerosis. Acta Neurol Belg, 1999, 99, p. 6–10.
11. NOVÁKOVÁ, I., ZÁMEČNÍK, L., NOVÁK, K., HAVRDOVÁ, E., TICHÁ, V. Sfinkterové obtíže u pacientů s roztroušenou sklerózou. Čes slov Neurol a Neurochir, 2001, v tisku.
12. OLEK, MJ., SMITH, DR., COOK, SL., et al. Phase I study of oral recombinant ovine interferon-tau in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology, 2001, 56, Suppl. 3: A 76.
13. PATY, DW., EBERS, GC., HARTUNG, HP., et al. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis: diagnosis and treatment guidelines. Eur J Neurology, 1999, Suppl.1, S1–S35.
14. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) study group. Lancet, 1998, 352, p. 1498–1504.
15. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. Neurology, 1993, 43, p. 655–661, II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled trial. Neurology, 1993, 43, p. 662–667.
16. TRAPP, BD., PETERSON, J., RANSOHOFF, RM., et al. Axonal transsection in the lesions of multiple sclerosis. New England J of Medicine, 1998, 338, p. 278–285.
17. TURBIDY, N., BEHAN, PO., CAPILDEO, R., et al. The effect of anti-alpha4-integrin antibody on brain lesion activity in MS. Neurology, 1999, 53, p. 466–472.
18. VAVAZZUTI, M., MERELLI, E., TASSONE, G., MAVILLA, J. Lesion load quantification in serial MR of early relapsing multiple sclerosis patients in azathioprine treatment. A retrospective study. European Neurology, 1997, 38, no. 4, p. 284–290.
19. Wang, D., Dressman, LA., Rose, B., et al. Methotrexate pulse therapy on MSFC and cellular immunology markers in patients with relapsing progressive multiple sclerosis. Neurology, 2001, 56, Suppl. 3, A365.
20. WEINER, HL., MACKIN, GA., ORAV, EJ., HAFLER, DA., et al. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology, 1993, 43, p. 910–918
21. ZIVADINOV, R., RUDICK, RA., DE MASI, R., et al. Effect of intravenous methylprednisolone on brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology, 2001, 56, Suppl. 3 : A192.
e-mail: ehavr@lf1.cuni.cz
Obr. 1 – MRI pacienta s 12letým průběhem RS, spastickou paraparézou dolních končetin a mozečkovým syndromem. Na sekvenci FLAIR (potlačen signál mozkomíšního moku) patrné rozšíření komor i subarachnoidálních prostor jako projev atrofie CNS, kolem komor četná ložiska zvýšeného signálu (zánětlivé léze).
Obr. 2a, b – MRI pacienta s 8letým průběhem RS, spastickou paraparézou a syndromem zadních provazců. Řez komorami ukazuje atrofii CNS a hyperintenzní ložiska v okolí komor. Sekvence FLAIR, řez postranními komorami. Patrný rozvoj atrofie během 6 měsíců.
(MRI snímky zapůjčeny z archívu Radiodiagnostické kliniky VFN a 1. LF UK, Praha 2, ved. doc. MUDr. Z. Seidl, CSc.)