MUDr. Věra Vavrdová
Univerzita Palackého v Olomouci, LF a FN, III. interní klinika
Klíčová slova
zhoubné nádory • revmatická onemocnění • paraneoplastické syndromy
Úvod
Paraneoplastické syndromy představují skupinu příznaků, které doprovází maligní nádory. Vzhledem k narůstající četnosti neoplazií ve vyšším věku se vyskytují především u starších nemocných. Vznikají vzdáleně a nezávisle na primárním nádoru nebo jeho metastáze bez přímé invaze maligních buněk do tkání. Jsou indukovány hormony, peptidy, autokrinními a parakrinními mediátory, autoprotilátkami a cytotoxickými leukocyty(1, 2, 3). Vyskytují se asi u 10 % nemocných v době stanovení diagnózy tumoru a v průběhu nádorového onemocnění až u poloviny. Z 1/3 jsou tvořeny projevy endokrinními, zbytek připadá na hematologické, neurologické a revmatologické příznaky. Muskuloskeletální symptomy mohou napodobit řadu revmatologických chorob. Podezření, že se jedná o paraneoplastický syndrom, lze vyslovit na základě určitých anamnestických a klinických rysů (Tab. 1), ale definitivní diagnózu lze stanovit až po rozpoznání nádoru. Mezi nejdůležitější známky paraneoplazie patří pozdní manifestace příznaků po 50. roce s akutním začátkem, rychlou progresí a atypickým vývojem.
Průběh obvykle kopíruje postup základního nádorového onemocnění a jeho úspěšná terapie, je-li možná, vede k ústupu revmatických projevů(4, 5). Symptomatické úlevy lze v mnoha případech dosáhnout nesteroidními antiflogistiky (NSA) nebo kortikosteroidy (KS).
Rozdělení paraneoplastických revmatických syndromů
Rozdělení vychází z klinického obrazu (Tab. 2).
Kloubní paraneoplastické revmatické syndromy
Hypertrofická osteoartropatie (HOA). Patří mezi nejčastější paraneoplastické revmatické syndromy a vyskytuje se především u primárních a sekundárních plicních tumorů, méně často u nádorů gastrointestinálního traktu (GIT)(3, 4, 5). Onemocnění charakterizuje klinická trias: a) Artropatie, jejíž závažnost může kolísat od mírné artralgie až po polyartritidu, která je obvykle symetrická a postihuje kolena, kotníky, lokty, zápěstí, metakarpofalangální (MCP) a proximální interfalangální (PIP) klouby. Při vyšetření synoviálního výpotku mohou být přítomny mírné zánětlivé změny. b) Paličkovité prsty na rukou či nohou, které mohou být spojeny s palčivou bolestí v konečcích prstů. c) Periostitida distálních částí dlouhých kostí. Tato často způsobuje hlubokou kostní bolest zvláště dolních končetin a zhrubění distálních částí tibie, radia a ulny. Z pomocných vyšetřovacích metod je užitečná scintigrafie skeletu, při které je patrná zvýšená akumulace radionuklidu v liniích paralelních s dlouhými kostmi a v postižených prstech. Dále je to prostá radiografie, kdy se nejprve objevují známky kostní remodelace na prstech, v pozdějším průběhu se přidružuje symetrická periostitida distálních částí dlouhých kostí s nálezem lineárních osifikací, která se nejčastěji vyskytuje na tibiích a fibulách(6).
Karcinomatózní artritida. Jde o séronegativní zánětlivou artritidu, která svým průběhem může napodobovat revmatoidní artritidu (RA). Byla popsána u nemocných s karcinomy plic, tlustého střeva a prsu.
Rysy, které naznačují možnost přidružené malignity a dovolují odlišení od RA: perakutní začátek v pozdějším věku, asymetrická oligoči polyartritida s predilekčním postižením kloubů dolních končetin, která často vynechává drobné klouby rukou, nepřítomnost radiografických erozí, kloubních deformit, revmatoidního faktoru a revmatoidních uzlů a časový vztah mezi začátkem příznaků a manifestací karcinomu. Synoviální výpotek může mít lehce zánětlivý charakter(3, 4, 7).
Benigní edematózní polysynovitida. (RS3PE syndrom – remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema) – vzácný syndrom popsaný u starších žen ve spojení s adenokarcinomem endometria. Klinicky je charakterizován přítomností symetrické distální synovitidy, tenosynovitidy flexorů a extenzorů ruky, plastickým otokem hřbetu rukou i nohou a ranní ztuhlostí. Vyšetření na přítomnost revmatoidního faktoru a radiografie skeletu jsou negativní. Nedostatečně reaguje na terapii KS, po operačním odstranění tumoru ovšem dochází k rychlému ústupu přítomných změn(8).
Amyloidová artritida. Nejčastěji se vyskytuje u primární systémové amyloidózy (AL) a mnohočetného myelomu a je způsobena ukládáním amyloidu v synovii.
Artritida je často symetrická a relativně nebolestivá. Většinou postihuje zápěstní, ramenní, kolenní či sakroiliakální klouby. Artropatie ramenního kloubu s difúzním zhruběním v důsledku uloženého amyloidu je pro onemocnění charakteristická – známá jako „příznak vycpaného ramene“. Obvykle bývají přítomny i další projevy amyloidózy: periferní senzo-motorická polyneuropatie, syndrom karpálního tunelu, makroglosie, kardiomyopatie, nefropatie s nefrotickým syndromem, hepatosplenomegalie, podkožní uzlovité rezistence a periorbitální purpura. Synoviální výpotek má nezánětlivý charakter a v sedimentu mohou být nalezena „amyloidová tělíska“, obsahující amyloidová depozita. Tato jsou rovněž prokazatelná v synoviální biopsii při barvení Kongo červení. Diagnostický průkaz přítomnosti AL amyloidózy přináší histobioptické vyšetření kostní dřeně, nález M-proteinu nebo lehkých řetězců při imunoelektroforéze séra či moči, bioptický průkaz amyloidu v synovii, podkožním tuku, sliznici rekta nebo tkáni postižených parenchymatózních orgánů. Mezi novější diagnostické metody patří průtoková cytometrie s použitím specifických monoklonálních protilátek(3, 9).
Sekundární dna. Nejedná se o typický paraneoplastický syndrom, někdy je spíše důsledkem intenzívní protinádorové terapie. Hyperurikémie se sekundární dnou se může rozvinout u akutní i chronické leukémie, pravé polycytémie, esenciální trombocytémie, maligních lymfomů, mnohočetného myelomu a vzácněji u solidních tumorů. Chemoterapie těchto onemocnění může vést k rychlé lýze buněk, masívní urikosurii a akutní obstrukční nefropatii způsobené krystaly kyseliny močové. Preventivním opatřením je dostatečná hydratace a podávání allopurinolu před a v průběhu chemoterapie(3).
Svalové paraneoplastické syndromy
Dermatomyozitida (DM) a polymyozitida (PM). Vyšší výskyt zhoubných nádorů u nemocných s DM a PM prokázala řada studií. Riziko je vyšší u DM, především u žen ve vyšších věkových skupinách v prvých 2 letech po stanovení diagnózy. Nejčastější je spojení s nádory ovarií, plic, gastrointestinálního ústrojí a prsu. Vzácnější je výskyt u hematologických neoplazií(10, 11, 12).
V případě DM je zřejmý těsný časový vztah k nádorovému onemocnění a jedná se tedy o typický paraneoplastický syndrom. U PM se malignita objevuje často až v dlouhém časovém odstupu po diagnóze, proto se paraneoplastický mechanismus nepředpokládá. Klinické projevy jsou podobné jako u idiopatických PM/DM. Mezi hlavní příznaky patří proximální svalová slabost, kožní změny, asi u poloviny nemocných je přítomna současná zánětlivá artritida. Zvýšení svalových enzymů může chybět stejně jako výskyt specifických autoprotilátek(13). Je všeobecně známo, že myozitida asociovaná s karcinomem hůře odpovídá na terapii kortikosteroidy či imunosupresívy. Radikální terapie nádorového onemocnění vede většinou k regresi kožních i svalových změn.
V současné době není jednotný názor na to, jak intenzívně pátrat u nemocných s DM/PM po přítomnosti zhoubného procesu. Někteří autoři doporučují poměrně důkladné vyšetření včetně endoskopického vyšetření gastrointestinálního ústrojí u všech nemocných(12, 13). Jiní považují za dostatečnou důkladnou vstupní anamnézu s fyzikálním vyšetřením a doplněním základních laboratorních hodnot, radiografie srdce a plic, abdominální ultrasonografie a mamografie. Další doplňující vyšetření jsou doporučena pouze při přítomnosti abnormálních symptomů či laboratorních nálezů(3). Lambertova-Eatonova myastenie.Jde o vzácné onemocnění s poruchou neuromuskulárního přenosu způsobenou zkříženou reakcí protinádorových autoprotilátek s neuronálními antigeny, kdy dochází k blokádě presynaptického uvolnění acetylcholinu na motorických a autonomních cholinergních nervových zakončeních. Ve vysokém počtu případů (70 % mužů a 25 % žen) je spojeno s přítomností malignity, nejčastěji malobuněčného karcinomu plic. Rychlá progrese onemocnění je vždy velmi podezřelá z přítomnosti nádorového procesu. Pro onemocnění jsou typické myalgie, proximální svalová slabost především dolních končetin, únavnost při cvičení a hyporeflexie. Na rozdíl od myasthenia gravis je svalová síla na začátku pohybu normální a snižuje se s trváním cvičení. Mohou být přítomny i známky slabosti jiných než končetinových svalů nebo projevy autonomně vegetativní dysfunkce. Onemocnění neuspokojivě reaguje na anticholinergika, naopak účinné mohou být léky zvyšující uvolnění acetylcholinu. Ke zlepšení rovněž dochází po odstranění nádoru(3, 4, 14).
Kožní paraneoplastické syndromy
Paraneoplastická palmární fascitida-polyartritida. Byla popsána pouze u žen, ve většině případů u karcinomu ovaria, vzácněji u karcinomu pankreatu, tlustého střeva nebo plic. Často se objevuje až po generalizaci onemocnění a je tedy spojena s nepříznivou prognózou. V klinickém obraze dominují revmatologické příznaky ve formě zánětlivé artritidy s predilekčním postižením kolen, kotníků, loktů a zápěstí. Dalším rysem je oboustranná fascitida s difúzním bolestivým otokem končetiny vedoucí k rychlé ztrátě její funkce. Výrazný fibrotizující charakter lézí může vést k mylné diagnóze sklerodermie. Je zřejmý bezprostřední časový vztah k manifestaci malignity a zlepšení stavu po úspěšné léčbě nádoru. Terapie NSA, KS či fyzikální léčba jsou obvykle bez efektu(3, 4, 15).
Syndrom paraneoplastické panikulitidy a artritidy. Vyskytuje se především u nemocných s karcinomem pankreatu, méně často u akutních pankreatitid. Při jejím vzniku hraje roli uvolnění pankreatických enzymů do cirkulace, autodigesce tukové tkáně s rozvojem nekróz a sekundárním zánětem okolních tkání. Projevuje se panikulitidou s tuhými podkožními uzly na hýždích a stehnech, které mohou vest k rozvoji píštělí. Dalším projevem je zánětlivá oligoči polyartritida, často rezistentní na terapii NSA či KS a zlepšující se po léčbě vyvolávajícího nádoru(3, 16).
Nodózní erytém. Jedná se o kožní tuhé infiltráty, které kromě infekcí a systémových zánětlivých chorob mohou provázet i hematologické neoplazie. V patogenezi se uplatňuje hypersenzitivní reakce zprostředkovaná buněčnou imunitou. Typické červenofialové, palpačně bolestivé nodozity se vyskytují většinou v oblasti bérců, méně často na stehnech či předloktích. Nevedou k rozvoji ulcerací či vzniku jizev, často však po určitou dobu přetrvávají ložiskové hyperpigmentace kůže. U části nemocných jsou přítomny i celkové příznaky, tj. teploty, polyartralgie a myalgie. Někdy mohou být přítomny i synovitidy kolen či kotníků, které mohou předcházet výsevu kožních lézí. Nodózní erytém se nejčastěji vyskytuje u infekcí, kdy dochází ke spontánnímu vymizení během 2 měsíců. Pokud jsou projevy protrahované a přetrvávají déle než 6 měsíců, mohou být známkou přítomnosti nádorového onemocnění, především ne-hodgkinského lymfomu, Hodgkinovy nemoci či leukémie(17).
Paraneoplastická eozinofilní fascitida. Vzácná jednotka zaznamenaná sporadicky v asociaci s karcinomem prsu, myeloproliferativními a lymfoproliferativními stavy. Většinou se vyskytuje u žen a může předcházet diagnózu nádorového onemocnění o několik měsíců. Klinicky je charakterizována difúzní fascitidou končetin a trupu s rozvojem kloubních kontraktur. Laboratorně je provázena eozinofilií, hypergamaglobulinémií a zvýšenou sedimentací. Histologicky je přítomný edém a mononukleární infiltrát v hloubce dermis a fascie s jejím fibrózním ztluštěním(3, 4).
„Scleroderma-like“ syndromy. Kožní změny podobné sklerodermii se mohou vyskytovat u nemocných s karcinomem žaludku, prsu, plic či metastáz melanomu. U osteosklerotické formy mnohočetného myelomu se mohou vyskytnout sklerodermiformní kožní změny v asociaci s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií a monoklonální imunoglobulinémií jako tzv. POEMS syndrom(3, 4).
Vaskulární paraneoplastické syndromy
Vaskulitida. Sekundární formy mohou být průvodným projevem hematologických neoplazií (vlasatobuněčná leukémie, lymfomy, mnohočetný myelom) nebo myelodysplastického syndromu, méně často solidních nádorů. Nejčastější manifestací je kožní leukocytoklastická vaskulitida malých cév prezentující se jako hmatná purpura, urtika, nebo makulopapulární erupce. Může být přítomna horečka, bolesti svalů a artritida, avšak postižení dalších orgánů je neobvyklé. Často chybí přítomnost autoprotilátek, kryoglobulinů, pokles komplementu a rovněž imunofluorescenční vyšetření bioptických vzorků je negativní. Klinické projevy vaskulitidy se lepší po terapii kortikosteroidy nebo imunosupresívy, rekurence jsou ale časté. Radikální terapie základního nádorového onemocnění vede často k regresi vaskulitidy(18).Digitální nekróza. Ischémie prstů s rychlým rozvojem gangrény je neobvyklou manifestací karcinomu plic, urogenitálního nebo gastrointestinálního ústrojí. Při rozvoji hraje klíčovou roli řada faktorů, zejména okluze cév v důsledku hyperkoagulačního stavu, paraneoplastická nekrotizující vaskulitida a arteriální vazospazmus indukovaný přítomností karcinomu. Léčba primárního nádoru může vést k ústupu ischémie(3).
Raynaudův syndrom. Raynaudův fenomén, který se objeví po 50. roce věku, může být podmíněn přítomností nádorového procesu, jehož manifestaci může předcházet až o několik měsíců. Byl popsán ve spojení s maligními tumory plic, GIT, ovarií, prsu, ale i se zhoubnými chorobami krvetvorby. Ve 30 % případů se jedná o asymetrické postižení, v 80 % dochází k rozvoji digitální gangrény, která je často refrakterní na terapii vazodilatačními léky nebo sympatektomii, ale může regredovat po radikální terapii nádoru(4).
Antifosfolipidový syndrom. Je charakterizován přítomností venózních a arteriálních trombóz, opakovaných ztrát plodu, trombocytopenie a antifosfolipidových protilátek.
V souvislosti s nádory byl jeho výskyt popsán především u solidních tumorů, např. thymomu, karcinomu plic, ledvin, prostaty a ovarií, ale i u hematologických zhoubných procesů(18).
Smíšené paraneoplastické syndromy
Algodystrofický syndrom. Soubor symptomů vyvolaných nociceptivním podnětem, který je v anglosaské literatuře označován rovněž jako syndrom reflexní sympatické dystrofie. Nejčastěji vzniká jako abnormální reakce na úraz, chirurgický výkon nebo jiné bolestivé podněty z periférie. Vzácně se může se může vyvinout u nemocných s karcinomem plic, ovaria, GIT či myeloidní leukémií. Charakteristický je difúzní otok postižené části těla, nejčastěji horní či dolní končetiny, s palčivou spontánní i palpační bolestí. Dále jsou přítomny vazomotorické a sudomotorické poruchy s rozvojem dystrofických změn kůže a nehtů. Typické jsou časné radiologické změny ve formě osteopenie skeletu v postižené oblasti, při scintigrafii je patrné zvýšené vychytávání izotopu 99mTc v kosti. V pozdějším průběhu dochází k atrofizaci podkožních tkání, oslabení svalů, rozvoji flekčních kontraktur a vymizení bolesti. Algodystrofický syndrom může předcházet manifestaci nádorového onemocnění a při jeho úspěšné léčbě často samovolně ustupuje(19).Jaccoudova artropatie. Jedná se o neerozívní nebolestivou artropatii, která predilekčně postihuje drobné klouby rukou a vede k rozvoji ulnární deviace a flexe v MCP kloubech a deformit typu labutí šíje. Příčinou je kapsulární fibróza bez synovitidy nebo synoviální fibrózy, v časných fázích choroby je pouze minimální funkční postižení. Původně byla zmíněna ve spojení s revmatickou horečkou, postupně se však výčet přidružených onemocnění rozrostl např. o srdeční chlopňové vady, systémový lupus erythematodes, infarkt myokardu a chronické plicní infekce, vzácně bylo zaznamenáno spojení s metastazujícím karcinomem plic.
Paraneoplastický „lupus-like“ syndrom. Byl popsán ve spojení s myelodysplastickým syndromem, Hodgkinovým lymfomem, thymomem, karcinomem plic, prsu nebo ovaria. V klinickém obraze může být přítomná serozitida, artritida, postižení ledvin, plic, hematologické odchylky či antinukleární nebo antifosfolipidové autoprotilátky. Terapie kortikosteroidy vede často ke zmírnění příznaků.
Onkogenní osteomalacie. Vzácný syndrom, který se většinou vyskytuje u benigních nádorů kostí nebo měkkých tkání mezenchymového původu. Při rozvoji se uplatňuje „fosfaturický“ hormon produkovaný nádorovými buňkami, který způsobuje útlum reabsorpce fosfátů v ledvinách. Klinické projevy jsou nespecifické a vedou často k mylné diagnóze kloubního, svalového nebo neurologického onemocnění. U většiny nemocných je přítomná bolest a slabost svalů, bolest zad, kyčlí a difúzní kostní bolesti, v pokročilých stadiích může dojít ke vzniku deformit skeletu. Radiologické změny zahrnují osteopenii, pseudofraktury a deformity dlouhých kostí, při scintigrafickém vyšetření dochází ke zvýšené akumulaci radionuklidu v postižených kostech. Kostní histobiopsie potvrdí diagnózu osteomalacie nálezem neosifikovaného osteoidu.
Prognóza onemocnění je poměrně dobrá. Pokud je možné úplné odstranění nádoru, dojde k úpravě stavu v průběhu několika dnů až měsíců po zákroku. Není-li úplné odstranění nádoru možné, dojde často k perzistenci nebo rekurenci kostní nemoci, a v tomto případě může být prospěšná substituční terapie kalcitriolem a fosfáty(20).
Polymyalgia rheumatica (PMR) a arteriitis temporalis (AT). U obou těchto onemocnění se mohou vyskytovat stejné symptomy jako u nemocných s hematologickými malignitami či solidními nádory. V literatuře byly popsány případy koincidence PMR a AT se zhoubnými procesy(1, 3, 4). Studie vycházející z rozboru většího počtu nemocných prokázaly vyšší riziko nádorů pouze v případě biopticky verifikované AT. Výskyt byl asi dvojnásobný ve srovnání s ostatními pacienty s AT a čtyřnásobný oproti běžné populaci, přičemž u většiny těchto nemocných měla AT atypický průběh. Dlouhý interval mezi diagnózou AT a malignity svědčil pro jiné než paraneoplastické mechanismy vzniku, zřejmě se jedná o společné imunogenetické faktory.
Závěr
Paraneoplastické revmatické syndromy mohou napodobit řadu revmatologických chorob. Je třeba je zahrnout do diferenciálně diagnostické rozvahy zejména při pozdní manifestaci muskuloskeletálních symptomů u starších nemocných, především při rychlé progresi, netypickém průběhu a převažujících celkových příznacích.
Mezi nejčastější paraneoplastické revmatické syndromy patří HOA, karcinomatózní polyartritida, dermatomyozitida a paraneoplastická vaskulitida. Existuje celá řada méně známých jednotek, na které je však rovněž nutno v určitých situacích pomýšlet, např. Lambertova-Eatonova myastenie, fascitida, panikulitida, Raynaudův syndrom, gangréna prstů, „lupus like“ syndromy nebo onkogenní osteomalacie. Seznam paraneoplastických syndromů není úplný a stále se rozšiřuje. Paraneoplastické revmatické syndromy mohou být první známkou skryté malignity a rozeznání nezvyklých revmatických manifestací je proto důležité pro časné rozpoznání a zahájení léčby nádoru. Léčba nádorového onemocnění vede většinou k regresi paraneoplastického syndromu, v rámci symptomatické léčby lze použít rovněž léky ze skupiny NSA nebo KS.
1. SEDA, H., ALARCÓN, GS. Musculoskeletal syndromes associated with malignancies. Curr Opin Rheum, 1995, 7, p. 48–53.
2. AVINA-ZUBIETA, JA., ENKERLIN, HL., GALINDO-RODRIGUEZ, G. Rheumatic manifestations of malignancy. Curr Opin Rheum, 1996, 8, p. 47–51.
3. FAM, AG. Paraneoplastic rheumatic syndromes. Bailliére´s Clinical Rheumatology, 2000, 14, p. 515–533.
4. NASCHITZ, JE., ROSNER, I., ROZENBAUM, M., et al. Rheumatic syndromes: clues to occult neoplasia. Semin Arthritis Rheum, 1999, 29, p. 43–55.
5. MIČEKOVÁ, D., LUKÁČ, J., et al. Artropatie pri nádoroch. In ROVENSKÝ, J.,
PAVELKA, K., et al. Klinická reumatológia. 1. vydání, Martin : Vydavatelstvo Osveta, 2000, s. 1047.
6. ROTHSCHILD, BM., ROTHSCHILD, CH. Recognition of hypertrofic osteoarthropathy in skeletal remains. J Rheumatol, 1998, 25, p. 2221–2227.
7. MENON, N., MADHOK, R. Symmetrical polyarthritis is not always rheumatoid. Ann Rheum Dis, 1994, 53, p. 631–632.
8. OLIVO, D., MATTACE, R. Concurrence of benign edematous polysynovitis in the elderly (RS3PE syndrome) and endometrial adenocarcinoma. Scand J Rheumatol, 1997, 26, p. 67–68.
9. FALK, RA., COMENZO, MD., SKINER, M. The systemic amyloidosis. N Engl J Med, 1997, 13, p. 898–907.
10. ZANTOS, D., ZHANG, Y., FELSON, D. The overall and temporal association of cancer with polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol, 1994, 21, p. 1855–1859.
11. AIRIO, A., PUKKALA, E., ISOMAKI, H. Elevated cancer incidence in patients with dermatomyositis: a population based study. J Rheumatol, 1995, 22, p. 1300–1303.
12. TILL, SH., JONES, AC. Dermatomyositis – how far to go! Ann Rheum Dis, 1998, 57, p. 198–200.
13. YAZICI, Y., KAGEN, LJ. The association of malignancy with myositis. Curr Opin Rheumatol, 2000, 12, p. 498–500.
14. LENNON, VA., KRYZER, TJ., GRIESMANN, GE., et al. Calcium-channel antibodies in the Lambert-Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes. N Engl J Med, 1995, 332, p. 1467–1474.
15. PFINSGRAFF, J., BUCKINGHAM, RB., KILLIAN, PJ., et al. Palmar fasciitis and arthritis with malignant neoplasms: a paraneoplastic syndrome. Semin Arthritis Rheum, 1986, 2, p. 118–125.
16. VIRSHUP, AM., SLIWINSKI, AJ. Polyarthritis and subcutaneous nodules associated with carcinoma of the pancreas. Arthritis Rheum, 1973, 3, p. 388–391.
17. THOMSON, GTD., KEYSTONE, EC., STURGEON, JFG., et al. Erythema nodosum and non-Hodgkin´s lymphoma. J Rheumatol, 1990, 17, p. 383–385.
18. MERTZ, LE., CONN, DL. Vasculitis associated with malignancy. Curr Opin Rheum, 1992, 4, p. 39–46.
19. AMERATUNGA, R., DALY, M., CAUGHEY, DE. Metastatic malignancy associated with reflex sympathetic dystrophy. J Rheumatol, 1989, 3, p. 406–407.
20. SCHAPIRA, D., IZHAK, OB., NACHTIGL, A., et al. Tumor-induced osteomalacia. Semin Arthritis Rheum, 1995, 1, p. 35–46.
e-mail: vera.vavrdova@fnol.cz
