Klíčová slova
metabolický syndrom * selhání inzulínové sekrece * tkáňová a orgánová inzulinorezistence * abdominální obezita * systémový zánět
Již indický lékař Susruta popsal ve starověku dvě formy cukrovky, z nichž jedna byla vázána na obezitu. Vztah obezity a cukrovky 2. typu byl tedy popsán již dávno, avšak dodnes není jasné, proč jen některý pacient s obezitou dospěje do stadia selhání inzulínové sekrece, a tedy k diabetu. Výskyt obezity i diabetu u nás i ve světě stále stoupá, což je podmíněno zejména vlivy vnějšího prostředí – absencí pohybu a přejídáním.
Genetický fond populací se totiž nemění, některé geny se však mohou uplatňovat právě až vlivem prostředí.(1) Obě onemocnění mají navíc vztah k pojmu metabolický syndrom(2, 3) a k inzulinorezistenci. Přestože se jedná o onemocnění hromadného výskytu, která jsou v celém světě intenzívně zkoumána, zůstává vzájemná vazba inzulinorezistence, obezity a diabetu v mnohém nejasná.
Vztah inzulinorezistence a obezity
Inzulinorezistence je obvykle pokládána za základní patogenetický fenomén Reavenova metabolického syndromu. U nediabetika odpovídá inzulinémie přibližně přítomné inzulinorezistenci.(4, 5) Člověk s normální sekreční schopností beta-buněk je schopen inzulinorezistenci překonat zvýšenou sekrecí inzulínu. Tuto odpověď – tzv. hyperbolickou křivku závislosti citlivosti na inzulín a inzulinémii – popsal Ferrannini.(6) Čím je vyšší citlivost na inzulín, tím menší může být sekrece inzulínu. Čím je citlivost na inzulín nižší, tím vyšší musí být sekrece inzulínu.
Obezita tyto vztahy poněkud komplikuje (Obr. 1). Platí, že inzulinémie koreluje s BMI a obvodem pasu (podrobně v(5)). Uvedená hyperbolická křivka (Obr. 1 – pravá část) se však pro vyšší stupně BMI posouvá doprava nahoru. Znamená to tedy, že obézní člověk má hyperinzulinémii, která nedpovídá jen přítomné inzulinorezistenci, ale je vždy o něco vyšší, než by přítomné rezistenci odpovídalo.
Inzulínová rezistence a její regulace nejsou stále ještě přesně známy a jistě budou zkoumány ještě mnoho let. Úloha inzulínové rezistence při vzniku obezity i metabolického syndromu je však dnes nezpochybnitelná. Hlavní podíl na vzniku diabetu ale (a zdá se, že definitivně) nemá inzulinorezistence, nýbrž poruchy sekrece inzulínu(7), nastupující dříve u obézních (Obr. 1 – levá část), které již velmi časně provázejí poruchu glukózové tolerance (Obr. 2).
Účinnost inzulínu je tedy funkcí BMI. Přesto ale jen 33 % všech pacientů zařazených do European Collaborative Study (výzkum inzulínové rezistence)(6) splňovalo kritéria inzulinorezistence v hyperinzulinemickém clampu. Když byla na druhé straně hodnocena hypersekrece inzulínu, byla její prevalence mnohem vyšší než prevalence inzulinorezistence.
Zdá se tedy, že hypersekrece inzulínu je u obézních časnější změnou. Podíl hypersekrece a inzulinorezistence na inzulinémii se mění s obezitou.(6) U štíhlých je poměr obou jevů přibližně 1 : 1, u výrazně obézních 3 : 2. Je zřejmé, že se vzrůstem obezity přibývá podíl hyperinzulinémie z hypersekrece.
Vztah obezity a diabetu
Ještě nedávno platilo tvrzení, že obezita je příčinou diabetu 2. typu. Kvantitativně se to tak skutečně jeví. Při BMI nad 35 má velká většina mužů i žen diabetes (podrobně v(4, 5)). Vztah obezity a diabetu je ale mnohem komplexnější. Z určitého hlediska naopak platí, že androidní obezitou je ohrožen právě ten, kdo má genetický předpoklad pro vznik diabetu 2. typu. Pro vznik diabetu nestačí ani velmi vystupňovaná inzulínová rezistence při obezitě, ale musí dojít k poruše pankreatické inzulínové sekrece.(7)
Dnes je již obecně známo, že také na tukovou tkáň nelze pohlížet čistě mechanicky. Tuková tkáň je aktivní sekreční orgán, produkující řadu látek. Část těchto látek se podílí na vzniku diabetu i tzv. metabolického syndromu.(8) (Obr. 3) Prediktorem vzniku diabetu je i přítomnost systémového zánětu.(9, 10) Z metabolického hlediska se na cestě od prosté obezity k diabetu uplatňuje řada jevů. Mírně stoupá katabolismus proteinů a bazálně stoupá utilizace tuku. Nejdůležitější je však neschopnost suprese utilizace tuku po příjmu cukrů nebo při orálním glukózovém tolerančním testu.(4)
Organismus tak trvale utilizuje převážně tuk a není schopen tento fenomén potlačit. Jak již bylo uvedeno, diabetes 2. typu je skutečně nemocí pankreatu a nemůže vzniknout bez poruchy sekrece inzulínu.(11) Dnes máme možnost uplatnit celou řadu preventivních strategií(10, 12), které brání rozvoji diabetu 2. typu u obézních. Jeho vzniku se lze účinně bránit ovlivněním výživy a faktorů prostředí (úprava stravy a zvýšení fyzické aktivity). Výskyt diabetu nesouvisí s příjmem sacharidů, jsou jím ohroženi především lidé s rodinnou anamnézou diabetu.(13)
V první řadě je nutné snížit příjem živočišného tuku(14), zejména tzv. sekundárně zpracovaného masa (uzeniny, paštiky, fastfood). Snížení hmotnosti o 10 % sníží výskyt cukrovky až o 50 %. Velmi účinné jsou zejména tzv. bariatrické výkony, po kterých může cukrovka dokonce vymizet a riziko cukrovky se snižuje až 40krát.(15)
Jsou známy i farmakologické preventivní strategie, jejichž důsledkem je prokazatelné snížení výskytu cukrovky (orlistat, akarbóza a metformin snižují u nediabetiků s rizikem cukrovky výskyt cukrovky o 20–40 %).(10, 12) U pacientů s androidní obezitou se může rozvinout celá řada složek metabolického syndromu (např. hypertenze, dyslipidémie a další). Diabetes je však zcela jistě nejzávažnější složkou metabolického syndromu, je totiž provázen závažnými cévními komplikacemi. Při vzniku diabetu stoupá aterogenní riziko i riziko komplikací asi čtyřikrát.(16) Proto je prevence rozvoje diabetu u obézních tak důležitá.
Vztah inzulinorezistence a diabetu
Inzulinorezistence je fenomén, který (jak bylo uvedeno výše) provází obézní pacienty celý život. Rovněž diabetik 2. typu je typicky inzulinorezistentní. Již starší práce Warramova ukázala, že závislost inzulinémie na BMI je u potomků diabetiků strmější(17), sekrece inzulínu ve vztahu k BMI je vyšší u potomků diabetiků než nediabetiků. Vyneseme-li však závislost inzulinorezistence na BMI u diabetiků a nediabetiků, dostáváme, jak ukázal např. Škrha(18), prakticky stejnou křivku pro diabetiky i nediabetiky. Čím je vyšší BMI, tím je vyšší inzulinorezistence.
Jak již bylo uvedeno, je typickým jevem provázejícím vznik diabetu 2. typu porucha sekrece inzulínu – zejména tzv. časné postprandiální fáze.(5, 7, 11) Ktomu dochází obvykle při glykémii cca 7 mmol/l. Je sporné, do jaké míry se inzulinorezistence uplatňuje na vzniku poruchy sekrece při vzniku diabetu. Teorií pro selhávání sekrece inzulínu u diabetu 2. typu je mnoho.(3, 19) Patří sem toxický vliv hyperglykémie (glukotoxicita), toxický vliv tukových látek (lipotoxicita), vlivy hormonů tukové tkáně, porucha glukózových přenašečů, inkretinů i mitochodriálních funkcí v tukové tkáni i beta-buňce.
Zajímavé jsou výsledky výzkumu geneticky modifikovaných myší. Dnes lze připravit asi padesát orgánově specifických, resp. kombinovaných myší s knockoutem inzulínového receptoru v určité tkáni (podrobně v(3)) či v určitém orgánu (např. LIRKO -liver insulin receptor knockout mice a další). Tzv. BIRKO myš s knockoutem inzulínového receptoru na beta-buňce vyvine typický diabetes 2. typu s poruchou sekrece inzulínu. Hlavním sekrečním podnětem pro beta-buňku je hyperglykémie, současně pak pravděpodobně i vyplavený inzulín ovlivňuje sekreci inzulínu působením na beta-buňku. Inzulínová rezistence beta-buněk se tak patrně může podílet na rozvoji diabetu 2. typu.
Závěr
Geneticky založeného diabetika 2. typu provází inzulinorezistence celý život od okamžiku jeho vzestupu hmotnosti a vzniku obezity. Dříve se v řadě učebnic uvádělo, že diabetes 2. typu je nemoc periférie způsobená inzulinorezistencí. Dnes víme, že v okamžiku vzniku diabetu se přidruží porucha sekrece a bez této poruchy by diabetes nevznikl.
Přestože stále neznáme detailně patogenezi těchto jevů, je dnes již možné účinně bránit, respektive odkládat vznik diabetu do vyššího věku. Nejdůležitějším preventivním opatřením zůstává úprava výživy, tedy snížení hmotnosti a omezení příjmu živočišného tuku spolu se zvýšením fyzické aktivity.(20) V ochraně beta-buňky a zábraně rozvoje diabetu 2. typu budou však hrát významnou roli i nová farmaka, v nebližší době zejména léky ze skupiny ovlivňující tzv. inkretiny (tedy léky ze skupiny blokátorů dipeptidázy 4 či ze skupiny analog glucagon like petidu 1).(21)
Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika gerontologická a metabolická e-mail: smahelov@lfhk.cuni.cz
Literatura
*
1. SIMOPULOS, AP., et al. Nutrigenetics and nutrigenomics. Basel : Karger, 2004.
2. REAVEN G., LAWS J. Insulin resistance – metabolic syndrom X. 1st ed, New York : Humana Press, 1999.
3. SVAČINA, Š., et. al. Metabolický syndrom. Praha : Triton, 2006.
4. FELBER, J., et al. From obesity to diabetes. 1st ed, Chichester : Wiley, 1993, 250 p.
5. SVAČINA, Š. Obezita a diabetes. 1. vydání, Praha : Maxdorf, 2000, 307 s.
6. FERRANNINNI, E., et al. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). J Clin Invest, 1997, 100, No. 5, p. 1166–1173.
7. MIZUNO, A., et al. Early-phase insulin secretion is disturbed in obese subjects with glucose intolerance. Metabolism, 2007, 56, No. 6, p. 856–862.
8. HALUZÍK, M. Tuková tkáň jako endokrinní orgán: její význam při vzniku a rozvoji inzulínové rezistence, diabetu 2. typu a přidružených komplikací. In PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.) Trendy soudobé diabetologie svazek 8. Praha : Galén, s. 107–136.
9. SHOELSON, SE., et al. Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology, 2007, 132, No. 6, p. 2169–2180.
10. GANZ, M. (Ed.) Prevention of type 2 diabetes. Chichester : Wiley, 2005.
11. GOLDSTEIN, BJ., MULLER-WIELAND, D. Textbook of type 2 diabetes. London : Martin Dunitz, 2003.
12. SVAČINA, Š. Prevence diabetu. Praha : Galén, 2003.
13. PÁV, J., et al. Empirické riziko vzniku cukrovky. Genealogická studie u diabetiků II. typu. Čas Lék čes, 1988, 127, s. 108–112.
14. HU, FB., VAN DAM, RM., LIU, S. Diet and risk of of type 2 diabetes: the role of types of fat and cabrohydrates. Diabetologia, 2001, 44, p. 805–817.
15. FRIED, M. et al. Bariatrická chirurgie a diabetes. In PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.) Trendy soudobé diabetologie svazek 10. Praha : Galén, 2006.
16. SVAČINA, Š. (Ed.) Cévní komplikace diabetu. Praha : Galén, 2006.
17. WARRAM, JH., et al. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type 2 diabetes in offsprings of diabetic parents. Ann Intern Med, 1990, 113, p. 909–915.
18. SKRHA, J., et al. Comparison of the insulin action parameters from hyperinsulinemic clamps with homeostasis model assessment and QUICKI indexes in subjects with different endocrine disorders. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, No. 1, p. 135141.
19. WOLLHEIM, CB. Beta cell mitochondria in the regulation of insulin secretion. Diabetologia, 2000, 43, p. 265–277.
20. OSTERGARD, T., et al. The effect of exercise, training, and inactivity on insulin sensitivity in diabetics and their relatives: what is new? Appl Physiol Nutr Metab, 2007, 32, No. 3, p. 541–548.
** 21. GALLWITZ, B. The fate of Beta-cells in type 2 diabetes and the possible role of pharmacological interventions. Rev Diabet Stud, 2006, 3, p. 208–216.
