Toxicitu v oblasti horní části GIT uspokojivě řeší selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 (koxiby), případně kombinace s jinými farmaky.
Toxicita v dolní části GIT je obtížně ovlivnitelná i v „éře“ koxibů. Rovněž renální toxicita je zavedením koxibů řešena jen zčásti. Samostatnou problematiku představuje toxicita v oblasti KV aparátu. Nežádoucí účinky v této oblasti jsou společné všem NSA i koxibům, míra toxicity se mezi jednotlivými preparáty významně liší. V případě celekoxibu se dokonce zdá, že by mohl mít i určité kardioprotektivní vlastnosti.
Klíčová slova
nesteroidní antirevmatika • koxiby • gastrointestinální komplikace • kardiovaskulární komplikace
Nesteroidní antirevmatika patří celosvětově mezi nejčastěji předepisovaná farmaka. Jsou účinná v léčbě celé řady bolestivých stavů, zejména těch, které jsou spojeny se zánětem (revmatoidní artritida a onemocnění ze skupiny spondylartritid).
V případě ankylózující spondylitidy (Bechtěrevova choroba) byla donedávna jediným farmakem, které bylo schopno zmírnit obtíže a do jisté míry mitigovat projevy zánětu. Užívání NSA je ale spjato se zvýšeným rizikem výskytu závažných, potenciálně letálních komplikací zejména v oblasti gastrointestinálního traktu, ledvin a v cévním systému.
Zatímco NSA se selektivní inhibicí cyklooxygenázy 2 (koxiby) přinesla řešení toxicity v oblasti horní části gastrointestinálního traktu, výskyt nežádoucích účinků v dolní části gastrointestinálního traktu a v ledvinách se od „tradičních“ (neselektivních) NSA významně neliší. V oblasti kardiovaskulárního (KV) aparátu pak koxiby představují samostatnou problematiku, která není v současné době do všech detailů vyřešena.
Gastrointestinání toxicita
Ačkoliv účinky NSA na žaludek a duodenum jsou nejdéle známé a nejlépe prozkoumané, je zřejmé, že nesteroidní antiflogistika jsou toxická pro celý gastrointestinální trakt - Tab. 1, 2.
Toxicita koxibů v horní části gastrointestinálního traktu
Epidemiologie
FDA (US Food and Drug Administration) na základě prospektivně získaných dat odhaduje, že gastroduodenální vředy a jejich komplikace - krvácení a perforace (PUB - „perforation, ulceration, bleeding“) se vyskytují u 1-2 % pacientů užívajících NSA po dobu minimálně 3 měsíců a u 2-5 % pacientů, kteří užívají NSA po dobu minimálně 1 roku.(1) ¨
V jedné z největších dvojitě slepých studií, které sledovaly výskyt závažných komplikací v oblasti horní části trávicí trubice (perforace, obstrukce, krvácení) při kontinuálním užívání NSA u starších pacientů (průměrný věk 68 let) s revmatoidní artritidou (RA) po dobu 6 měsíců (studie MUCOSA), se některá z těchto komplikací vyskytla téměř u 1 % pacientů (ve srovnání 0,56 % pacientů, kteří současně užívali misoprostol, což představuje snížení výskytu o 40 %).
Atributivní riziko komplikací vředu u všech, kteří užívají NSA, je mezi 25-35 %.(2) Znamená to, že výskyt těchto komplikací je u pacientů užívajících soustavně NSA o 2535 % vyšší než u osob NSA neužívajících. Relativní riziko v provedených studiích se pohybovalo okolo 4, to znamená čtyřnásobné zvýšení rizika krvácení z vředu, perforace nebo smrti u starších pacientů užívajících neaspirinová NSA.(3) V endoskopických studiích u pacientů užívajících NSA se peptické ulcerace vyskytují zhruba ve 20 %, většinou u pacientů užívajících NSA po dobu 1-6 měsíců.(3)
Mechanismus vzniku
Mechanismem vzniku většiny gastrointestinálních (GI) komplikací v horní části traktu je inhibice cyklooxygenázy 1 s následnou inhibicí syntézy prostaglandinů, které hrají rozhodující roli v ochraně sliznice gastrointestinálního traktu (GIT) - Tab. 3.
„Prolomení“ této ochranné bariéry je pravděpodobně hlavní příčinou vzniku gastroduodenálních lézí vedle zvýšení permeability gastroduodenální sliznice pro NSA (stejně jako v ostatních částech GIT).(4) Lokální toxicita NSA se pravděpodobně významně neuplatňuje.
Rizikové faktory gastroduodenální toxicity
Jsou uvedeny v Tab. 4. Riziko gastrointestinální toxicity závisí i na řadě okolností spojených s užíváním NSA. Jde zejména o dávku, délku užívání, druh užívaného NSA a kombinace různých NSA. Efekt dávky se týká všech dosud testovaných NSA, je zejména výrazný u žaludečních vředů.(5)
V některých studiích bylo riziko vyšší v prvních 3 měsících užívání.(1) Toxicita NSA se rovněž liší u jednotlivých preparátů. Mezi nejméně toxické se řadí ibuprofen (v dávce větší-rovno 1200 mg/den), u dalších se toxicita postupně zvyšuje v pořadí aspirin, diklofenak, naproxen, indometacin, piroxikam, ketoprofen.(3) Mezi rizikové faktory se řadí i kouření cigaret a alkohol.(6)
Klinické projevy
Klinické projevy toxicity NSA v GIT jsou přehledně uvedeny v Tab. 1, 2. Vztah refluxní ezofagitidy k užívání NSA není jasný. Obecně platí, že prostaglandiny (PG) snižují peristaltiku dolní části jícnu a tonus jícnového svěrače.(7) Nicméně klinická data opakovaně potvrzují asociaci užívání NSA s ezofagitidou a pyrózou. Její výskyt u pacientů užívajících NSA odhaduje Hawkey na 25 %. Vztah k užívání NSA potvrzuje i dobrý efekt omeprazolu.(8) Asociace mezi dyspepsií a gastroduodenálním vředem s jeho komplikacemi není těsná a více než 50 % gastroduodenálních vředů probíhá asymptomaticky.(6)
Dyspepsie tedy není spolehlivým ukazatelem poškození sliznice nesteroidním antiflogistikem. Stejně tak většinu závažných komplikací gastroduodenálního vředu (krvácení, perforace, pylorická obstrukce) nepředchází dyspepsie.(9) Dyspepsie se může vyskytnout i jako samostatný symptom bez vztahu ke gastroduodenální peptické lézi (tzv. „non-ulcerózní dyspepsie“). Některé případy takové dyspepsie mohou být spíše v souvislosti s účinky NSA na centrální nervový systém.(4)
Gastroduodenální krvácení v souvislosti s užíváním NSA je zpravidla závažnější, vzhledem k antiagregačnímu efektu nesteroidních antirevmatik (v důsledku inhibice destičkové cyklooxygenázy 1). Zvláštní postavení mezi nesteroidními antirevmatiky má v tomto směru aspirin, který inhibuje destičkovou cyklooxygenázu (na rozdíl od ostatních NSA) ireverzibilně.
Výběr koxibu je v současné době limitovaný, k dispozici je pouze celekoxib. Rofekoxib a valdekoxib byly staženy z trhu, další jsou ve vývoji (lumirakoxib, etorikoxib). Ex vivo studie prokázaly u těchto farmak vysoký stupeň selektivity vůči COX-2, a to i v relativně vysokých terapeutických dávkách. V souhlase s tím nebyla prokázána inhibice syntézy prostaglandinů ve sliznici gastroduodena po sedmidenním podávání rofekoxibu v dávce 25, resp. 50 mg denně(10, 11) a vznik akutních slizničních lézí po rofekoxibu a celekoxibu u zdravých dobrovolníků se nelišil významně od placeba.(12, 13) V endoskopických studiích v trvání až 6 měsíců nebyla incidence peptických vředů po koxibech větší než u placeba a ve srovnání s tradičními NSA byl jejich vznik redukován o 50-80 %.(4)
Podobně tomu je i u výskytu klinických vředů a jejich komplikací (perforace, ulcerace, krvácení - PUB). Ve studiích primárně koncipovaných pro detekci klinicky významných, resp. komplikovaných příhod v oblasti horní části GIT byl v případě rofekoxibu (studie VIGOR, srovnání s naproxenem) výskyt všech potvrzených klinických příhod redukován o 54 %, všech komplikovaných příhod o 57 % a krvácení (z horní i dolní části GIT) o 62 %.(14) V případě celekoxibu (studie CLASS, srovnání s diklofenakem nebo s ibuprofenem) byl statisticky významně nižší výskyt všech vředů (3,54 vs. 2,08/1rok). ¨
Prevence a léčba komplikací v horní části GIT
Jsou různé možnosti profylaxe komplikací v této části GIT. Především je možno nahradit NSA prostým analgetikem. Tato léčba ale nebude účinná u závažnějších revmatických onemocnění. Je možné a žádoucí použití nejmenší možné účinné dávky NSA s preferencí NSA s krátkým biologickým poločasem.
Další možností je použití koxibů, jejichž redukovaná gastroduodenální toxicita byla prokázána. Koxiby ale neřeší toxicitu v dolní části GIT, jejich gastroduodenální bezpečnost je snižována současným užíváním nízkých dávek aspirinu a samy mohou být asociovány s kardiovaskulárními komplikacemi. Konečně je možná současná léčba farmaky s gastroprotektivním účinkem u osob se zvýšeným gastroduodenálním rizikem - Tab. 5.
Toxicita koxibů v dolní části gastrointestinálního traktu
Ve studiích na zvířatech zvyšují NSA permeabilitu v terminální části ilea. V jedné studii vykazovalo 60 % pacientů s RA léčených nesteroidními antirevmatiky zvýšené ztráty bílkovin gastrointestinálním traktem s průkazem zánětlivých změn v tenkém střevě.(15) Výskyt enteropatie tenkého střeva (Tab. 2) se udává u 70 % pacientů s revmatoidní artritidou, užívajících NSA po dobu alespoň 6 měsíců.(15)
Pokud jde o morfologický korelát, mělo 10 % pacientů, kteří absolvovali enteroskopii na sliznici tenkého střeva, ulcerace, které byly povětšině malé a povrchní.(16) Řada epidemiologických studií prokázala, že užívání NSA je spojeno se zvýšeným rizikem perforace jak tenkého, tak tlustého střeva, včetně zvýšeného rizika perforace preexistujících lézí (divertikly tlustého střeva).(17) NSA v tlustém střevě snižují, podobně jako v jiných lokalitách, syntézu prostaglandinů a podle některých studií rovněž zvyšují permeabilitu.(18)
Klinickým korelátem těchto změn je vznik vředů, perforace a případně relaps ulcerózní kolitidy. Vředové léze se u pacientů užívajících NSA vyskytují jen sporadicky.(19) Podobně jako v případě tenkého střeva je i zvýšená incidence perforace střeva, na níž se mohou podílet i preexistující divertikly.(19) Některá NSA mají mimo to vlastní sekretorickou aktivitu, která vede k průjmům.
Nežádoucí účinky koxibů v této části GIT se od neselektivních NSA neliší. Rovněž profylaxe používaná v horní části GIT (inhibitory protonové pumpy) je zde neúčinná.
Kardiovaskulární toxicita
Zpočátku se problematika kardiovaskulárních (KV) účinků koxibů zužovala pouze na otázku ovlivnění agregace trombocytů. Situace se zdála být jednoduchá: tradiční (neselektivní) NSA inhibují obě izoformy COX, mají tedy větší či menší antiagregační efekt a je třeba počítat s větším sklonem ke krvácení. To má své konsekvence v předoperační přípravě pacienta. Tato NSA je třeba před operací vysadit s časovým odstupem před plánovanou operací, která závisí na biologickém poločasu příslušného NSA.
Pro aspirin, který blokuje cyklooxygenázu ireverzibilně, je tato doba dána dobou přežívání trombocytů, tj. kolem 1 týdne. Současně lze předpokládat určitý kardioprotektivní efekt v závislosti na míře inhibice COX-1 a biologickém poločasu. Koxiby vzhledem k absenci inhibice COX-1 v terapeutických dávkách agregaci trombocytů neovlivňují, nehrozí tedy zvýšené riziko krvácení, nelze ani očekávat žádný kardioprotektivní účinek.
V r. 2000 byly publikovány výsledky studie VIGOR(20), do které bylo zařazeno více než 8000 pacientů s revmatoidní artritidou. Ve studii byl zjištěn nepředpokládaný zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů léčených 50 mg rofekoxibu vpor ovnání s pacienty léčenými 2krát 500 mg naproxenu, a to ve výskytu nefatálního infarktu myokardu (IM). Ve skupině rofekoxibové byl výskyt IM 0,4 %, ve skupině naproxenové 0,1 %, což představuje relativní riziko (RR) 0,20 (95% interval spolehlivosti - CI byl roven 0,1-0,7) ve prospěch naproxenu. Celková mortalita a úmrtí na KV příhody a cévní mozkové příhody byly v obou skupinách podobné.
V obdobné, ale jinak koncipované studii CLASS,(21) ověřující účinnost podávání celekoxibu u revmatoidní artritidy a osteoartrózy ve srovnání s tradičními NSA (ibuprofen, dioklofenak), se výskyt srdečního infarktu v obou skupinách nelišil. Vzhledem k tomu, že v obou studiích chyběla placebová skupina, nebylo možno odpovědět na otázku, zda vyšší výskyt trombotických kardiovaskulárních (KV) příhod v rofekoxibové skupině studie VIGOR byl způsoben absencí inhibice COX-1 nebo vlastním protrombotickým potenciálem rofekoxibu.
Proto byl výskyt trombotických KV příhod v obou studiích srovnán s placebovou skupinou metaanalyzovaných primárně preventivních studií, ve kterých byl sledován výskyt KV příhod ve skupině s aspirinovou profylaxí a s placebem. Do této metanalýzy byly zahrnuty celkem 4 studie s celkovým počtem 48 570 pacientů (25 133 léčených aspirinem a 23 407 léčených placebem). Roční výskyt infarktu myokardu v placebové skupině této metaanalýzy byl 0,52 %, v rofekoxibové skupině studie VIGOR 0,74 % (p = 0,04 ve srovnání s placebovou skupinou metaanalýzy), v celekoxibové skupině studie CLASS 0,80 % (p = 0,02 ve srovnání s placebovou skupinou metaanalýzy).(22) V tomto srovnání byla tedy KV toxicita (výskyt nefatálního IM) u obou preparátů obdobná.
Proto byly oba preparáty porovnány v rozsáhlé studii 54 475 pacientů ve věku 65 let a starších užívajících rofekoxib, celekoxib, standardní NSA nebo žádná NSA. Relativní riziko vzniku akutního infarktu myokardu (AIM) u osob užívajících rofekoxib bylo vyšší ve srovnání s celekoxibem (OR 1,24; 95% CI, 1,05-1,46; p = 0,011) i ve srovnání s osobami neužívajícími žádná NSA (OR 1,14; 95% CI, 1,0-1,31; p = 0,054). Současně dávky rofekoxibu vyšší než 25 mg denně byly spojeny s vyšším rizikem než dávky 25 mg denně a nižší. Riziko vzniku AIM bylo zvýšené pouze prvních 90 dní užívání.(23)
Další poznatky přinesly dlouhodobé a rozsáhlé studie koxibů vner evmatologických indikacích - u familiární adenomatózní polypózy a u Alzheimerovy choroby. U obou onemocnění se předpokládá protektivní vliv koxibů na jejich progresi. Výsledky těchto studií ve většině potvrdily signifikantně vyšší výskyt KV příhod při podávání rofekoxibu, ale jen některé při podávání celekoxibu. To implikuje představu o „vlastním protrombotickém potenciálu koxibů“, ale současně o rozdílné míře KV rizika pro různé preparáty.
Jakým způsobem mohou koxiby ovlivnit trombogenní potenciál cévní stěny (na rozhraní endotel/krevní destičky)?
Ten může být teoreticky způsoben změnou poměru syntézy destičkového tromboxanu a endoteliálního prostacyklinu. Tromboxan A2 (TXA2) je hlavním produktem destičkové COX-1 (destičky neexprimují COX-2) a navozuje agregaci trombocytů, vazokonstrikci a vaskulární proliferaci. Je ve zvýšené míře syntetizován podněty, které narušují kontinuitu endoteliální výstelky. Prostacyklin (PGI2) produkovaný endoteliálními buňkami má naopak mohutný vazodilatační, antiagregační a antiproliferační účinek, kterým antagonizuje efekt destičkového tromboxanu.
Protože naproxen inhibuje syntézu jak TXA2, tak prostacyklinu (PGI2), ale rofekoxib pouze syntézu prostacyklinu, mohl by rofekoxib teoreticky mít protrombotický efekt vdůsledku převahy tromboxanu A2 v místě kontaktu destiček a endoteliálních buněk. Není však dosud zcela jasné, která izoforma COX je odpovědná za zvýšenou produkci prostacyklinu endoteliálními buňkami. Pravděpodobně bude jiná situace u zdravých osob a u osob s koronární aterosklerózou.
Některé studie prokazují, že ačkoliv endoteliální buňky exprimují konstitutivně COX-1, hlavním zdrojem prostacyklinu, zejména za patologických okolností (přítomnost aterosklerotického plaku), je cyklooxygenáza 2.(24) Podnětem pro její zvýšenou expresi je jakákoliv stimulace endotelu, např. tzv. „smykovým stresem“ (který je navozen změnou laminárního proudění na turbulentní, např. nad aterosklerotickým plátem).(25)
Zatímco neselektivní NSA inhibují obě izoformy cyklooxygenázy, selektivní NSA (koxiby) inhibují pouze syntézu prostacyklinu. To vede k vystupňované agregaci destiček, trombóze a vzniku cévních příhod. Proti tomu lze ale namítnout, že prostacyklin je pouze jedním z mediátorů produkovaných endoteliálními buňkami, které brání adhezi a agregaci trombocytů na endoteliálním povrchu. Mezi další vazodilatační a antiagregační působky totiž patří například kysličník dusnatý (NO), adenozinfosfatáza (CD39/ecto-ADP-áza) a dále destičkové a endoteliální adhezívní molekuly 1 (PECAM - platelet endotelial cell adhesion molecule 1). Takovýto nadbytek antitrombocytárních mechanismů cévní stěny by pravděpodobně byl schopen zabránit nepřiměřené trombogenezi i při inhibici biosyntézy prostacyklinu koxibem.
Jakým způsobem lze vysvětlit rozdíly v „KV riziku“ mezi jednotlivými preparáty?
Jednotlivé koxiby se do určité míry liší ve (1) farmakokinetice i ve (2) farmakodynamice. Ad 1. Celebrex má ve srovnání s rofekoxibem kratší biologický poločas (8-12 h vs. > 24 h). Při podávání celekoxibu v jedné denní dávce tedy inhibice COX-2 odeznívá po cca 12 h, a to by mohlo umožnit obnovení biosyntézy COX-2 dependentního prostacyklinu endoteliálními buňkami v části dne. Do jisté míry tento předpoklad podporují výsledky studií APC a PreSAP. Obě studie byly provedeny u pacientů s familiární adenomatózní polypózou a měly potvrdit předpokládaný protektivní vliv celekoxibu na recidivu adenomatózních polypů po polypektomii.
Tento předpoklad se sice potvrdil, ale ve studii APC byl signifikantně vyšší výskyt KV příhod - relativní riziko (RR) = 2,5 proti placebu při dávkování 2krát 200 mg a RR = 3,4 při dávkování 2krát 400 mg. V podobně koncipované studii PreSAP, kde byl celekoxib podáván v celkové denní dávce 400 mg, ale 1krát denně, nebylo riziko KV příhod zvýšeno. V souhlase s tím došlo k signifikantnímu zvýšení systolického krevního tlaku při obou dávkách ve studii APC, nikoliv ve studii PreSAP.(26) Ad 2. Rozdíly ve farmakodynamice jsou pravděpodobně dány jejich odlišnou chemickou strukrurou.
Celekoxib a valdekoxib jsou sulfonamidy, zatímco rofekoxib a etorikoxib jsou sulfony. Důsledkem jsou odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti, které vedou k odlišnému průniku koxibů lipidovou dvojvrstvou endoplazmatického retikukula, kde je cyklooxygenáza lokalizována. Tyto vlastnosti celekoxibu pravděpodobně vedou ke snížení oxidativního stresu endoteliálních buněk a ke zvýšené dostupnosti kysličníku dusnatého (NO)(27, 28) (Obr. 1, 2). Obě tyto vlastnosti celekoxibu příznivě ovlivňují endoteliální dysfunkci s následným zlepšením průtokem navozené vazodilatace(28) - Obr. 3.
Lze tedy předpokládat, že všechny koxiby mají určitý protrombotický potenciál daný inhibicí COX-2 dependentní syntézy prostacyklinu, liší se ale mezi sebou neenzymatickými (tedy na cyklooxygenáze nezávislými) mechanismy, které jsou vlastní jednotlivým koxibům. Konečný efekt inhibice COX-2 bude závislý i na jiných faktorech, jako je míra výchozího KV rizika, doby podávání NSA či koxibu a jeho dávka.
Pravděpodobnost vzniku závažných KV příhod v souvislosti s podáváním NSA/koxibů ukazuje Obr. 4. Vyplývá z něj signifikantně vyšší riziko pro rofekoxib, indometacin a překvapivě i pro diklofenak a naproxen. Riziko pro rofekoxib výrazně závisí na dávce, s prudkým nárůstem rizika pro dávky vyšší než 25 mg denně. Se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem musíme tedy počítat i u standardních (neselektivních) NSA.
Vliv NSA/koxibů na krevní tlak
Neselektivní NSA stejně jako koxiby ovlivňují výši krevního tlaku (TK), a to hlavně ovlivněním sekrece renálních prostaglandinů. Zvýšení krevního tlaku při užívání NSA přitom představuje zvýšené riziko vzniku AIM. Výsledky observačních studií u zdravých osob ukazují, že vzestup krevního tlaku o 10 mmHg je spojen se zvýšením rizika vzniku srdečního infarktu o 25 %.
V dlouhodobých studiích zvyšovaly TK oba koxiby - celekoxib poněkud méně.(20, 29-30) Ve studii PreSAP celekoxib systolický TK dokonce snižoval, obdobně jako placebo(31) - Obr. 5. Pozoruhodný je rozdíl v ovlivnění TK v obou dlouhodobých studiích s celekoxibem (APC a PreSAP).
Chybějící vzestup systolického TK ve studii PreSAP, kdy byl celekoxib podáván v jedné denní dávce (na rozdíl od studie APC, kde byl podáván ve 2 denních dávkách), by mohl vysvětlit opět relativně krátký biologický poločas celekoxibu s pouze přechodným zvýšením TK po podání celekoxibu. To je v dobrém souladu s rozdílem ve výskytu KV příhod v obou studiích (APC a PreSAP) - viz shora. Představa o krátkodobé inhibici COX-2 a následném obnovení aktivity cyklooxygenázy ale musí být ještě ověřena.
Pokud jde o porovnání ovlivnění výše TK mezi koxiby a neselektivními NSA, je negativní vliv koxibů obecně ve srovnání s neselektivními NSA výraznější jak u systolického, tak diastolického tlaku. To lze pravděpodobně připsat rofekoxibu, vzhledem k tomu, že při srovnání obou koxibů s NSA zvlášť je negativní ovlivnění výše TK rofekoxibem signifikantní, zatímco u celekoxibu nebyl zjištěn žádný rozdíl(31) - Obr. 6.
Nesteroidní antirevmatika a srdeční selhání
Je známo, že NSA jako třída zvyšují riziko kongestivního srdečního selhání. Míra rizika se mezi jednotlivými preparáty liší. Hudsonová porovnala frekvenci hospitalizací pro kongestivní srdeční selhání mezi pacienty, kteří 30 dní před selháním užívali různá NSA nebo koxiby.(33) Jako referenční byl zvolen celekoxib a pro ostatní stanoven poměr pravděpodobností („ods ratio“ - OR) vzniku selhání pro ostatní NSA/koxiby.
Naproxen, diklofenak a ibuprofen měly podobné riziko manifestace jako celekoxib, pouze pro indometacin a rofekoxib bylo toto riziko signifikantně zvýšené - Tab. 6. Ze srovnání výskytu srdečního selhání v dalších studiích vyplývá, že riziko vzniku srdečního selhání klesá od indometacinu přes rofekoxib po ostatní NSA a celekoxib - Tab. 7.
Nesteroidní antirevmatika a aspirin
V r. 2003 upozornili MacDonald et al. na skutečnost, že ibuprofen by mohl interferovat s antiagregační účinností nízkých dávek aspirinu.(34)
Vysvětlením je skutečnost, že ibuprofen se váže na vazebné místo arachidonové kyseliny v úzkém katalytickém kanálu cyklooxygenázy. Tím blokuje přístup aspirinu ke svému vazebnému místu na serinu 529, a ruší tak jeho antiagregační efekt. V případě podávání obou léků by proto jako první měl být podán aspirin.
Závěr
Léčba NSA - koxiby musí být individualizovaná podle míry gastrointestinálního a kardiovaskulárního rizika. Zejména musí být zohledněno současné užívání nízkých dávek aspirinu v rámci kardiovaskulární prevence, zvláště u starších osob. Ačkoliv koxiby prokazatelně snižují riziko gastroduodenálních komplikací, přidání aspirinu tuto přednost koxibů do značné míry neguje. Navíc současné užívání ibuprofenu může za určitých okolností interferovat s antiagregačním efektem aspirinu. Je tedy nezbytné u pacientů, kterým je předepsáno NSA/koxib, pečlivě zvážit prospěch z této léčby a potenciální nežádoucí účinky ze strany gastrointestinálního traktu a kardiovaskulárního aparátu.
MUDr. Jiří Štolfae-mail: stol@revma.czRevmatologický ústav, Praha
*
Literatura
1. CLEMENTS, PJ., PAULUS, EH. Nonsteroidal Antirheumatic Drugs. In KELLY, WN. Textbook of Rheumatology. 5th ed, W. B. Saunders Company, 1997, p. 714.
2. GRIFFIN, MR., PIPER, JM., DAUGHERTY, JR., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med, 1991, 114, p. 257-263.
3. HAWKEY, CJ. Gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. In VANE, JR., MOTTING, RM. (Eds). Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors. London : Wiliam Harvey Press, 1991.
4. SUTHERLAND, LR., VERHOEF, M.,WALLACE, JL., et al. A simple, non invasive marker of gastric damage: sucrose permeability. Lancet, 1994, 93, p. 245-253.
5. HAWKEY, CJ., SWANNELL, AJ., NAESDAL, J., et al. Men are from Mars, women are from Venus: sex-related differences in ulcer disease expression and the influence of Helicobacter pylori. Gut, 1998, 42 (Suppl. 1), A112.
6. BROOKS, PM. NSAIDs. In KLIPPEL, JH., DIEPPE, PA. Rheumatology. 2nd edition, Mosby, 1998.
7. TOTTRUP, A., FORMAN, A., RAUNDAHL, U., ANDERSSON, KE. Effects of prostanoids and indomethacin on isolated smooth muscle from human lower oesophagus. Pharmacol Toxicol, 1992, 71, p. 65-74.
8. HAWKEY, CJ., SWANNEL, AJ., YEOMANS, ND., et al. Site specific ulcer relapse in non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) users: improved prognosis with H. pylori and with omeprazol compared to misoprostol. Gut, 1996, 39, A149.
9. SINGH, G., RAMEY, DR., MORFELD, D., et al. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med, 1996, 156, p. 1530-1536.
10. WIGHT, NJ., GARLICK, N., DALLOB, A., et al. Evidence that the COX-2 inhibitor rofecoxib at 50 mg spares gastric mucosal prostaglandin synthesis in humans. Gut, 1999, 45 (Suppl. V), 30.03.
11. CRYER, B., GOTTESDIENER, K., GERTZ, B., et al. In vivo effects of rofecoxib, a new cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, on gastric mucosal prostaglandins (PG) and serum thromboxane B2 (TXB2) synthesis in healthy humans. Gastroenterology, 1999, 116, A141.
12. LANZA, FL., RACK, MF., SIMON, TJ., et al. Specific inhibition of cyclooxygenase2 with MK-0966 is associated with less gastroduodenal damage than either aspirin or ibuprofen. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13, p. 761-767.
13. SIMON, LS., LANZA, FL., LIPSKI, PE., HUBBARD, RC., et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58634, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects. Arthritis Rheum, 1998, 41, p. 15911602.
14. BOMBARDIER, C., LAINE, L., REICIN, A., et al. A double-blind comparison of rofecoxib and naproxen on the incidence of clinically important upper gastrointestinal events in the VIGOR trial. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1520-1528.
15. SIGTHORSSON, G., TIBBLE, J., HAYLLAR, JU., et al. Intestinal permeability and inflammation in patiens on NSAIDs. Gut, 1998, 43, p. 506-511.
16. MORRIS, AJ., WASSON, LA., MacKENZIE, JF. Small bowel enteroscopy in undiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut, 1992, 33, p. 887-889.
17. LANGMAN, MJ., MORGAN, L., WORRALL, A. Use of anti-inflammatory drugs by patients admitted with small or large bowel perforations and hemorrhage. Br Med J Clin Res Ed, 1985, 290, p. 347-349.
18. COLE, AT., HYMAN-TAYLOR, P., HAWKEY, CJ. Low dose aspirin: selective inhibition of rectal dialysis thromboxane B2 in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther, 1994, 8, p. 521-526.
19. STAMM, C., BURKHALTER, E., PEARCE, P., et al. Benign colonic ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs ingestion. Am J Gastroenterol, 1994, 89, p. 2230-2233.
20. BOMBARDIER, G., LAINE, L., REICIN, A., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib compared with naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Eng J Med, 2000, 343, p. 1520-1523.
21. SILVERSTEIN, FE., FAICH, G., GOLSTEIN, JL., et al. Gastrointestinal toxicity of drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomised, controlled trial. J Am Med Assoc, 2000, 284, p. 1247-1249.
22. MUKHERJEE, D., NISSEN, SE., TOPOL, EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA, 2001, 286, p. 954-959.
23. SOLOMON, DH., SCHNEWEISS, S., GLYNN, RJ., et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation, 2004, 109, p. 2068-2073.
24. GIMBRONE, MA. JR, TOPPER, JN., NAGEL, T., ANDERSON, KR., GARCIA-CARDENA, G. Endothelial dysfunction, hemodynamic forces, and atherogenesis. Ann NY Acad Sci, 2000, 902, p. 230-239.
25. FITZGERALD, DJ., ROY, L., CATELLA, F., FITZGERALD, GA. Platelet activation in unstable coronary disease. N Engl J Med, 1986, 315, p. 983-989.
26. SOLOMON, SD., PFEFFER, MA., McMURRAY, JV., et al. Circulation. Effect of celecoxib on cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal adenomas. Circulation, 2006, 114, p. 1028-1035.
27. MASON, RP., WALTER, MF., MASON, PE. Effect of oxidative stress on membrane structure: small-angle X-ray diffraction analysis. Free Radical Biology and Medicine, 1997, 23, p. 419-425.
28. CHENEVARD, R., HURLIMANN, D., BECHIR, M., et al. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation, 2003, 107, p. 405-409.
29. BRESALIER, RS., SANDLER, RS., QUAN, H., et al. Adenomatous polyp prevention on vioxx (approve) TRIAL investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med, 2005, 352, p. 1092-1102.
30. SOLOMON, SD., McMURRAY, JJ., PFEFFER, MA., et al. Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med, 2005, 352, 1071-1080.
31. ARBER, N., EAGLE, CJ., SPICAK, J., et al. PreSAP Trial Investigators. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med, 2006, 355, p. 885-895.
32. AW, TJ., HAAS, SJ., LIEW, D., KRUM, H. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med, 2005, 165, p. 490-496.
33. HUDSON, M., RICHARD, H., PILOTE, L. Differences in outcomes of patients with congestive heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based study. BMJ, 2005, 330, p. 1370.
34. MACDONALD TM, WEI L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet, 2003, 361, p. 573-574.
**