Cestou vedoucí ke snížení nákladů na péči o nemocné s pokročilými fázemi onemocnění je na jedné straně prevence (především vakcinace a časná diagnostika) a na straně druhé včasná a správně vedená specifická protivirová terapie, která může zabránit rozvoji jaterní cirhózy a snížit riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC). Nezbytnou podmínkou pro udržení nákladové efektivnosti přitom je existence a především dodržování standardních terapeutických a diagnostických postupů pro obě onemocnění.
V posledních několika letech jsme svědky bouřlivého rozvoje možností terapie chronické virové hepatitidy B. V případech chronické hepatitidy C je potom jasná tendence dosáhnout vysoké individualizace podávané terapie podle několika výchozích charakteristik onemocnění před zahájením a během protivirové terapie.
Klíčová slova
virová hepatitida B * virová hepatitida C * interferon-alfa * lamivudin * adenovir * tenofovir * entecavir * ribavirin
Summary
Urbánek, P. News in the therapy of viral hepatitis In developed countries worldwide chronic viral hepatitis represents a considerable health and financial problem, because long-term consequences of viral liver diseases (liver cirrhosis and primary liver cancer) affect population regardless of socioeconomic status and treatment of these diseases is financially very demanding. A method how to reduce the cost of care for patients with advanced stages of disease is on one hand prevention (particularly vaccination and early diagnosis) and on the other hand, timely and correctly led specific antiviral therapy, which may prevent the development of liver cirrhosis and reduce the risk of hepatocellular carcinoma (HCC) occurrence. A necessary condition for maintaining cost-effectiveness is the existence and particularly compliance with the standard therapeutic and diagnostic procedures for both diseases.
In the last few years we have witnessed an unrestrained development of chronic viral hepatitis B therapeutic options. In cases of chronic hepatitis C there is then a clear tendency to achieve a high individualization of therapy administered according to several baseline characteristics of the disease before starting antiviral therapy.
Key words
viral hepatitis B * viral hepatitis C * interferon-alfa * lamivudine * adenovirus * tenofovir * entecavir * ribavirin
Obr. 1 – Fáze chronické HBV infekce (upraveno podle A. S. F. Look, 2006)
Chronická virová hepatitida B
V průběhu prvních týdnů roku 2009 vypracovaly pracovní skupiny pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně nové znění doporučených postupů pod názvem „Diagnostika a léčba chronické hepatitidy B“. Tento text bude v nejbližších týdnech uveřejněn na internetových stránkách obou společností a zároveň bude publikován v odborném tisku.
Znění z roku 2009 již respektuje podstatné změny v doporučených léčebných postupech chronické hepatitidy B tak, jak byly publikovány v únoru 2009 v Journal of Hepatology.(1) Chronická hepatitida B je onemocnění značně nejednotné, které existuje z pohledu virologického i klinického v mnoha podobách, podskupinách. Tyto jednotlivé podskupiny vyžadují naprosto rozdílné přístupy diagnostické i terapeutické.
HBeAg pozitivní varianta (wild typ)
Jedná se o přirozenou podobu viru, která je charakterizována vylučováním tzv. sekrečního antigenu (HBeAg) na krevním pólu jaterní buňky do oběhu infikované osoby. HBeAg v tomto případě slouží jako marker replikace viru v hepatocytu. Sérové titry HBeAg relativně dobře korelují s hladinou HBV DNA - virémií.
HBeAg pozitivní varianta viru většinou ve fázi aktivní replikace vykazuje vysokou replikační aktivitu a proto i hladiny sérové HBV DNA jsou velmi vysoké. V důsledku velké „omylnosti“ replikačních procesů je u významné části pacientů infikovaných touto podobou viru prokazatelná i populace viru nesoucí již některou z mutací precore oblasti (30 %) či oblasti bazálního promotoru core genu (20-45 %), které patří mezi tzv. HBeAg negativní variantu viru (viz dále).
V těchto případech je tak jedinec infikován současně dvěma základními variantami viru, což má pro něj velký klinický i prognostický význam.(2)
Po kliknutí se obrázek zvětší!
HBeAg negativní varianta (mutace precore či basal core promotoru)
Tato varianta onemocnění je charakterizována přítomností populace viru, která není schopna produkovat HBeAg. Jde o důsledek většinou bodových mutací dvou oblastí virového genomu - oblasti pre-core nebo oblasti bazálního promotoru core genu. Mechanismus blokády tvorby HBeAg je totožný, mutací dojde ke vzniku tzv. stop kodonu a transkripce dané oblasti nemůže dále pokračovat.(3) Výsledkem je proto odlišný protein, který nemůže být uvolněn do oběhu, zachována je pouze produkce core antigenu.
Tato varianta se velmi zřídka přenáší de novo. Většinou je její selekce důsledkem mnohaletého (nejčastěji 15-20 let) imunitního tlaku ze strany hostitele. U některých osob však mohou být obě varianty prokazatelné již v období, kdy dominuje replikace HBeAg pozitivní varianty. HBeAg negativní varianta viru je replikačně méně aktivní. Proto osoby infikované touto variantou mají většinou významně nižší hladinu HBV DNA (o 1-2 log).
HBeAg negativní varianta se vyskytuje častěji u genotypů HBV B, C nebo D. Trvalá spontánní eliminace viru je vzácná, dlouhodobá prognóza je horší než u HBeAg pozitivní varianty. Klinicky jsou rozlišovány dva průběhy: 1. Trvale vyšší aktivita ALT * střední až vysoká hladina HBV DNA (30-40 % pacientů) * vysoká HBV DNA předchází elevaci ALT 2. Nepravidelná elevace ALT * nízká nebo negativní HBV DNA (45-60 % pacientů)
Fáze chronické HBV infekce
Čtyři základní fáze chronické HBV infekce ukazuje Obr. 1. Tab. 1 potom ukazuje přehledně základní klinické markery onemocnění v takto definovaných fázích.
Obr. 2 – Vznik rezistence na jednotlivá virostatika v závislosti na délce léčby
Protivirová terapie chronické HBV infekce
Cíle protivirové léčby
Na základě zjištění vícero studií z poslední doby je za nejlepší prognostický parametr vývoje chronické hepatitidy B považována úroveň replikace viru měřená pomocí stanovení sérové hladiny HBV DNA. Studie REVEAL(4) například ukázala, že všechny osoby s prokazatelnou HBV DNA měly významně vyšší riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC), a to bez ohledu na pozitivitu či negativitu HBeAg a přítomnost či absenci jaterní cirhózy. Incidence HCC navíc významně narůstala se zvyšující se hladinou HBV DNA. Za limitní hladinu pro významné riziko vzniku HCC je na základě této studie považována hladina 2000 IU/ml.
Základním cílem léčby je z výše uvedených důvodů dosažení pokud možno trvalé suprese virové replikace.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Obr. 2 – Vznik rezistence na jednotlivá virostatika v závislosti na délce léčby
Indikace léčby
Jednoznačnou a dobře definovanou indikací k léčbě je chronická HBV infekce. Protivirová léčba může být podána i u případů akutní HBV infekce, nicméně tato indikace patří do rukou zkušeného odborníka hepatologa či infekcionisty. Pravidla pro zahájení protivirové léčby v těchto případech nejsou zdaleka tak dobře definována jako pro chronickou HBV infekci.
V případech chronické HBV infekce je základní podmínkou pro zahájení léčby přítomnost významné replikace viru:
* u HBeAg pozitivní varianty je hranice 20 000 IU/ml,
* u HBeAg negativní varianty je hranice 2000 IU/ml. Terapeutické možnosti chronické HBV infekce Terapeutické možnosti chronické HBV infekce ukazuje Tab. 2. Z pohledu trvání terapie bývají terapeutické možnosti děleny na: a) časově definovanou léčbu - sem se řadí interferon-alfa; v indikaci chronické HBV infekce je jednoznačně upřednostňován interferon pegylovaný, b) časově neomezenou léčbu - do této skupiny se řadí tzv. perorální virostatika - nukleosidová či nukleotidová analoga (v ČR jsou pro terapii HBV dostupné adefovir, entecavir, lamivudin a v nejbližší době i tenofovir).
Účinnost terapie chronické HBV infekce Srovnat účinnost jednotlivých preparátů není snadnou záležitostí. Účinnost je rozdílná podle hodnoceného parametru, podle délky léčby, podle citlivosti použité metody k detekci HBV DNA, ne ve všech zemích jsou schváleny všechny uvedené preparáty (např. clevudin je schválen pouze v Jižní Koreji). Účinnost je rozdílná i u jednotlivých variant chronické hepatitidy B.
Srovnání základních parametrů účinnosti u jednotlivých léčebných variant u dvou základních variant chronické HBV infekce ukazuje Tab. 3 a Tab. 4.
Postupem první volby by mělo být obecně podání pegylovaného interferonu-alfa - pokud nejsou u pacienta kontraindikace jeho podání. Výhodu podání interferonu je nutno spatřovat v tom, že se jedná o časové definovanou léčbu, a v tom, že v důsledku jeho podání nedochází ke vzniku virových mutací, které vedou ke ztrátě účinnosti virostatik. Kombinace pegylovaného interferonu s některými virostatiky byla zkoušena, její výsledky však nejsou lepší než výsledky monoterapie pegylovaným interferonem.
Při selhání léčby interferonem nebo při jeho kontraindikacích je indikována terapie perorálními virostatiky. Největší limitací podání je vznik rezistence při jejich dlouhodobém podávání. Rezistence vzniká prakticky vždy, jednotlivé preparáty se liší četností a okamžikem vzniku.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Základní pojmy používané v souvislosti se vznikem rezistence při terapii virostatiky jsou:
* virologický breakthrough: vzestup sérové HBV DNA o > 1 log10 nad limit detekce po dosažení virologické odpovědi při pokračující terapii;
* virový rebound fenomén: vzestup sérové HBV DNA nad 20 000 IU/ml nebo nad vstupní hodnoty po dosažení virologické odpovědi při pokračující terapii;
* biochemický breakthrough: vzestup aktivity ALT nad horní hranici normy po dosažení normalizace při pokračující terapii;
* genotypová rezistence: detekce mutací, o nichž je známo z in vitro studií, že způsobují rezistenci na nukleos(t)idový analog, kterým je léčba vedena;
* fenotypová rezistence: in vitro konfirmace, že vzniklá mutace snižuje citlivost viru (vzestup inhibičních koncentrací) na nukleos(t)idový analog, kterým je léčba vedena.
Srovnání četností vzniku rezistence při terapii jednotlivými virostatiky v závislosti na délce terapie ukazuje Obr. 2. (5,6) Z grafu je patrno, že při terapii lamivudinem již ve 4. roce je přibližně 70 % všech léčených osob na terapii rezistentních. U ostatních virostatik jsou hodnoty významně nižší.
Nabízí se otázka, jak postupovat v případech vzniku rezistence. Doporučení pro tento moment se neustále vyvíjejí a mění v souvislosti se zaváděním nových virostatik do běžné praxe. Obecně můžeme uvažovat o tzv. switch postupech, kdy jedno virostatikum je zaměněno za jiné, nebo o tzv. add-on postupech, kdy naopak pokračujeme v léčbě prvním virostatikem a k němu doplníme virostatikum další. Ke změně postupu by mělo dojít již v okamžiku prvních známek vzniku rezistence.
V současné době jsou v ČR dostupná tato virostatika - lamivudin, adefovir, entecavir a také tenofovir. Podle připravovaných doporučených postupů budou preparáty první volby (v případě indikace časově neomezené léčby) entecavir nebo tenofovir, tj. preparáty s vysokou genetickou bariérou pro vznik rezistence.
Obr. 4 – SVR u pacientů léčených PEG-IFN alfa2b a ribavirinem podle okamžiku první negativní sérové HCV RNA
Chronická virová hepatitida C
V posledních 2-3 letech nastal v oblasti rutinní terapie chronické HCV infekce jednoznačný příklon k větší individualizaci protivirové léčby. Tato individualizace spočívá především v přesnějším určení délky léčby podle virové kinetiky (poklesu sérové HCV RNA) během prvních týdnů léčby. Zdá se, že první týdny terapie velmi přesně umožňují jednak předpovědět efekt léčby, jednak mohou vést k racionální modifikaci délky použitého schématu. V souvislosti s nově získanými znalostmi o významu virové kinetiky v počátku léčby byla modifikována dosud používaná nomenklatura, která se opírala o data získaná ve dvou registračních studiích s pegylovanými interferony.(7) Definice nově zaváděných pojmů ukazuje Tab. 5.
Individualizace protivirové terapie
Obr. 3 - ukazuje standardní terapeutický postup tak, jak je uveden v doporučených postupech České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství.(8) V těchto doporučeních z roku 2008 jsou již zapracovány určité změny umožňující zvážit v indikovaných případech právě výraznější individualizaci terapie. Zkrácení terapie Počátkem roku 2006 Zeuzem et al.(9) ukázal, že pacienti s genotypem HCV 1, kteří mají nízkou virémii, mohou být léčeni standardní kombinací pouze 24 týdnů, pokud dosáhnou negativní sérové HCV RNA ve 4. týdnu od zahájení léčby.
Jde o velmi ceněnou studii, přestože jako kontrolní skupinu osob použila „historické“ kontroly z registrační studie Mannse et al.(10) Autoři léčili 235 pacientů s genotypem 1 (nikoliv pouze 1b), kteří měli virémii =
Nové preparáty
V současné době je ve světě ve stadiu preklinického zkoušení celá řada preparátů s výhledem na užití v terapii HCV infekce. Jedná se o nejrůznější varianty genové terapie (antisense nukleotidy, ribozymy), terapeutické (ale také profylaktické) anti-HCV vakcíny, inhibitory apoptózy či inhibitory fibroprodukce. Podrobněji se budeme zabývat pouze preparáty, které dosud postoupily do stadia klinických zkoušek. Vývoj několika dalších preparátů, jako např. levovirinu (L-enantiomer ribavirinu), byl z nejrůznějších důvodů zastaven.
Obr. 5 – Souhrnné výsledky studie Sanchéz-Tapias et al. z roku 2006
Nově vyvíjené preparáty můžeme schematicky rozdělit na tři podskupiny: a) modifikované interferony-alfa, b) méně toxická analoga ribavirinu, inhibitory inozinmonofosfát dehydrogenázy (IMPDH), c) inhibitory nestrukturálních proteinů HCV.
Modifikované interferony alfa Do této skupiny patří reálně pouze tzv. albumin interferon-alfa2b. Jedná se vlastně o konjugát rekombinantního IFN-alfa2b, který je vázán na humánní albumin. Albumin je připraven rovněž rekombinantní technologií. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu je určitý předpoklad, že by tento preparát mohl být podáván formou subkutánní injekce pouze 1krát za 2-4 týdny.
V současné době probíhá studie fáze 3, na které se podílí několik center i v ČR. Dosud byly zveřejněny pouze předběžné analýzy,(15) z nichž vyplývá:
* kombinace albumin interferonu-alfa2b a ribavirinu je ve smyslu dosažení časné virologické odpovědi stejně účinná jako dosavadní standardní terapie (studie jako léčbu kontrolní skupiny používá kombinaci PEG-IFN-alfa2a + ribavirin),
* léčba je dobře tolerována a kvalita života se jeví jako vyšší především pro lepší psychologický profil (SF-36) a příjemnější dávkování ve srovnání s kontrolní terapií.
Analoga ribavirinu a inhibitory IMPDH Taribavirin
Taribavirin je jedním z preparátů, které byly vyvinuty na základě snah o snížení výskytu NÚ ribavirinu, především šlo o snahy minimalizovat doprovodnou hemolytickou anémii. Taribavirin je „prodrug“ ribavirinu (karboxamid ribavirinu), který je aktivován až na úrovni jaterní buňky. Na rozdíl od ribavirinu neproniká do erytrocytu a není v něm kumulován.
Taribavirin v dávce 600 mg 2krát denně byl zkoušen v kombinaci s pegylovaným interferonem-alfa2b 1,5 mikrog/kg/týden po dobu 24-48 týdnů. Kontrolní skupina byla léčena standardní kombinací PEG-IFN-alfa2b 1,5 mikrog/kg/týden a ribavirinem v obvyklém dávkování. Do studie byli zahrnuti pacienti se standardně definovanou chronickou HCV infekcí. Podařilo se skutečně prokázat statisticky významně nižší výskyt taribavirin-asociované anémie (viz Tab. 6).(16) Protivirovou účinnost ve vztahu k anémii a dávce taribavirinu ukazuje Tab. 7.
Je patrno, že celková SVR je významně vyšší pro ribavirin. Protivirová účinnost se však vyrovnává při užití dávky taribavirinu >18 mg/kg a výskyt anémie je přitom pouze nevýznamně vyšší. Studie VISER I se proto stala východiskem pro navazující studie fáze IIb.
První výsledky průběžné analýzy studie s váhově definovaným dávkováním taribavirinu byly zveřejněny v roce 2008. Výsledky během 24 týdnů protivirové léčby byly srovnatelné mezi všemi dávkováními taribavirinu a standardním dávkováním ribavirinu. Taribavirin v dávce 20 a 25 mg/kg vykázal významně nižší výskyt anémie definované jako pokles HGB pod 100 g/l 13 % a 11 % oproti 30 % pro ribavirin). Nejvyšší dávka taribavirinu (30 mg/kg) se již anemizací významně nelišila od ribavirinu. Tato data podporují úvahy o vhodnosti váhově definovaného dávkování taribavirinu a budou-li potvrzena, může se taribavirin stát nástupcem ribavirinu.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Merimepodib (VX-497)
Jedná se o vysoce selektivní inhibitor IMPDH, který je dostupný v orální formě. V buněčných kulturách má silnější protivirový účinek než ribavirin u HSV1, RSV a viru parainfluenzy 3. Nedávno byly dokončeny studie fáze 1, začala studie fáze 2a u pacientů neúspěšně léčených kombinací PEG-IFN + RBV. Podle prvních výsledků této studie se jeví dávka merimepodibu 50 mg denně jako protivirově účinnější než standardní dávka ribavirinu, a to při lepším bezpečnostním profilu (méně nežádoucích účinků včetně anémie).(17)
Inhibitory nestrukturálních proteinů HCV
Do této skupiny virostatik se dnes řadí dvě skupiny tzv. „malých molekul“. První skupinu tvoří látky mající povahu nukleos(t)idových analogů, druhou látky non-nukleosidové povahy. Jejich společnou vlastností je, že způsobují inhibici nestrukturálních proteinů - enzymů podílejících se na replikačním cyklu HCV. Jedná se zejména o inhibitory virové RNA polymerázy a virových proteáz. V současné době je velmi obtížné odhadnout, který z inhibitorů představuje největší naději pro budoucnost. Dostupné jsou pouze průběžné analýzy klinických studií nižších fází. Stručně se zmíníme o několika preparátech.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Inhibitory proteáz Boceprevir
Jedná se o inhibitor virové proteázy vyvinutý firmou Schering Plough. Nedávno byly prezentovány výsledky studie s názvem SPRINT-1. V kontrolní skupině léčené standardní dvojkombinací bylo v této studii dosaženo SVR ve 38 % případů. Nejvyšší SVR 74 % bylo přitom dosaženo ve skupině léčené 48 týdnů trojkombinací boceprevir + PEG-IFN/RBV, která byla ještě před zahájením trojkombinační léčby léčena 4 týdny standardní dvojkombinací PEG-IFN/RBV. Významným zjištěním této studie byla také skutečnost, že podání bocepreviru významně snížilo výskyt fenoménu breakthrough v průběhu terapie, i když ve většině větví nedošlo k navýšení protivirové odpovědi.
Telaprevir
Telaprevir je vysoce selektivní reverzibilní inhibitor virové NS3/4A proteázy. V roce 2008 byly prezentovány interim analýzy studie PROVE 2.(18) Analýzu dosažené virologické odpovědi ukazuje Tab. 8. Je patrno, že 24týdenní léčebná větev s kombinací telapreviru s PEG-IFN/RBV dosahuje RVR, EVR i SVR významně častěji než v kontrolní větvi léčené pouze kombinací PEG-IFN/RBV.
Inhibitory HCV RNA polymerázy Valopicitabin
Valopicitabin je první známý inhibitor HCV polymerázy. Ve studiích fází I-IIa valopicitabin vykázal velmi dobrou anti-HCV aktivitu ať už v monoterapii, či v kombinaci s pegylovaným interferonemalfa. Z nežádoucích účinků se při podání vyskytly GIT obtíže (nauzea, zvracení, přechodný průjem). Při monoterapii s valopicitabinem se nevyskytla nežádoucí anémie.
Uspořádání studie fáze IIb je poměrně komplikované, publikovaná studie měla 5 větví, ve kterých se lišily dávky valopicitabinu i jeho sekvence podávání ve vztahu k pegylovanému IFN.(19) Za nejvýznamnější výsledky je možno považovat to, že při kombinaci valopicitabinu s peginterferonem byla časná virologická odpověď pozorována v 81-94 % případů, přičemž HCV RNA byla negativní u 65-77 % případů ve všech větvích studie.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
R 1626 a R 1479
Jedná se o nukleosidová analoga, která jsou v současné době zkoušena v rámci studií I. fáze (R 1479 je „prodrug“ molekuly R 1626). Zařazeno bylo 23 osob s genotypem HCV 1 a s fibrózou METAVIR 1-2. Studie trvala 2 týdny, preparát byl podáván v dávce 500 a 1500 mg 2krát denně. Během období podávání bylo dosaženo poklesu virémie o 1,2 log IU/ml (0,5-2,5). Obdobného poklesu bylo dosaženo i při srovnání aktivity sérové ALT. Ze studie nebyl během sledovaného období nikdo vyřazen pro nežádoucí účinky léčby.(20)
Shrnutí a závěr
V oblasti terapie chronické HBV infekce jsme v současné době svědky mohutného rozvoje poznatků na poli virostatické rezistence. V posledních letech se celkem dobře podařilo definovat základní kritéria určující, kdy je výhodnější časově definovaná terapie (monoterapie PEG-IFN) a kdy je naopak třeba volit časově neomezenou léčbu perorálními virostatiky. Problematika vzniku rezistencí a obrana proti tomuto fenoménu jsou velmi dobrým příkladem situace, kdy je třeba mít dostupné všechny významné a vyzkoušené preparáty k běžnému užití.
Na poli chronické HCV infekce lze v brzké době očekávat jednoznačné doporučení ve smyslu zkrácení roční terapie na půlroční pro pacienty s nízkou virémií genotypu HCV 1, kteří dosáhnou negativní sérové HCV RNA ve 4. týdnu standardní kombinované terapie PEG-IFN-alfa2b + RBV. Naopak doporučení prodloužit terapii na 72 týdnů je očekáváno pro pacienty s pomalou odpovědí - HCV RNA pozitivní ve 12. týdnu a negativní ve 24. týdnu léčby.
Tato cesta individualizace stávající standardní terapie se jeví jako cesta k dalšímu zvýšení účinnosti a efektivnosti terapie chronické HCV infekce. Zavedení nových preparátů ze skupiny modifikovaných interferonů (albinterferon-alfa2b) či ze skupiny virostatik (inhibitory HCV RNA polymerázy, proteázy či helikázy) do běžné praxe se neočekává ještě po dobu nejméně 5-10 let.
Doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Ústřední vojenská nemocnice, Interní klinika, Oddělení gastroenterologie, hepatologie a metabolismu
Literatura
1. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of chronic hepatitis B. European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2009, 50, p. 227-242.
2. CHU, CJ., KEEFFE, EB., HAN, SH., et al. Hepatitis B virus genotypes in the United States: results of nationwide study. Gastroenterology, 2003, 125, p. 444-451.
3. KEEFFE, EB., DIETERICH, DT., HAN, SH., et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4, p. 936-962.
4. CHEN, CJ., YANG, HI., SU, J., et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA, 2006, 295, p. 65-73.
5. LAI, CL., DIENSTAG, J., SCHIFF, E., et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. Clin Infect Dis, 2003, 36, p. 687-696.
6. LOK, AS., LAI, CL., LEUNG, N., et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2003, 6, p. 1714-1722.
7. FRIED, MW., SHIFFMAN, ML., REDDY, R., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 2002, 347, p. 975-982.
8. URBÁNEK, P., HUSA, P., GALSKÝ, J., et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Čas Lék čes, 2008, 147, 5, příloha: I-XII.
9. ZEUZEM, S., BUTI, M., FERENCI, P., et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol, 2006, 44, p. 97-103.
10. MANNS, MP., McHUTCHISON, JG., GORDON, SC., et al. PEG-interferon alfa-2b in combination with ribavirin compared to interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C. Lancet, 2001, 358, p. 958-965.
11. ZEUZEM, S., PAWLOTSKY, JM., LUKASIEWICZ, E., et al. International, multicenter, randomized, controlled study comparing dynamically individualized versus standard treatment in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol, 2005, 43, p. 250-257.
12. JENSEN, DM., MORGAN, TR., MARCELLIN, P., et al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology, 2006, 43, p. 954-960.
13. DRUSANO, GL., PRESTON, SL. A 48-week duration of therapy with pegylated interferon alpha 2b plus ribavirin may be too short to maximize long-term response among patients infected with genotype-1 hepatitis C virus. J Infect Dis, 2004, 189, p. 964-970.
14. SANCHEZ-TAPIAS, JM., DIAGO, M., ESCARTIN, P., et al. Peginterferon-alfa-2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment. Gastroenterology, 2006, 131, p. 451-460.
15. ZEUZEM, S., BENHAMOU, Y., SHOUVAL, D., et al. Interim (week 12) phase 2b virological efficacy and safety results of albumin interferon alfa-2b combined with ribavirin in genotype 1 chronic hepatitis C infection. Abstract 733, 41st Annual Meeting of European Association for the Study of the Liver, duben 2006.
16. BENHAMOU, Y., POCKROS, P., RODRIGUEZ-TORRES, M., et al. The safety and efficacy of viramidine plus pegIFN alfa-2b versus ribavirin plus pegIFN alfa-2b in therapy-naive patients infected with HCV: phase 3 results (VISER1). Abstract 751, 41st Annual Meeting of European Association for the Study of the Liver, duben 2006.
17. MARCELLIN, P., HORSMANS, Y., NEVENS, F., et al. A phase II, placebo-controlled study of merimepodib (VX-497), in combination with pegylated interferon-alfa, and ribavirin in patients with chronic hepatitis C non-responsive to previous therapy with interferonalfa and ribavirin. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of The European Association for the Study of the Liver; April 14-18, 2004; Berlin, Germany. Abstract 492.
18. DUSHEIKO, GM., HÉZODE, C., POL, S., et al. Treatment of chronic hepatitis C with telaprevir (TVR) in combination with peginterferon alfa-2a with or without ribavirin: Further interim analysis results of the PROVE2 study. Program and abstracts of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 23-27, 2008; Milan, Italy. Abstract 58.
19. DIETERICH, D., LAWITZ, E., NGUYEN, T., et al. Early clearance of HCV RNA with valopicitabine (NM 283) plus peginterferon in treatment-naive patients with HCV-1 infection: first results from a phase IIb trial. Abstract 736, 41st Annual Meeting of European Association for the Study of the Liver, duben 2006.
20. ROBERTS, S., COOKSLEY, G., SHAW, D., et al. Interim results of a multiple ascending dose study of R 1626, a novel nucleoside analog targeting HCV polymerase in chronic HCV patients. Abstract 731, 41st Annual Meeting of European Association for the Study of the Liver, duben 2006.