MUDr. František Petřík
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FN Na Bulovce, Klinika pneumologie a hrudní chirurgie, IPVZ Praha, Subkatedra TRN
Klíčová slova
mikromycety • endemické mykózy • oportunní mykózy • antimykotika
Mykózy jsou onemocnění vyvolaná nižšími houbami (mikromycetami). Lze je rozdělit na endemické a oportunní(1,2).
Endemické mykózy postihují jinak zdravé jedince v určitých oblastech, v kterých jsou příznivé klimatické podmínky a složení půdy pro jejich rozvoj. Do této skupiny patří hlavně histoplazmóza, blastomykóza a kokcidiomykóza.
Patogeny oportunních mykóz jsou ubikviterní, často žijí saprofyticky jako komenzální flóra, ale klinicky jimi onemocní jen imunokompromitovaní jedinci. Často jde o nozokomiální onemocnění. Nejdůležitějšími představiteli oportunních mykóz jsou kandidóza a aspergilóza.
Histoplazmóza je onemocnění vyvolané inhalací spór Histoplasma capsulatum. Jejím přirozeným rezervoárem je půda znečištěná trusem ptáků a netopýrů. Endemickou oblastí je hlavně Severní Amerika, méně případů je ve Střední Americe a Východní Asii, onemocnění je řídké v Evropě a Japonsku(2, 3, 4).
Většina primárních infektů je asymptomatická, zhojí se kalcifikáty ve slezině a regionálních lymfatických uzlinách. Masívní infekce je provázena febrilním stavem různé závažnosti, od příznaků připomínajících chřipkové onemocnění až po život ohrožující rozsáhlou oboustrannou pneumonii. Inkubační doba je od 7 do 14 dnů. Na snímku hrudníku bývají nodulární a skvrnitá zastření nebo má nález lobární distribuci, většinou se zvětšením hilových a mediastinálních uzlin. Nález často připomíná atypickou pneumonii. Po masívní expozici může dojít k miliárnímu rozsevu (Obr. 1, 2). Chronická plicní histoplazmóza se vyskytuje hlavně u pacientů s emfyzémem. Její projevy a průběh jsou podobné tuberkulóze, s jizvením a tenkostěnnými dutinami ve vrcholech plic, s pomalou progresí neléčené choroby. Z primárního ložiska se může jizvením vyvinout histoplazmom, který má strukturu podobnou tuberkulomu. Postižené mediastinální uzliny se mohou hojit fibrotizující mediastinitidou, která někdy vede ke kompresi horní duté žíly. Mimoplicní postižení je s výjimkou imunokompromitovaných jedinců vzácné. Diagnóza může být stanovena sérologicky průkazem protilátek proti Histoplasma capsulatum, cirkulujícího polysacharidového antigenu, kultivací vyvolávajícího agens nebo histologicky z bioptického materiálu. Histoplazminový kožní test má význam pouze v epidemiologických studiích, protože nedokáže rozlišit recentní infekci od expozice v minulosti(5).
Blastomykóza je onemocnění vyvolané dimorfní houbou Blastomyces dermatitidis. Endemická oblast je obdobná jako u histoplazmózy. Rizikovým faktorem infekce je pobyt v lesnaté krajině v blízkosti řek a jezer v endemické oblasti. Rezervoárem je půda s vysokým obsahem organických látek, izolace se zdařily z tlejícího dřeva a holubího trusu. Infekce zůstává někdy asymptomatická. Příznaky akutní plicní blastomykózy jsou kašel, zimnice, teplota a pleurální bolest. Onemocnění je obvykle lehké nebo střední závažnosti, s radiografickým nálezem kondenzace nebo splývavých nodulárních stínů. Průběh onemocnění je protrahovaný, s postupným zlepšováním. Někdy blastomykóza přechází do chronického stadia, s rentgenovým vývojem fibronodulárních stínů šířících se od hilu, které připomínají bronchogenní karcinom. Tyto případy jsou často diagnostikovány při torakotomii. Z mimoplicních lokalizací postihuje blastomykóza nejčastěji kůži, kde vytváří rozsáhlé verukózní útvary a podkožní mikroabscesy, méně časté je postižení kloubů, kostí, prostaty, nadvarlete, laryngu. Mortalita neléčené diseminované blastomykózy je 75 %. Diagnostické bývá mikroskopické vyšetření sputa nebo materiálů odebraných bronchoskopicky a kultivace nebo histologické vyšetření biopsie. Imunologické metody a kožní test nemají diagnostický význam(2, 4).
Kokcidiomykóza je onemocnění omezené na severní Mexiko a jihozápad USA, kde suché a horké pouštní klima vytváří příznivé podmínky pro růst Coccidioides immitis. Po inhalaci spór je 60 % primárních infekcí subklinických. Příznaky onemocnění odpovídají atypické pneumonii, radiologicky jsou patrny infiltráty různého tvaru většinou se zvětšením hilových uzlin. 90 % případů onemocnění se zhojí bez léčby. Chronické onemocnění připomíná histoplazmózu nebo tuberkulózu. Mimoplicní postižení zahrnuje kůži, kosti a meningy nebo onemocnění může generalizovat, většinou se smrtelným průběhem. Diagnosticky je charakteristická eozinofilie v krvi a bioptických vzorcích, patogen může být prokázán kultivací nebo pokusem na zvířeti. Precipitující protilátky jsou přítomny v 90 % případů(2, 4).
Kandidóza je nejčastější oportunní mykotickou infekcí(6). Je vyvolánakvasinkami rodu Candida, které za normálních okolností kolonizují trávicí ústrojí a další tělní dutiny. Kandidy jsou izolovány u 25–50 % zdravých jedinců z orofaryngu, u 30–50 % ze stolice a ve 20–50 % z vagíny. Běžným nálezem jsou u asymptomatických pacientů v dolních dýchacích cestách, na kůži a na ranných plochách, zatímco v močových cestách se vyskytují zřídka. Kolonizace je masívnější u hospitalizovaných pacientů, zvláště na jednotkách intenzívní péče. Genotypizací bylo zjištěno, že kolonizující kmeny jsou totožné s kmeny vyvolávající onemocnění, proto se kolonizace považuje za rizikový faktor(7). Dalšími rizikovými faktory jsou hematologická a onkologická onemocnění, zvláště při přítomnosti granulocytopenie po cytostatické léčbě, rozsáhlé popáleniny, stavy po transplantacích, dlouhodobá kortikoidní a antibiotická léčba, centrální žilní katétry, intravenózní drogová závislost(8,9).
Plicní postižení při kandidóze se obvykle dělí na primární a sekundární.
Primární kandidová pneumonie je invazívní kandidová infekce omezená na plíce(10). Někdy se hovoří též o aspirační kandidové pneumonii, což vystihuje nejčastější patogenetický mechanismus.
Sekundární kandidová pneumonie zahrnuje plicní postižení při generalizované kandidóze, ke kterému dochází hematogenní diseminací. Projevy onemocnění jsou obvykle překryty těžkým celkovým stavem a plicní postižení je diagnostikováno až sekčně.
Vyvolávajícím agens kandidové pneumonie je v 40–70 % případů Candida (C.) albicans, z dalších druhů jsou nejčastější C. tropicalis a C. parapsilosis(10).
U sekundární pneumonie v rámci generalizované kandidózy je C. albicans zodpovědná jen za asi polovinu případů. Od 90. let minulého století narůstá výskyt C. tropicalis a C. glabrata, které jsou izolovány častěji u dospělých, u novorozenců se vyskytuje C. parapsilosis (9) a u nemocných po transplantaci kostní dřeně C. krusei(11).
Předpokládá se, že incidence primární kandidové pneumonie je nízká. U pitvaných pacientů zemřelých na nádory se odhaduje se mezi 0,2–0,4 %(10). Sekundární kandidové pneumonie jsou naopak relativně časté. U zemřelých na generalizovanou kandidózu patří plíce mezi tři nejčastěji postižené orgány(8, 9).
Pacienti s primární kandidovou pneumonií jsou obvykle v těžkém celkovém stavu, s poruchami vědomí, často s multiorgánovým selháním. Příznaky jsou nespecifické – kašel, dušnost, pleurální bolest. Příznaky sekundární pneumonie při generalizované kandidóze splývají s obrazem sepse, která může mít akutní i chronickou formu.
Radiologický nález je necharakteristický. Mohou být přítomny bilaterální intersticiální nebo alveolární infiltráty, ale i nodulární stíny při hematogenním rozsevu nebo normální nález.
Diagnóza kandidové pneumonie in vivo je obtížná. Na kandidový původ pneumonie budí podezření masívní nález kandidy ve sputu, ale za jednoznačný průkaz se považuje pouze nález invazívního růstu plísně v bioptickém materiálu. Spolehlivý není ani kultivační průkaz kandidy v materálu odebraném bronchoalveolární laváží nebo krytým kartáčkem při bronchoskopii vzhledem k nemožnosti rozlišení od kolonizace dolních dýchacích cest(12). Sérologické vyšetření (průkaz kandidového antigenu a protilátek) nemá pro rutinní diagnostiku význam vzhledem k nedostatečné senzitivitě metod a falešným pozitivitám při kandidové kolonizaci(6).
Aspergilóza je onemocnění vyvolané plísněmi rodu Aspergillus (A.). Patogenetickým agens je nejčastěji A. fumigatus, následován druhy A. niger a A. flavus, ojediněle jsou izolovány A. clavatus, A. glaucus, A. nidulans, A. oryzae, A. terreus, A. ustus a A. versicolor.
Mycelium tvoří septované hyfy, které se charakteristicky větví v úhlu 45 stupňů. Aspergily jsou ubikviterní, nemají žádnou geografickou predilekci, nejčastěji jsou izolovány z půdy, vody a hnijícího organického materiálu. K infekci dochází inhalací konidií. Onemocnění vyvolaná aspergily je možno rozdělit do tří skupin, které se však široce překrývají: 1) aspergilom, 2) alergická onemocnění, 3) invazívní plicní aspergilóza(4,13,14).
Aspergilom je saprofytická kolonizace preexistující plicní dutiny (např. tbc kavity, rozpadlého tumoru, infarktu) nebo bronchiektázie, v kterých se vytváří kulovitý volně pohyblivý útvar, složený z mycelií a tkáňového detritu. Obdobné útvary (mycetomy) vytvářejí i jiné plísně. Na snímku vytváří typický obraz okrouhlé dutiny vyplněné sférickou denzitou (příznak srpku), která se pohybuje s polohou pacienta.
Aspergilomy bývají dlouho asymptomatické. V asi 10 % případů spontánně regredují. Nejčastější komplikací jsou hemoptýzy, které mohou být závažné. Systémová antimykotická léčba je neúčinná, jsou ale popisovány regrese po intrakavitárním podání antimykotik. Definitivním řešením je chirurgická resekce aspergilomu.
Akutní invazívní aspergilóza je nekrotizující pneumonie s těžkým horečnatým průběhem, postihující hlavně granulocytopenické pacienty s akutními hemoblastózami nebo lymfomy. Radiologicky se nález jeví jako periferně lokalizované infiltráty, které se po nekrotizaci mění v rozpadové dutiny(15). Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit od častěji se vyskytující oportunní infekce pneumocystové a cytomegalovirové a od rozpadlých plicních infarktů. Existují i chronické formy onemocnění (semiinvazívní aspergilóza), u kterých se vytvářejí rozpadové dutiny predilekčně v horních lalocích. Jako zvláštní formu lze odlišit ulcerativní tracheobronchitidu, při které dochází k aspergilové infekci pahýlu transplantované plíce.
Alergická onemocnění vyvolaná aspergilem zahrnují bronchiální astma, exogenní alergickou alveolitidu a alergickou bronchopulmonální aspergilózu (ABPA), charakterizovanou níže uvedeným znaky, který nemusejí být plně vyjádřeny: 1) eozinofilie v krvi, ve sputu a v bronchoalveolární laváži, 2) bronchiální astma, 3) prchavé plicní infiltráty, 4) pozitivní kožní reakce na A. fumigatus, 5) kultivační průkaz aspergila ve sputu, 6) expektorace vazkého hnědého sputa až hlenových zátek, 7) přítomnost precipitujících aspergilových protilátek v séru, 8) průkaz aspergilového antigenu v séru, 9) centrální bronchiektázie, 10) zvýšení sérového IgE(4). Jde o alergickou reakci na aspergila kolonizujícího dýchací cesty. Nemocní se zpravidla léčí 20 až 30 let na astma, potom se vyvíjí plicní eozinofilie, ireverzibilní obstrukce dýchacích cest, centrální bronchiektázie a onemocnění vede k plicní fibróze. Léčebně má u ABPA základní význam podávání kortikoidů. Obvyklá iniciální dávka prednizonu je 0,5 mg/kg v denním režimu, po 2 týdnech se přechází na intermitentní režim a dávka se dále snižuje dle stavu pacienta a hladiny celkového IgE, který je indikátorem aktivity onemocnění. Dlouhodobé podávání nízkých dávek kortikoidů snižuje počet exacerbací onemocnění a oddaluje vznik ireverzibilních změn(4,14). Kortikoterapie se doplňuje antimykotickou léčbou s cílem eradikovat aspergila z dýchacích cest. Přeléčení itrakonazolem v dávce 200 mg 2krát denně po dobu 16 týdnů snižuje spotřebu kortikoidů (14).
Diagnostika aspergilózy: izolace aspergila ve sputu má omezený význam vzhledem k možné aspergilové kolonizaci dýchacích cest. Nejprůkaznější je identifikace aspergila z plicní biopsie, bronchoalveolární laváže, pleurálního výpotku, hemokultury. Sérologicky se prokazují protilátky, které bývají nejčastěji pozitivní u mycetomů a u ABPA, ale u invazívní aspergilózy jsou vzhledem k imunosupresi často negativní. Diagnostický význam má průkaz aspergilového antigenu v séru (na rozdíl od kandidózy), podle jehož hladin se dá sledovat i dynamika onemocnění(14).
Kryptokokóza (torulóza, evropská blastomykóza) je onemocnění vyvolané kvasinkovitou houbou Cryptococcus neoformans, která se vyskytuje kosmopolitně. Častým zdrojem infekce je holubí trus. Kryptokokóza patřila dříve mezi endemická onemocnění, nyní jde ve většině případů o oportunní infekci u AIDS pacientů a dalších imunosuprimovaných. Nejčastější orgánovou lokalizací je meningitida. Plicní onemocnění probíhá většinou subakutně, s necharakteristickým rentgenovým obrazem. Diagnóza je stanovena izolací kryptokoka z bioptického materiálu a průkazem antigenu v séru(16).
Mukormykóza (zygomykóza) je oportunní infekcí, vyskytující se nejčastěji jako komplikace akutních hemoblastóz. Je vyvolána plísněmi řádu Mucorales. Nejčastější klinickou formou je rinocerebrální mukormykóza, následuje forma plicní, při které se vytvářejí rozsáhlé infiltráty se sklonem k rozpadu. Průběh onemocnění je akutní s vysokými teplotami. Diagnóza určená izolací vyvolávajícího agens je zřídka stanovena in vivo(17).
Terapie mykóz: základním antimykotikem je amfotericin B (Amphotericin B, Amphocil), který má široké spektrum účinnosti, rezistence na něj se vyvíjí jen u některých kmenů kandid po dlouhodobé léčbě. Je lékem volby u všech výše uvedených mykóz, zvláště u těžkých forem. Používá se i profylakticky u pacientů s horečkami a granulocytopenií po protinádorové léčbě a orgánových transplantacích. Jeho použití je omezeno nutností parenterální aplikace a značnou toxicitou (nefrotoxicita, anafylaktické reakce, febrilie, útlum krvetvorby, gastrointestinální obtíže). Vedlejší účinky jsou výrazně menší u lipozomálních lékových forem, které jsou však značně finančně náročné. Jako perspektivní se jeví podávání amfotericinu v Intralipidu, které má obdobný efekt za příznivou cenu(6). Flucytosin (Ancotil) má úzké spektrum účinnosti. Je indikován u kandidózy, kryptokokózy a aspergilózy, často v kombinaci s amfotericinem, s nímž má synergní efekt, což umožňuje snížit dávku amfotericinu(6). Ketokonazol (Nizoral) má dobrý efekt v léčbě orofaryngeální kandidózy a kožních mykóz, v léčbě systémového postižení se však dává přednost modernějším a účinnějším triazolovým antimykotikům. Flukonazol (Diflucan, Mycomax) je indikován u systémové kandidózy(18) a kryptokokózy, nejistý je efekt u aspergilózy. Dále se používá u indolentních endemických mykóz. Itrakonazol (Sporanox) má široké antimykotické spektrum. Je vysoce účinný u systémových kandidóz(18), jeho účinnost u febrilní neutropenie je obdobná jako u amfotericinu B, u kryptokokózy a aspergilózy je méně účinný než kombinace amfotericin, flucytosin. V léčbě endemických mykóz se itrakonazol podává samostatně nebo v kombinaci s flucytosinem. Novým triazolovým antimykotikem je vorikonazol (Vfend), který má ještě širší spektrum než itrakonazol. Jsou na něj citlivé i jinak rezistentní kmeny C. glabrata a C. krusei(19).Je slibný pro léčbu mykóz CNS pro lepší průnik hematoencefalickou bariérou, než má amfotericin. Kaspofungin (Cancidas) je prvním zástupcem zcela nové třídy antimykotik – echinokandinů, které mají odlišný mechanismus účinku než amfotericin B, flucytosin a azoly, spočívající v inhibici syntézy současti buněčné stěny D-glukanu(20). Kaspofungin je zatím vyhrazen pro léčbu invazívní aspergilózy, která je refrakterní na amfotericin B, nebo když je je tento lék kontraindikován.
1. Bednář, M., Souček, A., Vávra, J. Lékařská speciální mikrobiologie a parazitologie. Praha : Triton, 1994, 227 s.
2. Wheat, LJ., Goldman, M., Sarosi, G. State-of-the-art review of pulmonary fungal infections. Semin Respir Infect, 2002, 17, p. 158–181.
3. Lobovská, A., Rozsypal, H., Kožnerová, J. Histoplazmóza – plicní forma. Praktický lékař, 1999, 79, s. 330–331.
4. Wolinsky, E. Mycotic, Actinomycotic, and Nocardial Pneumonia. In Baum, GE., Wolinsky, E. Textbook of Pulmonary Diseases. 5th ed. Boston/New York/Toronto/London : Little, Brown and Company, 1994, p. 503–520.
5. Wheat, J., Sarosi, G., McKinsey, D., et al. Practice Guidelines for the Management of Patients with Histoplasmosis. Clin Infect Dis, 2000, 30, p. 688–695.
6. Haber, J. Systémové mykózy a jejich léčba. Praha : Galén, 1995, 319 s.
7. Voss, ARJ., Hollis, MA., Pfaller, RP., et al. Investigation of the sequence of colonization and candidemia in nonneutropenic patients. J Clin Microbiol, 1994, 32, p. 975–980.
8. Bodey, GB., Bueltmann, W., Duguid, D., et al. Fungal infections in cancer patients: An international autopsy survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1992, 11, p. 99–109.
9. Harvey, RL., Myers JP. Nosocomial fungemia in a large community teaching hospital. Arch Intern Med, 1987, 147, p. 2117–2120.
10. Haron, E., Vartivarian, S., Anaissie, E., et al. Primary Candida pneumonia. Experience at a large cancer center and review of the literature. Medicine (Baltimore), 1993, 72, p. 37–42.
11. Wingard, JR., Merz, WG., Rinaldi, MG., et al. Increase in Candida krusei infection among patients with bone marrow transplantation and neutropenia treated prophylactically with fluconazole. N Engl J Med, 1991, 325, p.1274–1277.
12. El-Ebiary, M., Torres, A., Fabrega, N., et al. Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill, non-neutropenic patients. Am J Respir. Crit Care Med, 1997, 156, p. 583–590.
13. Broderick, LS., Conces, DJ., Tarver, RD., et al. Pulmonary aspergillosis: a spectrum of disease. Crit Rev Diagn Imaging, 1997, 37, p. 491–531.
14. Stevens, DA., Kan, VL., Judson, MA., et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis, 2000, 30, p. 696–709.
15. krgat Kristan, S., Kern, I., Mui, E. Invasive Pulmonary Aspergillosis. Respiration, 2002, 69, p. 521–525.
16. Patterson, TF., Andriole, VT. Current concepts in cryptococcosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1989, 8, p. 457–465.
17. Kontoyiannis, DP., Wessel, VC., Bodey, GP., et al. Zygomycosis in the 1990s in a tertiary-care cancer center. Clin Infect Dis, 2000, 30, p. 851–856. 18. Rex, JH., Walsh, TJ., Sobel, JD., et al. Practice Guidelines for the Treatment of Candidiasis. Clin Infect Dis, 2000, 30, p. 662–678.
19. Pfaller, MA., Diekema, DJ., Messer, SA., et al. Activities of Fluconazole and Voriconazole against 1,586 Recent Clinical Isolates of Candida Species Determined by Broth Microdilution, Disk Diffusion, and Etest Methods: Report from The ARTEMIS Global Antifungal Susceptibility Program, 2001. J Clin Microbiol, 2003, 41, p. 1440–1446.
20. Johnson, MD., Perfect, JR. Caspofungin: first approved agent in a new class of antifungals. ExpertOpin Pharmacother, 2003, 4, p. 807–823.
e-mail: petrikfr@fnm.cz
Literatura
Obr. 1 – Histoplazmóza – miliární rozsev
Obr. 2 – Histoplazmóza – miliární rozsev
**