Tato kombinace pak výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Léčba obézního diabetika tak zdaleka nespočívá pouze v úpravě jeho glykémií, ale rovněž v ovlivnění jeho tělesné hmotnosti a inzulínové senzitivity režimovými opatřeními a v intenzívní léčbě všech přidružených onemocnění. V tomto článku jsou shrnuta základní fakta o klinických příznacích a diagnóze diabetes mellitus spojeného s obezitou a jsou podrobně popsány léčebné postupy u obézních pacientů s diabetes mellitus 2. typu včetně výběru optimální terapie.
Klíčová slova
obezita * diabetes * inzulínová rezistence * léčba
Summary
Haluzík, M. Obese patient with diabetes mellitus
The occurrence of diabetes mellitus, especially type II currently raises up to the epidemic level in all developed countries including the Czech Republic. On top of that type II diabetes mellitus is been often tied with obesity, dyslipidemia, arterial hypertension and other disorders in the so called Reaven’s or metabolic syndrome. This combination then significantly increases the risk of cardiovascular morbidity and mortality.
The treatment of the obese diabetic patient thus not only consists of the adjustment of his glycaemia but also in the influence of his body weight and insulin sensitivity by regimen measures and in the intensive treatment of his accompanying diseases. The basic facts about the clinical symptoms and diagnosis of diabetes mellitus connected with obesity as well as the detailed description of the therapeutic approaches to obese patients with type II diabetes mellitus, including the choice of an optimal treatment are summarized in this article.
Key words
obesity * diabetes * insulin resistance * treatment
Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v České republice k 31. 12. 2006 hlášeno celkem 748 050 diabetiků, z nichž 684 238 (91,5 %) bylo klasifikováno jako diabetiků 2. typu. Dostupné statistické údaje ukazují, že v posledních 20 letech došlo ke zdvojnásobení počtu registrovaných diabetiků v České republice a jejich počet i nadále významně stoupá. Diabetes mellitus (DM) 2. typu je typicky spojen s obezitou a dále v rámci tzv. Reavenova neboli metabolického syndromu s dalšími odchylkami především s dyslipidémií, arteriální hypertenzí a zvýšeným trombogenním rizikem.
Velké epidemiologické studie prokázaly, že pacienti s diabetem 2. typu zejména v kombinaci s dalšími složkami metabolického syndromu mají několikanásobně zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Na obézního diabetika je tak vždy potřeba pohlížet jako na vysoce rizikového pacienta, u kterého je potřeba intenzívně ovlivňovat životní styl (zvýšení fyzické aktivity, snížení hmotnosti, zákaz kouření) a intenzívně léčit nejen diabetes, ale i další onemocnění a rizikové faktory, především pak dyslipidémii a arteriální hypertenzi. Cílem toho přehledného článku je shrnutí současných léčebných postupů u obézních diabetiků 2. typu včetně popisu specifických režimových a dietních opatření odlišných od obézních pacientů bez přítomnosti diabetu.
Diagnóza diabetes mellitus
Jedním z problémů při včasné diagnóze diabetes mellitus 2. typu spojeného s obezitou je fakt, že pacient nemusí mít, alepoň zpočátku, žádné výraznější subjektivní obtíže, přestože je u něj již po řadu měsíců nebo i let přítomná hyperglykémie. Diagnóza DM je tak nezřídka učiněna při náhodných preventivních prohlídkách či biochemických vyšetřeních z jiných indikací. V některých případech je dokonce diabetik 2. typu diagnostikován až na základě doporučení oftalmologa při zjištění očních komplikací diabetu či neurologa při přítomnosti diabetické neuropatie.
Obecně lze říci, že u řady pacientů je diabetes mellitus 2. typu diagnostikován se zpožděním řady měsíců i let, a pacienti tak mohou přicházet s již přítomnými chronickými diabetickými komplikacemi. Typický klinický obraz rozvinutého diabetu zahrnuje žízeň, polyurii, polydipsii a s nimi spojenou vystupňovanou únavu. Nechutenství či hmotnostní úbytek mohou a nemusí být přítomny. Při podezření na diabetes mellitus je třeba potvrdit diagnózu onemocnění standardním postupem.
Pro přítomnost diabetu svědčí následující (podle standardů ČDS 2007, www.diab.cz): a) přítomnost klinické symptomatologie provázené náhodnou glykémií vyšší než 11,0 mmol/l a následně glykémií v žilní plazmě nalačno vyšší než 7,0 mmol/l (stačí jedno stanovení), b) při nepřítomnosti klinických projevů a nálezu glykémie v žilní plazmě nalačno vyšší než 7,0 mmol/l po osmihodinovém lačnění (ověřit aspoň dvakrát), c) nález glykémie za 2 hodiny při oGTT vyšší nebo rovné 11,1 mmol/l. Algoritmus diagnostiky diabetu je uveden na Obr.
Pro úplnost ještě zmíníme, že vzhledem k často pozdní dignóze DM 2. typu je vhodné u definovaných skupin pacientů provádět aktivní diabetický screening. Podobně jako k potvrzení diagnózy diabetu se i ke screeningu používá měření glykémie v krvi. Jiné metody (například vyšetření glykosurie) není možné k tomuto účelu použít. Vyšetření glykémie se provádí v plné kapilární krvi nebo v žilní plazmě: - jednou za dva roky (u nerizikových jedinců jako součást preventivních prohlídek), - jednou ročně u osob se zvýšeným rizikem (nemocní s kardiovaskulární příhodou v anamnéze, diabetes v rodinné anamnéze, věk nad 40 let, obezita, arteriální hypertenze, dyslipidémie či hyperlipoproteinémie, výskyt poruchy glukózové tolerance v anamnéze, gestační diabetes či porod plodu o hmotnosti nad 4 kg), - okamžitě u osob se zjevnými příznaky. Při nové diagnóze diabetu je také nutné provést komplexnější vyšetření pacienta, které je určeno především k odhalení přidružených onemocnění a případných dlouhodobých komplikací diabetu (viz Tab. 1). Souhrn průběžných vyšetření při sledování diabetika 2. typu je uveden v Tab. 2.
Patofyziologické změny při diabetes mellitus 2. typu
Ke vzniku diabetes mellitus je vždy nutná kombinace dvou patofyziologických dějů: relativně snížené inzulínové senzitivity (snížené citlivosti tkání na účinky inzulínu) a relativního či absolutního nedostatku inzulínu spojeného s kvalitativní poruchou jeho sekrece. Obě uvedené odchylky se v průběhu onemocnění mohou různě vyvíjet a obě jsou do jisté míry ovlivnitelné režimovými, respektive léčebnými opatřeními.
Příčiny vzniku diabetes mellitus 2. typu a důvody, proč jeho incidence v současné době tak výrazně stoupá, jsou velmi komplexní a dosud nejsou detailně objasněny. Přítomnost obezity, jejíž incidence v poslední době vysokým tempem narůstá, je nepochybně jedním z nejvýraznějších rizikových faktorů pro vznik diabetu. Při vzniku obezity i diabetu 2. typu hraje velmi významnou roli dědičná komponenta (například u obezity se podle některých autorů předpokládá až 50% podíl dědičnosti). Jedná se typicky o dědičnost polygenní danou kombinací několika desítek až stovek různých genů. Genetické vyšetření v predikci diabetes mellitus nemá v současné běžné klinické praxi smysl. Je ale nepochybné, že přímí potomci pacientů s diabetes mellitus 2. typu mají riziko vzniku diabetu významně zvýšeno.
Zdá se, že zcela zásadním mechanismem při vzniku inzulínové rezistence je snížená metabolická flexibilita diabetiků 2. typu. Ta se projevuje mimo jiné neschopností efektivně metabolizovat lipidy, zejména jsou-li ve tkáních a cirkulaci přítomny v nadbytku, což je typické právě pro pacienty s obezitou. V poslední době se předpokládá, že jedním z důvodů této metabolické inflexibility je tzv. mitochondriální dysfunkce. Ta je definována jako snížená schopnost mitochondrií obézních diabetiků 2. typu efektivně utilizovat lipidy.
Snížen je podle některých prací i počet mitochondrií v příčně pruhovaných svalech, což v konečném důsledku vede ke zvýšení ektopicky uložených lipidů ve svalové, jaterní a pankreatické tkáni. U jedinců s obezitou navíc dochází v určité fázi k vyčerpání kapacity tukové tkáně a k ukládání triglyceridů a dalších lipidových metabolitů, a to je další příčinou, proč jsou lipidy ukládány ektopicky do svalové a jaterní tkáně a také pankreatu.
Ektopicky uložené lipidy interferují s inzulínovou signální kaskádou na postreceptorové úrovni a vedou tak ke vzniku inzulínové rezistence především ve svalové a jaterní tkáni. Ke vzniku inzulínové rezistence nepochybně přispívají i změny endokrinní sekrece tukové tkáně, která je více infiltrována makrofágy a produkuje více prozánětlivých faktorů vyvolávajících inzulínovou rezistenci. Inzulínová rezistence je dočasně kompenzována zvýšením inzulínové sekrece, takže hladiny inzulínu bývají v prediabetickém stadiu i počátečních stadiích diabetu u obézních diabetiků 2. typu zvýšeny.
Ektopicky uložené lipidy v pankreatu vedou ke zvýšenému zániku (apoptóze) beta-buněk. Pankreas tak postupně není schopen produkovat vysoká kvanta inzulínu nezbytná pro překonání inzulínové rezistence. Postupně tak dochází k relativnímu inzulínovému deficitu a vzniku hyperglykémie. Defekt inzulínové sekrece u diabetika 2. typu není pouze kvantitativní, ale také kvalitativní. Za normálních okolností vyvolává příjem potravy tzv. dvoufázovou sekreci inzulínu. První rychlá fáze inzulínové sekrece je charakterizována rychlým vzestupem inzulinémie a jejím rychlým poklesem.
Poté nastupuje druhá fáze s pozvolnějším vzestupem inzulinémie a postupným poklesem. U obézních diabetiků druhého typu prakticky chybí první fáze inzulínové sekrece a přítomná je pouze fáze druhá s pozvolným zvýšeným hladin inzulínu a jeho zpomaleným poklesem. Proto již v časných fázích DM 2. typu dochází ke zvýšení postprandiálních glykémií. Zároveň jsou typicky, často i výrazně, zvýšené ranní glykémie nalačno v důsledku zvýšené produkce glukózy v játrech, která není inzulínem dostatečně suprimována v důsledku jaterní inzulínové rezistence.
Léčba obézního diabetika
Léčba obézního pacienta s diabetes mellitus musí být komplexní, tedy zaměřená nejen na optimální kontrolu diabetu, ale i léčbu přidružených onemocnění. Neméně důležité je také snížení hmotnosti, zvýšení fyzické aktivity, zákaz kouření a zejména léčba všech přidružených onemocnění, tedy především arteriální hypertenze a dyslipidémie. U každého pacienta by měl být vždy na počátku léčby stanoven individuální léčebný plán, aby se dosáhlo optimální kompenzace diabetu.
Léčebný plán má podle doporučení ČDS zahrnovat následující složky:- individuální doporučení dietního režimu s podrobnou instruktáží, - doporučení změny životního stylu (fyzická aktivita, zákaz kouření), - stanovení individuálních cílů, - edukace pacienta, a je-li to možné i členů rodiny, - farmakologická léčba diabetu a dalších přidružených nemocí, - psychosociální péče.
Režimová opatření v léčbě obézního diabetika
Režimová opatření tedy zvýšení fyzické aktivity, úprava diety a zanechání kouření, jsou zcela zásadní a v současné době nenahraditelnou součástí léčby obézních pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Oběma tématům se u pacientů s obezitou podrobně věnují další články v tomto čísle a nebudeme je tedy rozebírat detailně. Doporučení stran diety i fyzické aktivity jsou u obézních diabetiků velmi podobná jako u obézních pacientů bez diabetu. Zde jen stručně zmíníme základní specifika a rozdílnosti v preskripci fyzické aktivity, respektive diety u obézního pacienta s diabetes mellitus 2. typu ve srovnání s obézním pacientem bez diabetu.
Dieta
Dieta u obézního pacienta s diabetes mellitus 2. typu by v základních rysech měla být podobná jako u pacientů s obezitou bez diabetu.(1) Mělo by jít o dietu mírně hypokalorickou, tak aby hmotnost pacienta z dlouhodobého hlediska mírně klesala nebo alespoň zůstávala nezměněná. U obézního diabetika je stejně jako u obézního nediabetika realistickým cílem snížení hmotnosti o 5-10 % a dlouhodobé udržení váhového poklesu. Pravdou je, že snížení hmotnosti u obézních diabetiků bývá obvykle obtížnější než u obézních nediabetiků.
Je velmi vhodné pacientovi stanovit kromě léčebného plánu i plán dietní, přesně definovat množství kalorií, které by měl sníst, a vybavit ho také vzorovými jídelníčky. Jako velmi výhodné se jeví i využití digitálních potravinových databází, které pacientovi sestavení jídelníčku a jeho kontrolu výrazně zjednodušší. Konkrétní návrh jídelníčku by měl vycházet také z původního jídelníčku pacienta. Obecně se doporučuje redukce kalorického příjmu o nejméně 2100 kJ denně. Pacientovi musíme vysvětlit, že diabetes mellitus při dnešních léčebných možnostech nevyžaduje zvýšený příjem potravy, nutnost konzumace tzv. druhé večeře a podobně.
Pacienta poučíme o nutnosti pravidelného příjmu potravy (ideálně 5krát denně v menších dávkách) a o důležitosti dostatečného příjmu neslazených tekutin (čaj, voda, případně tekutiny slazené nízkokalorickými sladidly) - nejméně 2 litry denně. Z hlediska skladby jídelníčku zdůrazníme vhodnost zeleniny, případně ovoce s nižším obsahem cukru, zatímco příliš sladkému ovoci by se obézní diabetik měl spíše vyhýbat. Pacientovi je také nutné vysvětlit rozdíly v rychlosti vstřebávání různých typů sacharidů.
Obézní diabetik by obecně měl konzumovat potraviny s nižším glykemickým indexem (tedy pomalejším vzestupem glykémie po jejich požití) a omezit potraviny s vyšším glykemickým indexem a rychle uvolnitelnými sacharidy. Velmi důležitá je opakovaná edukace obézního diabetika dietní sestrou s pravidelnými kontrolami jídelníčku. V praxi často vidíme, že řada pacientů má po přechodném dodržování diety těsně po diagnóze diabetu po čase tendenci vracet se k původním špatným dietním návykům.
Z hlediska dietní léčby obézního diabetika je nutné stručně zmínit dvě témata, o kterých nejsou pacienti vždy adekvátně informováni: umělá sladidla a tzv. diabetické potraviny. Existují dvě základní skupiny umělých sladidel: První skupinou jsou chemická sladidla, která mají velkou sladivost, avšak chemicky odlišné složení než cukry a neobsahují prakticky žádnou energii (například aspartam, sacharin, acesulfam).
Druhou skupinou jsou sladidla na bázi jiných cukrů než sacharóza - tzv. náhradní sacharidová sladidla (napfi. fruktóza a sorbitol). Náhradní sacharidová sladidla obsahují prakticky stejné množství energie jako sacharóza. Po jejich požití však glykémie stoupá o něco pomaleji než po sacharóze. U obézních diabetiků je užitečné použití chemických sladidel vzhledem k jejich zanedbatelnému energetickému obsahu. Naopak použití náhradních sacharidových sladidel pacientům nedoporučujeme, protože jejich výhoda oproti sacharóze je spíše zanedbatelná.
Při sestavování diety obézního diabetika mají svůj význam výrobky nízkokalorické (tzv. light výrobky) se sníženým obsahem tuku, respektive slazené nízkokalorickými sladidly. Naopak tzv. diavýrobky slazené náhradními sacharidovými sladidly obézním diabetikům nedoporučujeme. Jsou obvykle dražší než běžné potraviny a mnohdy mají i vyšší obsah tuků a vyšší kalorickou hodnotu. Obézním pacientům s diabetem také nedoporučujeme použití tzv. potravinových doplňků ke zlepšení kompenzace diabetu ani potravinových doplňků ke snížení hmotnosti. Jejich účinky totiž nejsou objektivně prokázány a ve většině případů není jejich podávání založeno na solidních vědeckých základech.
Fyzická aktivita
Fyzická aktivita u diabetiků bez přítomnosti diabetických komplikací by se v zásadě neměla lišit od obézního pacienta bez diabetu. V určitých specifických situacích je však i u obézních pacientů s diabetem fyzická aktivita kontraindikována. Nejčastější kontraindikace zahrnují (podle Jirkovské) proliferativní retinopatii, dekompenzované srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris či stav po recentním infarktu myokardu, autonomní neuropatii se symptomatickou posturální hypotenzí, periferní neuropatii s necitlivostí nohou, dekompenzovanou hypertenzi a řadu dalších. I zde je nutný individuální přístup ideálně s nalezením fyzické aktivity, kterou může provozovat i pacient s jinak výrazně limitovanými možnostmi.
U obézních diabetiků léčených inzulínem nebo perorálními antidiabetiky je na rozdíl od obézních nediabetiků nutné mít na paměti riziko možné hypoglykémie. Riziko hypoglykémie při fyzické aktivitě se liší u různých typů antidiabetik a pochopitelně u různých pacientů. Obecně platí, že nejvyšší riziko při fyzické aktivitě je přítomno u pacientů léčených inzulínem a deriváty sulfonylurey. Intenzifikovaná inzulinoterapie je obecně zatížena vyšším rizikem vzniku hypoglykémie než konvenční přístup (léčba inzulínem 2krát či 1krát denně). Z derivátů sulfonylurey mají největší riziko hypoglykémie nejúčinnější preparáty - glibenklamid a glipizid.
U novějších derivátů sulfonylurey (glimepirid, gliklazid) a u glinidů je riziko hypoglykémie podstatně menší. Riziko hypoglykémie obvykle není udáváno při kombinaci fyzické aktivity a léků ovlivňujících inzulínovou rezistenci (metformin, glitazony). Relativně nízké se zdá být riziko hypoglykémie při podávání agonistů GLP-1, respektive gliptinů. Z praktického hlediska je vždy nutné pacienty na riziko hypoglykémie upozornit a vysvětlit jim její typické příznaky. Zároveň je podle našich zkušeností vhodné, aby pacient s DM 2. typu byl vybaven glukometrem i v případě, že není léčen inzulínem. Možnost změřit si glykémii při a po fyzické aktivitě je důležitá nejen jako prevence hypoglykémie, ale má také výrazný edukační efekt.
Vždy je nutné pacientovi zdůraznit, že v případě výskytu hypoglykémie je k jejímu potlačení potřeba požít přiměřené množství potravy (cca 0,5 až 1-2 výměnné jednotky podle tíže hypoglykémie). Nadměrné zajídání hypoglykémie vede v kombinaci s aktivací kontraregulačních hormonů k hyperglykémii. Zároveň je potřeba pacienty upozornit, že ke vzniku hypoglykémie nemusí dojít vždy jen při a nebo bezprostředně po fyzické aktivitě, ale někdy i s delším časovým odstupem (až 12 hodin). Po výraznější a déletrvající fyzické aktivitě se totiž požitá energie využívá k obnovení svalového glykogenu spotřebovaného při fyzické aktivitě, což může někdy vést i k pozdní hypoglykémii. Obecně ale můžeme říci, že hypoglykémie při fyzické aktivitě obvykle nepředstavují při správném nastavení léčby u obézních diabetiků zásadní problém.
Z hlediska úpravy léčby před a při fyzické aktivitě je potřeba postupovat přísně individuálně. Hlavním cílem by mělo být reagovat na zlepšení inzulínové senzitivity při pravidelné fyzické aktivitě postupným snižováním dávek antidiabetik. Obecně platí, že u pacientů léčených kombinací inzulínu a inzulín-senzitizujících léků, respektive derivátů sulfonylurey a inzulín-senzitizujících léků, by měla být vždy snižována dávka inzulínu, respektive derivátu sulfonylurey (v ideálním případě mohou být tyto léky vysazeny), zatímco snížení inzulín-senzitizujích léků by mělo případně následovat až v dalším kroku.
U obézního pacienta s diabetem na intenzifikované inzulinoterapii je možné před fyzickou aktivitu mírně snížit dávku krátkodobého inzulínu aplikovaného v době před fyzickou aktivitou (tedy napfi. poledního inzulínu při plánované fyzické aktivitě během odpoledne). Obvykle se pří mírné fyzické aktivitě doporučuje snížení dávky o 10-20 %. Druhou možností je, zejména při nižší výchozí glykémii, doplňování sacharidů během zátěže formou například sladkých nápojů. Pacienti s pravidelnou fyzickou aktivitou by zpočátku měli provádět častější monitoraci glykémií před, v průběhu a po fyzické aktivitě, a dávka antidiabetik, respektive inzulínu, by pak měla být upravena podle výsledných glykemických profilů a glykovaného hemoglobinu.
Cíle léčby obézního diabetika
Ideálním cílem léčby obézního diabetika je pochopitelně normalizace glykémie i tělesné hmotnosti. Nejnovější doporučení ČDS vycházející z předchozích konsenzů mezinárodních diabetických asociací (americké a evropské) definují jako cílové hodnoty lačnou glykémii v žilní plazmě nižší než 6,0 mmol/l, postprandiální hodnoty pak mezi 5-7,5 mmol/l (viz Tab. 2). Hodnota glykovaného hemoglobinu by měla být nižší než 4,5 %. Z pohledu snížení především chronických komplikací diabetu jde o cíle správné. Podstatně spornější je ale reálná možnost dosažení těchto cílů. Řada studií v celosvětovém měřítku i česká studie koordinovaná prof. Škrhou ukázaly, že ani při donedávna platných podstatně „měkčích“ doporučeních nedosahovala většina diabetiků optimálních hodnot.
Značný zájem vzbudily rovněž výsledky studie ACCORD, která ukázala, že intenzívní léčba diabetiků s cílem snížit glykovaný hemoglobin pod 6 % může být spojena dokonce se zvýšením mortality ve srovnání s léčbou méně intenzívní. Obecně lze říci, že cílem léčby diabetika by skutečně mělo být dosažení hodnot co nejbližších hodnotám fyziologickým. Nutné je ale vždy přihlédnout k věku, dalším onemocněním a přidruženým komplikacím.
Algoritmus léčby obézního diabetika
Podle doporučení ČDS lze zpočátku u diabetiků 2. typu použít jen nefarmakologickou léčbu, pokud je glykémie nalačno do 7,0 mmol/l, postprandiální glykémie do 9 mmol/l a HbA1c nižší než 5,3 %. Pokud tato léčba nevede v průběhu tří měsíců k dosažení požadovaných cílových hodnot (viz výše) v průběhu 3 měsíců, je třeba zahájit léčbu farmakologickou perorálním antidiabetikem. V praxi můžeme očekávat, že u většiny diabetiků pouze nefarmakologickými opatřeními požadovaných cílových hodnot nedosáhneme a jako praktičtější se u prakticky všech obézních diabetiků 2. typu jeví zahájit farmakoterapii ihned po diagnóze (toto je doporučováno i v nejnovějších standardech Americké diabetologické asociace).
Lékem první volby je o obézního diabetika 2. typu jednoznačně metformin. Jiná antidiabetika nasazujeme u obézních diabetiků na prvním místě pouze při jeho nesnášenlivosti, jsou-li hodnoty glykémie natolik vysoké a symptomy diabetu natolik výrazné, že je nutné nasazení inzulínu a/nebo je-li podávání metforminu kontraindikováno. Metformin je v současné době nejúčinnějším lékem u obézních pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Mechanismus jeho účinku je stále objasněn pouze částečně. Metformin vede ke zlepšení inzulínové senzitivity v játrech a podle některých prací i ve svalu, snižuje do určité míry vstřebávání glukózy ve střevě a (oproti většině perorálních antidiabetik) vede k mírnému snížení či přinejmenším zachování tělesné hmotnosti.
Metformin je kontraindikován především u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a zejména ledvin. Kombinace renální insuficience s účinky metforminu (stimulace anaerobní glykolýzy) může vést k jeho nejobávanějšímu, byť naštěstí extrémně vzácnému nežádoucímu účinku - laktátové acidóze. Podobně je riziko laktátové acidózy zvýšené i u pacientů s jinými potenciálními příčinami tkáňové hypoxie (napfi. kardiální či respirační insuficience). I u těchto pacientů je proto podávání metforminu kontraindikováno. Podstatně častějším nežádoucím účinkem metforminu jsou gastrointestinální obtíže - bolesti břicha a pocit plnosti, nauzea, někdy průjmovité stolice apod. U většiny pacientů jsou gastrointestinální nežádoucí účinky pouze přechodné a po několika dnech mizí a/nebo se jejich intenzita sníží natolik, že je pacienti dlouhodobě tolerují.
U většiny pacientů začínáme proto obvykle nejnižší dávkou metforminu (500 mg), kterou pacient užívá s jídlem. Při dobré toleranci a stále nedostatečné kompenzaci dávku zhruba po týdnu pomalu zvyšujeme. Pro pacienty, kteří špatně tolerují běžné formy metforminu, je k dispozici forma s prodlouženým uvolňováním (Glucophage XR), jejíž tolerance je v řadě případů lepší. Existují také kombinované preparáty obsahující metformin v kombinaci s glibenklamidem či rosiglitazonem.
Obecně platí, že není-li kompenzace diabetu uspokojivá, měla by dávka metforminu být postupně zvyšována podle tolerance až do dosažení optimální kompenzace. Teprve poté by měly být do kombinace přidávány další léky. Podle standardů ČDS chronická udržovací dávka obvykle nepřekračuje 2000 mg denně a maximální doporučovaná dávka je 3000 g denně. Sami máme dobrou zkušenost i s používáním dávek mezi 2000-3000 g, pokud je pacient dobře toleruje a nejsou přítomny kontraindikace.
Deriváty sulfonylurey
Deriváty sulfonylurey jsou stále nejčastějšími léky kombinovanými u obézních diabetiků s metforminem, pokud není při monoterapii metforminem dosaženo optimální kompenzace. Je nicméně zásadní chybou, se kterou se však v našich ordinacích stále setkáváme, léčit obézního diabetika deriváty sulfonylurey v monoterapii bez kombinace s metforminem a/nebo v kombinaci s nepřiměřeně nízkou dávkou metforminu. Existují dva hlavní důvody, proč v monoterapii dáváme u obézního diabetika přednost léčbě metforminem před deriváty sulfonylurey.
Léčba metforminem snižuje inzulínovou rezistenci a ovlivňuje tedy kauzálně základní patofyziologický mechanismus vzniku diabetu 2. typu. Deriváty sulfonylurey navíc na rozdíl od metforminu vedou ve většině případů ke vzestupu hmotnosti. Předpokládá se také, že podávání některých derivátů sulfonylurey může do určifocus té míry urychlit apoptózu beta-buněk a urychlit tak nezbytnost převedení pacienta na inzulinoterapii.
Z derivátů sulfonylurey máme k dispozici řadu preparátů, které mají podobný mechanismus účinku - tedy stimulaci sekrese glukózy z beta-buněk pankreatu, ale liší se jeho intenzitou, dobou trvání a v menší míře také některými extrapankreatickými účinky. U obézních diabetiků 2. typu dáváme z derivátů sulfonylurey přednost glimepiridu v nejnižší možné dávce (1 mg), protože relativně nejméně ovlivňuje tělesnou hmotnost, jako výhodný se jeví i gliklazid.
Není-li kompenzace uspokojivá, můžeme použít délepůsobící a účinnější preparáty glipizid, respektive glibenklamid. U nemocných s renální insuficiencí (u kterých jsou všechna ostatní perorální antidiabetika s výjimkou gliptinů kontraindikována) je možné použít gliquidon, který se metabolizuje převážně v játrech. Obecně platí, že bychom neměli překročit střední dávky uvedených preparátů (glibenklamid 10 mg, glipizid 10 mg, gliklazid 160 mg a pro MR formu 60 mg, glimepirid 2 mg).
Je také důležité mít na paměti, že při glykémiích nad 15 mmol/l nelze očekávat významnější efekt derivátů sulfonylurey, a v úvahu tak připadá nasazení metforminu, respektive inzulinoterapie. Z nežádoucích účinků derivátů sulfonylurey jsou nejčastější hypoglykémie a zvýšení tělesné hmotnosti. Obojímu lze do určité míry zabránit podáváním co nejnižších dávek uvedených léků a pečlivou edukací pacienta.
Glitazony
Glitazony jsou kromě metforminu jedinou další dostupnou skupinou léků, která pozitivně ovlivňuje inzulínovou senzitivitu. Podle některých studií mají glitazony také ochranný vliv na beta-buňky pankreatu. Používají se ke kombinační léčbě u diabetiků 2. typu s vyjádřenou inzulínovou rezistencí. Indikovány jsou jednak (a) v kombinaci s deriváty sulfonylurey, kde nelze použít metformin pro jeho nesnášenlivost, jednak (b) v kombinaci s metforminem, kde monoterapie tímto preparátem nedosáhla požadované kompenzace diabetu, přičemž přetrvává neuspokojivá kompenzace (glykémie nalačno vyšší než 7,0 mmol/l, postprandiální glykémie nad 9,0 mmol/l, resp. glykovaný hemoglobin vyšší než 5,3 % podle IFCC).
V současné době je již i v České republice povolena kombinace glitazonů a inzulínu, která může rovněž vést ke zlepšení kompenzace i snížení dávek inzulínu. Glitazony vedou ke snížení lačné i postprandiální glykémie i glykovaného hemoglobinu. Jsou kontraindikovány u pacientů s renální a jaterní insuficiencí. Z nežádoucích účinků je nejčastější zvýšení hmotnosti (v důsledku nárůstu množství podkožního tuku) a retence tekutin. V poslední době je intenzívně diskutována otázka kardiovaskulární bezpečnosti glitazonů, respektive rosiglitazonu. Podle metaanalýzy rosiglitazonových studií provedené Nissenem zvyšuje podávání rosiglitazonu riziko kardiovaskulární mortality.(2)
Je nutné zdůraznit, že jde o výsledky metaanalýzy a nikoliv klinické studie s dostatečnou statistickou silou k prokázání uvedených vlivů. Žádná z dosud provedených klinických studií toto riziko přímo neprokázala. Podle nejnovějších doporučení všech diabetologických asociací není na základě současných poznatků důvod léčbu glitazony přerušovat nebo nezahajovat léčbu u nových pacientů. Je jen zdůrazněna nutnost přísného dodržení kontraindikací (zejména levostranné kardiální insuficience). Používány jsou úvodní dávky 4 mg rosiglitazonu, respektive 15 mg pioglitazonu, maximální dávka je 8 mg rosiglitazonu, respektive 30 mg pioglitazonu. Rosiglitazon je k dispozici i v kombinovaném preparátu s metforminem (Avandamet).
Meglitinidy (glinidy)
Jsou další skupinou perorálních antidiabetik zvyšujících sekreci inzulínu beta-buňkami pankreatu. Od derivátů sulfonylurey se liší především krátkodobějším účinkem, podávají se tedy obvykle před každým jídlem. Lze je použít zejména u pacientů se zachovalou, ale pomalou sekrecí inzulínu, u nichž je bazální glykémie nalačno do 7,0 mmol/l, kdežto postprandiálně stoupají hodnoty nad 9,0 mmol/l. Podávají se vždy těsně před hlavními jídly. Mezi nežádoucí účinky může rovněž patřit hypoglykémie, která se obecně vyskytuje méně často než u derivátů sulfonylurey. Rovněž vzestup hmotnosti je podle některých studií u glinidů méně častý.
Gliptiny a GLP-1 agonisté
Gliptiny a GLP-1 (glucagon-like peptid-1) agonisté jsou nová antidiabetika působící na bázi ovlivnění degradace inkretinů, respektive aktivace jejich receptorů. Inkretiny jsou látky produkované trávicím traktem (především střevní sliznicí), které vedou k potenciaci vyplavení inzulínu po požití potravy a inhibici sekrece glukagonu. Hlavním endogenním inkretinem je právě GLP-1. Gliptiny působí jako inhibitory tzv. dipeptidyl dipeptidázy-4, což je enzym degradující GLP-1. Agonisté GLP-1 mají díky modifikované struktuře delší poločas, protože jsou proti degradaci dipeptidyl dipeptidázou-4 relativně rezistentní. Jak gliptiny, tak agonisté GLP-1 vedou ke snížení lačné i postprandiální glykémie a zlepšení kompenzace diabetu.
Jejich pozitivní vlastností ve srovnání s většinou ostatních antidiabetik je vliv na tělesnou hmotnost, která mírně klesá nebo zůstává nezměněna při podávání gliptinů a obvykle se snižuje při podávání GLP-1 agonistů. Gliptiny se navíc mohou na rozdíl od většiny ostatních perorálních antidiabetik podávat i u pacientů s mírnou renální insuficiencí. V současné době jsou preparáty ze skupiny gliptinů i GLP-1 agonistů zaváděny na český trh. Sitagliptin (přípravek Januvia firmy MSD) se podává v dávce 100 mg 1krát denně perorálně. Vildagliptin (přípravek firmy Novartis) je distribuován pod názvem Galvus v tabletách po 50 mg, které jsou podávány 1-2krát denně.
K dispozici bude také přípravek Eucreas, který je kombinací 50 mg vildagliptinu/850 mg metforminu, respektive 50 mg vildagliptinu/1000 mg metforminu. K nejčastějším nežádoucím účinkům gliptinů patří nevolnost, závratě, třes a bolest hlavy. Obecně jsou však tyto nežádoucí účinky vzácné. První dostupný agonista GLP-1 exenatide (preparát Byetta firem Amylin Pharmaceuticals a Eli Lilly) se aplikuje 2krát denně v subkutánní injekci pomocí speciálního dávkovače (obdoba inzulínového pera) v dávce 5 g, která se po měsíci při dobré toleranci může zvýšit na dvojnásobek. Nežádoucí účinky jsou obdobné jako u gliptinů.
Inzulinoterapie u obézního diabetika
K inzulinoterapii u obézního diabetika obvykle přistupujeme až po vyčerpání terapeutických možností léčby perorálními antidiabetiky. Důvodem je fakt, že u většiny obézních diabetiků 2. typu není hlavním problémem absolutní nedostatek inzulínu, ale spíše výrazná periferní inzulínová rezistence. Výjimkou mohou být obézní diabetici typu LADA, u kterých může být inzulínová deficence dominantním problémem. Při rozhodování o nasazení inzulínu je s výhodou vyšetřit bazální a stimulovanou sekreci C-peptidu.
Typický nález u obézního diabetika s převládající inzulinorezistencí je zvýšená hladina C-peptidu nalačno a její nedostatečný vzestup po stimulaci standardní snídaní. Naopak je-li bazální hodnota C-peptidu u obézního dabetika snížená, či na dolní hranici normy a nestoupá po stimulaci, je deficience inzulínu hlavním problémem a nasazení inzulínu je nezbytné. Vyšetření bazálního a stimulovaného C-peptidu může být někdy zkresleno při prvozáchytu diabetu při přítomnosti výraznější hyperglykémie.
Nasazení inzulínu u nedostatečně edukovaného obézního diabetika nedodržujícího režimová opatření před vyčerpáním jiných terapeutických možností může situaci pacienta zhoršit. Nasazení inzulínu totiž obvykle vede k dalšímu zvýšení hmotnosti s následným prohloubením inzulínové rezistence a vzniká tak terapeuticky obtížně ovlivnitelný bludný kruh. U pacienta s vysokou ranní lačnou glykémií a relativně nižšími glykémiemi během dne je možné zkusit podání jedné dávky střednědobého inzulínu večer. V úvahu zde připadá jednak NPH inzulín, jednak dlouhodobě působící inzulínová analoga, která podle některých studií se zdají mít více neutrální nebo i pozitivní účinky na tělesnou hmotnost.
V případě vysokých postprandiálních glykémií volíme podávání krátkodobého inzulínu 3krát denně v nejmenších možných dávkách, které glykémii účinně ovlivní. Použít je možné buď běžný humánní inzulín, nebo krátkodobá inzulínová analoga. Výhodou analog je možnost jejich podávání těsně před jídlem, jejich krátkodobé působení s nižším rizikem hypoglykémií a podle některých studií i nižší vzestup hmotnosti. Nevýhodou je vyšší cena. Podle našich zkušeností není přínos krátkodobých analog v léčbě obézních diabetiků tolik zásadní jako důsledná a intenzívní edukace pacientů, pravidelná fyzická aktivita a dodržování dietního režimu. V případě dobře edukovaného pacienta lze dobrých výsledků dosáhnout i při podávání krátkodobě působících humánních inzulínů.
Psychosociální péče u obézního diabetika
Diagnóza diabetu a zejména nutnost pravidelné aplikace inzulínu může být u řady pacientů spojena i s problémy psychosociálními. U obézních diabetiků je nepochybně zvýšená frekvence psychiatrických onemocnění, především depresí. Dekompenzace psychického stavu pak pochopitelně výrazně komplikuje dodržování režimových opatření a snahu o kompenzaci diabetu. U obézních diabetiků je vždy nutné brát možné psychosociální či psychiatrické problémy v potaz a v případě potřeby provést psychiatrické či psychologické vyšetření s nasazením adekvátní léčby. U některých pacientů se výborně osvědčuje pravidelná psychologická péče. V případě nasazení antidepresiv by vždy měly být zvažovány metabolické účinky těchto léků. Snahou by měla být volba preparátů, které nevedou k významnému vzestupu hmotnosti, případně dalším negativním metabolickým účinkům.
Léčba přidružených onemocnění u obézního diabetika
Jak bylo podrobněji popsáno výše, u obézních diabetiků 2. typu se vyskytují další onemocnění především dyslipidémie a arteriální hypertenze. Dyslipidémie u obézního diabetika se typicky vyznačuje zvýšením hladin triglyceridů a volných mastných kyselin, vzestupem sérových koncentrací VLDL a snížením HDL-cholesterolu a obvykle také mírným zvýšením LDL-cholesterolu. Celkové koncentrace cholesterolu mohou a/nebo nemusejí být zvýšeny.
Každý diabetik je považován za výrazně rizikového pacienta z hlediska vzniku kardiovaskulárních komplikací a jeho dyslipidémie by tedy měla být intenzívně léčena. Typická dyslipidémie obézního diabetika se dá výborně ovlivnit pravidelnou fyzickou aktivitou a snížením tělesné hmotnosti, což se v praxi podaří jen u části pacientů. Z hlediska farmakoterapie připadají v úvahu statiny k ovlivnění hladin cholesterolu, při neúspěchu je možné zvážit kombinaci s ezetimibem blokujícím střevní absorpci cholesterolu. U pacientů s výraznou hypertriglyceridémií může pomoci léčba fibráty. Cílové hodnoty sérových lipidů u pacientů s diabetes mellitus 2. typu jsou uvedeny v Tab. 3. Pro podrobnější informace odkazujeme na monografie zaměřené na toto téma a přehledný článek doc. Šmahelové v tomto čísle.
Arteriální hypertenze je dalším onemocněním typicky se vyskytujícím u obézních diabetiků. Z hlediska výběru léků je žádoucí volit antihypertenzíva s pozitivními nebo metabolicky neutrálními účinky. Jako léky první volby připadají v úvahu ACE-inhibitory nebo AT1-blokátory, které v řadě velkých klinických studií dokonce vedou k poklesu incidence diabetes mellitus 2. typu a mají zřejmě mírně inzulín-senzitizující účinky. Výhodou je navíc jejich renoprotektivní účinek.
Metabolicky neutrálními léky jsou blokátory kalciových kanálů, určité pozitivní metabolické účinky byly prokázány u centrálně působících agonistů imidazolinových receptorů (napfi. moxonidinu). Naopak diuretika a betablokátory mají metabolické účinky spíše negativní a u diabetiků by měly být podávány až jako léky do vícenasobných kombinací antihypertenzív, respektive jako kardiprotektivní léky u pacientů s ICHS.
Nepochybně účinnými léky u obézních diabetiků jsou i antiobezitika podrobněji popsaná v článku prim. Suchardy v tomto čísle. Pravidla pro podávání antiobezitik u obézních diabetiků se v zásadě neliší od pravidel u obézních pacientů bez diabetu. Při přítomnosti metabolických komplikací mohou být podle standardů nasazeny již diabetikům s BMI > 27. Jak centrálně působící sibutramin, tak i periferně působící inhibitor střevní lipázy orlistat mohou být u dobře dietně a režimově edukovaných diabetiků významnou součástí jejich léčby a mohou vést k podstatnému zlepšení jejich kompenzace.
U diabetiků s těžším stupněm obezity by vždy měla být zvažována i chirurgická léčba, tedy bandáž žaludku, případně tubulizace žaludku. Oba zákroky jsou již dnes rutinně prováděny laparoskopicky, což je činí únosnějšími i u rizikovějších pacientů. Účinky chirurgické léčby obezity na kompenzaci diabetu jsou obvykle velmi výrazné a mnohdy umožní vysazení velké části antidiabetické medikace. U diabetiků s dalšími riziky se dále doporučuje podávání 100 mg kyseliny acetylsalicylové v primární prevenci a samozřejmě v rámci sekundární prevence podobně jako u pacientů bez diabetu.
Perspektivy léčby diabetes mellitus 2. typu spojeného s obezitou
Z hlediska farmalokologických perspektiv se nadějným lékem pro pacienty s obezitou a diabetes mellitus 2. typu jeví antagonista kanabinoidních receptorů rimonabant, který je již v některých evropských zemích k dispozici k běžnému podávání. Vede jednak k významnému snížení hmotnosti, jednak má řadu dalších pozitivních metabolických účinků včetně zlepšení inzulínové senzitivity, dyslipidémie, zvýšení hladin pozitivně působícího adipocytárního hormonu adiponektinu a řady dalších.
Na trh postupně přicházejí další léky ze skupin gliptinů a GLP-1 agonistů, které díky svým pozitivním vlivům na tělesnou hmotnost mohou představovat v kombinaci s metforminem ideální antidiabetika pro obézní pacienty s diabetes mellitus 2. typu. I nadále zůstává v platnosti zásada, že nejlepší prevencí i léčbou diabetes mellitus 2. typu spojeného s obezitou je redukce hmotnosti a pravidelná fyzická aktivita.
Doc. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékafiská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika
Literatura
1. SVAČINA, Š. Klinická dietologie. Praha : Grada Publishing, 2007.
2. NISSEN, SE., WOLSKI, K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. The New England Journal of Medicine, 2007, 356, p. 2457-2471.
3. SCHEEN, AJ. Prevention of type 2 diabetes mellitus through inhibition of the Renin-Angiotensin system. Drugs, 2004, 64, p. 2537-2565.
4. National Heart, Lung, and Blood Institute. ACCORD telebriefing prepared remarks. February 6, 2008. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/ other/accord/index.htm.
5. BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T. a kol. Praktická diabetologie. Praha : Maxdorf, 2003, 3. vydání, 479 s.