Evropské kardiologické společnosti ve Vídni 30.8.-3.9.2003
Doc. MUDr. Rudolf Špaček, CSc., MUDr. Martin Herold, MUDr. Martin Pěnička, MUDr. Radovan Jirmář
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FNKV, III. interní-kardiologická klinika
Klíčová slova
klinické studie • perindopril • candesartan • carvedilol • ximelagatran • syndrom spánkové apnoe • ischemická mitrální insuficience
Výroční kongres Evropské kardiologické společnosti (EKS) se tento rok konal v moderním komplexu budov těsně sousedících s vídeňským Prátrem a navštívilo jej téměř 25 000 hostů. Jako každoročně byly v sekcích „Hot lines“ prezentovány výsledky nejvýznamnějších, právě ukončených klinických studií. Na sekundární prevenci ischemické choroby srdeční budou mít jistě vliv závěry studie EUROPA (The European trial on the Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), které byly zveřejněny hned v úvodu kongresu. Jde o první studii, která prokázala významné zlepšení prognózy po dlouhodobé aplikaci inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) u nemocných s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a nízkým rizikem (bez známek srdečního selhávání) a zároveň o největší studii sekundární prevence u nemocných se stabilní ICHS. Testovaným inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu byl perindopril. Ve 424 evropských centrech bylo celkem randomizováno 12 218 nemocných s prokázanou ICHS [předcházející infarkt myokardu (IM), perkutánní koronární intervence (PCI), aortokoronární bypass (CABG) nebo pozitivní zátěžový test u mužů]. Polovina nemocných užívala k optimální farmakoterapii ICHS 8 mg perindoprilu a druhá polovina placebo po průměrnou dobu 4 let. Primárním ukazatelem byl kombinovaný výskyt úmrtí/nefatálního IM/srdeční zástavy. Léčba perindoprilem snížila jeho výskyt oproti placebu o 20 % (p = 0,00033) (Obr. 1). Prospěch z léčby perindoprilem byl zjištěn u všech skupin nemocných, a to bez ohledu na věk, pohlaví, užívání beta-blokátorů, statinů a kalciových blokátorů, přítomnost diabetu, hypertenze nebo předcházejícího IM (Obr. 2).
Perindopril také snížil významně výskyt řady sekundárních ukazatelů (Obr. 3). Zda se jedná o specifický účinek perindoprilu nebo o tzv. „class effect“ ACEI, není v současné době jasné.
Souhrnně lze konstatovat, že k zabránění 1 významné kardiovaskulární příhody je třeba perindoprilem léčit 50 nemocných po dobu 4 let. Léčba perindoprilem je indikována současně s další preventivní farmakoterapií u všech nemocných s ischemickou chorobou srdeční.
Druhou nejvýznamnější studií prezentovanou v sekci „Hot lines“ byl program CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity), jehož cílem bylo zjistit zda použití selektivního blokátoru receptoru pro angiotenzin II (ARB) vede ke snížení mortality a morbidity u nemocných s chronickým srdečním selháním. Celkem bylo sledováno 7601 pacientů s chronickým srdečním selháváním. Průměrný věk zařazených nemocných byl 66 let a jejich funkční klasifikace byla NYHA II–IV. Studie proběhla ve 26 zemích včetně ČR a skládala se z tří podstudií.
1. CHARM ALTERNATIVE – candesartan byl podáván nemocným, kteří netolerovali léčbu ACE inhibitory (většinou z důvodu kašle). Celkem v této podstudii bylo 2028 pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční (LKS) (ejekční frakce – EF (Carvedilol or Metoprolol European Trial), která je dosud největší a nejdelší studií, přímo srovnávající účinek dvou různých beta-blokátorů u těchto nemocných. Ve studii bylo randomizováno 1511 nemocných pro léčbu carvedilolem (cílová dávka 2x 25 mg/den) a 1518 nemocných pro léčbu metoprololem (cílová dávka 2x 50 mg/den). Všichni nemocní měli chronické srdeční selhání (NYHA II–IV), jejich průměrná EF levé komory srdeční byla 26 % a byli optimálně léčeni diuretiky a ACEI. Doba sledování byla 58 měsíců. Po této době byla celková mortalita nemocných léčených carvedilolem 34 % a celková mortalita nemocných léčených metoprololem 40 % (RR 0,83, p = 0,0017). Autoři uzavírají, že léčba carvedilolem signifikantně více snižuje mortalitu nemocných se srdečním selháním při systolické dysfunkci LK oproti metoprololu (Obr. 4).
V diskusích k této studii se ozývaly kritické hlasy, poukazující na nedostatečné dávkování metoprololu (průměrná dávka 78 mg/den) a použití krátkodobě působícího metoprolol tartarátu oproti dlouhodobě působícímu sukcinátu, který byl s úspěchem použit (průměrná dávka 155 mg/den) ve studii MERIT HF.
Léčbou nemocných s infarktem myokardu se zabývalo několik studií prezentovaných v sekcích Hot lines. Platnost teorie otevřené koronární tepny ověřovala studie DECOPI. Randomizováno bylo celkem 212 nemocných s infarktem myokardu s elevacemi ST (STEIM), a to v době 2–15 dní po příhodě (s uzavřenou infarktovou tepnou) do skupiny s provedením PCI a skupiny s PCI odloženou za 6 měsíců po příhodě. Primární ukazatel úmrtí/nefatální IM/fatální komorová tachykardie nebyl po 6 měsících v obou skupinách odlišný. Rozdíly nebyly zjištěny ani ve funkční klasifikaci podle NYHA a ve výskytu anginy pectoris. Jak uvedl v následující diskusi prof. E. Braunwald je tato studie dosud největší, která se zabývá uvedenou problematikou. Její závěry však nemohou s konečnou platností zavrhnout teorii prospěšnosti otevřené infarktové tepny. Počet nemocných ve studii je relativně nízký a byli zařazováni nemocní s velmi nízkým rizikem následných komplikací (60 % mělo onemocnění pouze jedné koronární tepny a pouze 17 % mělo lézi na RIA). V této souvislosti upozornil na probíhající studii OAT (Open Artery Trial), která bude randomizovat podle obdobného designu 3200 nemocných s EF se zabývala otázkou efektu facilitované PCI u nemocných se STEIM. Celkem 212 nemocných bylo randomizováno k časné PCI (do 3 hodin od začátku symptomů) nebo k časnému podání tenekteplázy + enoxaparinu a následnému transportu do kardiocentra s provedením PCI za 3–12 hodin. Sledované ukazatele (velikost IM, funkce LK, úmrtí a závažné krvácení) nebyly v obou skupinách statisticky odlišné.
S konečnou platností však o osudu facilitované PCI rozhodnou až nyní probíhající nebo v nejbližší době plánované velké randomizované studie ASSENT-4 a FINESSE.
Na kongresu byla dále v řadě sdělení prezentována nová doporučení EKS pro diagnostiku a léčbu hypertenze, která opět posunují hranici „normálního“ systémového tlaku směrem dolů, a to pod 120/80 mmHg (Tab. 1).
Blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (ARB) byly zařazeny spolu s diuretiky, beta-blokátory, ACEI a kalciovými antagonisty mezi léky hypertenze první volby. Na Obr. 5 znázorněný diagram zobrazuje plnými čarami nejvhodnější možné kombinace hypotenzív.
Řada firemních sympózií a přehledných přednášek kongresu ESC se zabývala novými trendy v léčbě perorálními antikoagulancii. Velmi nadějnou se zdá látka ximelagatran, vyvinutá a vyráběná firmou Astra Zeneca pod názvem Exanta. Jde o přímý inhibitor trombinu na bázi kompetitivního, reverzibilního inhibitoru. Inhibicí trombinu je následně inhibována nejen koagulační kaskáda, ale také aktivace trombocytů. Léčba přináší výhody především jednotným dávkováním bez nutnosti monitorování účinku koagulačními testy. Tato jednoduchost léčby je umožněna rychlou absorpcí léku a jeho biokonverzí na účinnou látku melagatran bez nutnosti metabolizace a tedy bez rizika interference s jinými léky.
Melagatran není vázán na proteiny plazmy a poločas jeho vylučování je 4–5 h. Ximelagatran je v 80 % vylučován ledvinami v nezměněné podobě. Redukce dávky je nutná pouze u pacientů s těžkým ledvinovým selháváním. Ximelagatran je určen pro i. v., s. c. a p. o. podání. Dosud provedené lékové studie s perorální formou ximelagatranu SPORTIF II, III, IV, V (poslední výsledky byly prezentovány teprve na podzim tohoto roku na kongresu AHA) sledovaly jeho efekt u pacientů s fibrilací síní (nonvalvulární typ) v prevenci vzniku ischemické CMP a jiných embolizačních příhod. Do studií bylo zařazeno více jak 7500 pacientů. Ximelegatran v různých dávkách byl podáván dvakrát denně, kontrolní skupina byla léčena warfarinem podle současných zásad. Uveřejněné výsledky studií SPORTIF II, III, IV ukazují, že výskyt krvácivých komplikací ve skupině s ximelagatranem byl signifikantně nižší, výskyt CMP nebo jiných embolizačních příhod byl stejný v obou skupinách (SPORTIF II, IV). Ve studii SPORTIF III byl signifikantně nižší výskyt CMP a jiných embolizačních příhod ve skupině pacientů léčených ximelagatranem. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který byl závislý na dávce a vyskytoval se u cca 5–7 % pacientů léčených ximelagatranem, byl významný vzestup ALT a AST. Maximum vzniku tohoto nežádoucího účinku se pozoruje mezi 40.–80. dnem léčby. Po vysazení léku došlo k úpravě jaterních testů, u některých pacientů se laboratoř normalizovala i při pokračování v terapii. Vysvětlení tohoto nežádoucího jevu a možné řešení však není v současné době známé.
Vliv léčby ximelagatranem na osud nemocných po akutním infarktu myokardu (AIM) sledovala studie ESTEEM. Do této studie byli nemocní zařazeni v průměru 14 den po akutním IM a randomizováni do 5 skupin: ve čtyřech skupinách byl podáván ximelagatran v dávkách od 24 do 60 mg 2x denně + kyselina acetylsalicylová (ASA) 160 mg/den, v 5. skupině byli nemocní léčeni placebem + ASA 160 mg/den. Sledování trvalo celkem 6 měsíců. Výsledky studie ESTEEM byly poměrně pozoruhodné.
Došlo k signifikantnímu snížení kombinovaného ukazatele úmrtí/AIM/CMP ve skupině pacientů léčených ximelagatranem již v nejnižší dávce 24 mg 2x denně + ASA 160 mg/den proti skupině placebo + ASA 160 mg/den. Nežádoucím účinkem podávání kombinace ximelagatranu + ASA bylo zvýšení počtu méně významných krvácivých komplikací a významně vyšší počet nemocných se zvýšením AST a ALT v závislosti na dávce ximelegatranu. I přes zmíněné nežádoucí účinky se však zdá, že jde o látku perspektivní, jejíž zavedení do běžné lékařské praxe by znamenalo po 60 letech od vývoje warfarinu průlom v současné léčbě perorálními antikoagulancii.
Neméně zajímavou problematikou, která úzce souvisí s vývojem antiagregační terapie v blízké budoucnosti, je význam kombinace léků s antitrombotickým účinkem pro prevenci kardiovaskulárních příhod. Ukazuje se totiž, že tzv. rezistence na kyselinu acetylsalicylovou (ASA), se může vyskytovat podle současných údajů až u 10–20 % pacientů léčených pouze touto látkou. Podkladem rezistence je neschopnost ASA blokovat syntézu tromboxanu A a nepřímo na ni můžeme in vivo usuzovat z testů agregometrie a lumiagregometrie. Vysvětlením může být např. interference s některými léky nebo genetická variabilita cyklooxygenázy u některých nemocných. Podobná rezistence je popisována například i u clopidogrelu, zejména při kombinaci s atorvastatinem. Možnost běžné detekce těchto rezistencí je přitom v populaci pacientů léčených ASA a clopidogrelem v současné době velmi omezená. Rovněž nemáme v současné době k dispozici dostatečné podklady pro doporučení pro léčbu pacientů s předpokládanou rezistencí k ASA či clopidogrelu. Dosud publikované údaje ale naznačují, že rezistence k antiagregační léčbě může být u některých nemocných, kteří jsou adekvátně léčeni antiagreganciemi podle současných doporučení, příčinou recidivujících koronárních příhod.
Zajímavé přednášky zazněly na kongresu také na téma syndromu spánkové apnoe. Syndrom spánkové apnoe je definován výskytem apnoických pauz (apnoe > 10 s) během spánku. Spánková apnoe se dělí na formu centrální a periferní (obstruktivní). Na kongresu ESC zaznělo několik sdělení zabývajících se významem obstruktivní spánkové apnoe (OSA) v patogenezi kardiovaskulárních onemocnění. OSA vzniká v NREM fázi spánku v důsledku ochabnutí tonu svalů orofaryngeálního přechodu, které udržují horní dýchací cesty průchodné. Běžný pacient má za noc v průměru 300–500 apnoických epizod. Každá apnoe je provázená výraznou hypoxémií, vzestupem krevního tlaku (až k 200 mmHg STK) a částečným probuzením. Kromě chronické spánkové deprivace jsou jedinci s OSA ohroženi vznikem systémové hypertenze v důsledku strukturální a funkční přestavby cév, progresí aterosklerózy, závažnými arytmiemi a vznikem srdečního selhání. Celkově mají tito pacienti zvýšenou kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Z jednotlivých sdělení, která na kongresu zazněla, se ukazuje, že OSA je nečastější příčinou sekundární hypertenze. Až 60 % hypertoniků bez nočního poklesu tlaku (tzv. non- -dippers) mají OSA. Jen pro připomenutí, právě non-dippers patří do nejrizikovější skupiny hypertoniků s vysokým výskytem kardiovaskulárních komplikací a celkově špatnou prognózou. OSA je také častou příčinou rezistentní hypertenze. Jinými slovy, u pacientů s nedostatečně kompenzovanou hypertenzí přes čtyřkombinaci léků bychom vždy měli pátrat po OSA. OSA je provázena endoteliální dysfunkcí, vzestupem CRP a IL-6, aktivací destiček a snížením variability srdeční frekvence. Léčbou volby je dýchání s kontinuálním přetlakem (CPAP) nosní maskou během spánku. CPAP normalizuje krevní tlak, obnoví fyziologický pokles tlaku během noci, upraví endoteliální dysfunkci, normalizuje hladiny CRP a IL-6 a variabilitu srdeční frekvence.
Jelikož se tento syndrom vyskytuje až u 2–4 % jedinců středního věku, může se významnou měrou uplatňovat v patogenezi kardiovaskulárních onemocnění. Proto si jistě do budoucna zaslouží naši zvýšenou pozornost.
Vysoký zájem posluchačů zaznamenala také sdělení, která zazněla v poslední den kongresu na téma ischemická mitrální insuficience (MI). Uznávaný odborník, dr. Sarano z Mayo kliniky v USA, vystoupil s velice provokativním návrhem týkajícím se indikačních kritérií k plastice mitrální chlopně u pacientů s ischemickou mitrální insuficiencí. Podle jeho názoru by se již echokardiograficky středně těžká ischemická MI měla považovat za významnou a podle toho léčit. Obr. 6 ukazuje příklad pacienta s těžkou MI v důsledku prolapsu zadního cípu mitrální chlopně. Závažná MI je tradičně definovaná regurgitačním objemem (RV) nad 60 ml a efektivní plochou regurgitace (ERO) nad 40 mm2. Ukazuje se však, že tyto hodnoty, odvozené původně pro organickou MI (rozuměj prolaps), nemusí být optimální pro ischemickou MI. Návrh dr. Sarana vychází z práce publikované jeho skupinou nedávno v Circulation, kde bylo sledováno 303 pacientů s ischemickou dysfunkcí levé komory srdeční. Pacienti byli rozděleni do 3 skupin: žádná MI, lehčí MI (RV 30 ml nebo ERO > 20 mm2). Skupina pacientů s těžší MI měla signifikantně horší pětileté přežití ve srovnání s ostatními skupinami. Na základě této práce doporučuje dr. Sarano definovat závažnou ischemickou MI jako každou MI s RV > 30 ml nebo ERO > 20 mm2. Obr. 7 ukazuje příklad pacienta se středně významnou ischemickou MI, který by byl podle návrhu dr. Sarana indikován k plastice mitrální chlopně, ať již spolu s aortokoronárním bypasem (CABG) nebo bez něj. Rozhodování však zřejmě nebude tak jednoduché. Je třeba vzít do úvahy ještě několik dalších faktů. Perioperační mortalita pacientů se současně provedeným CABG a plastikou mitrální chlopně je podstatně horší než mortalita pacientů se samostatným CABG (8–10 % vs. 2,9 %). Pětileté přežívání pacientů s ICHS po CABG a úspěšné plastice mitrální chlopně je pouze 60 %, reoperace je třeba u 25 % případů.
Indikaci k plastice mitrální chlopně u pacientů s pouze středně významnou ischemickou MI bude tedy nutné velice pečlivě a individuálně posoudit. Existují nějaké randomizované studie, které by nám mohly usnadnit rozhodování? Jediná dostupná práce byla publikována pouze jako abstrakt (ACC 2003). V této studii bylo 142 pacientů se středně významnou ischemickou MI randomizováno do dvou skupin (CABG versus CABG + plastika mitrální chlopně) a sledováno po dobu pěti let. Výsledky naznačily, že z kombinovaného výkonu profitují pouze těžce symptomatičtí pacienti (NYHA III, IV). U pacientů s lehčími symptomy (NYHA I, II) nepřinesl kombinovaný výkon žádný užitek, naopak vedl ke zhoršení pětileté prognózy.
Zda operovat pacienty se středně významnou MR, není tedy zatím jasné, a návrh dr. Sarana není podložen randomizovanými daty. Na jednoznačné doporučení si budeme muset počkat. Už dnes je však jisté, že kritéria závažnosti ischemické MI jsou odlišná od organické MI. Také se zdá, že těžce symptomatičtí pacienti se středně významnou ischemickou MI mohou profitovat z plastiky mitrální chlopně, pokud je k dispozici zkušený kardiochirurgický tým s přijatelnou perioperační mortalitou.
e-mail: spacek@fnkv.cz
(podle The Lancet Published online Sept.1, 2003)
Obr. 1 – Vliv perindoprilu a placeba na primární ukazatele ve studii EUROPA
(podle The Lancet Published online Sept.1, 2003)
Obr. 2 – Příznivý účinek léčby perindoprilem na primární sledovaný parametr v předem definovaných skupinách
ERO 45
mm2
RV 80 ml
Obr. 6 – Příklad pacienta s těžkou mitrální insuficiencí v důsledku prolapsu zadního cípu mitrální chlopně (bílá šipka). Barevně kódovaný regurgitační jet vyplňuje celou levou síň. O správnosti indikace tohoto pacienta k plastice mitrální chlopně není jistě žádných pochyb.
ERO = efektivní plocha regurgitace, RV = regurgitační objem
ERO 29
mm2
RV 42 ml
Obr. 7 – Příklad pacienta se středně významnou ischemickou mitrální insuficiencí. I tito pacienti by se, podle provokativního návrhu dr. Sarana, měli indikovat k plastice mitrální chlopně.