polycystická choroba ledvin • gen • dědičnost • polycystin
Polycystická choroba ledvin
Pojmem polycystická choroba ledvin se označuje vrozené a dědičné onemocnění ledvin vyznačující se přítomností mnohočetných cyst v ledvinách (a případně v dalších orgánech) (Obr. 1). Rozlišují se dvě základní varianty polycystické choroby ledvin: polycystická choroba ledvin autosomálně dominantního (AD) typu a polycystická choroba ledvin autosomálně recesivního (AR) typu.
Obě varianty se liší typem dědičnosti, odlišným genovým podkladem, dobou vzniku klinických příznaků, charakterem extrarenálních příznaků a v neposlední řadě frekvencí výskytu. Polycystická choroba ledvin patří k nejpočetnějším dědičným chorobám ledvin a zastává významné místo ve skupině cystických onemocnění ledvin (Tab. 1).
Polycystická choroba ledvin AD typu
Výskyt
Polycystická choroba ledvin AD typu (PCHLAD) je nejčastějš dědičné onemocnění ledvin vyskytující se v populaci s frekvencí 1 : 500-1 : 1000 živě narozených dětí.
Dědičnost
Dědičnost je AD typu.
Gen
U 85 % rodin je PCHLAD způsobena mutací PKD1 genu na krátkých raméncích 16. chromosomu (16p13.3).(1) Mutace PKD2 genu na dlouhých raméncích 4. chromosomu (4q21-q23)(2, 3) je zodpovědná za onemocnění asi u 14 % rodin. Přibližně 77 % pacientů s PCHLAD dosáhne chronického selhání ledvin (CHSL) nebo zemře do 70 let. Při detekci mutací mezi pacienty se selháním ledvin po 63. roce byla mutace v PKD2 genu přítomna u 40 %.(4)
PKD1 gen na 16. chromosomu (16p13.3) (MIM 601313) se skládá ze 46 exonů a pokrývá 52 kb genomové DNA, která kóduje 14 kb mRNA transkript obsahující 12 909 nukleotidů. PKD2 gen, klonovaný v roce 1996, je lokalizován na 4. chromosomu (4q21-23) (OMIM 173910). Skládá se z 15 exonů, obsahujících od 99 párů bází (bp) (exon 10) do 660 bp (exon 1). Genomová sekvence zabírá 68 kb, přepisuje se do 5,4 kb mRNA, která obsahuje 2904 nukleotidů.
Detekce mutací v PKD1 genu byla dlouho komplikovaná, protože dvě třetiny genu mají minimálně šest duplikátů proximálně na 16. chromosomu. V PKD1 genu bylo zatím popsáno nejméně 151 různých mutací. Mutace byly dvakrát častěji zachyceny ve 3’oblasti genu. Nebylo však popsáno žádné místo, kde by se mutace vyskytovaly nejčastěji (tzv. hot spot). V PKD2 genu bylo zatím popsáno nejméně 57 mutací. Polovinu těchto mutací tvoří inzerce nebo delece bází, asi v 1/3 případů byly popsány nonsense mutace. Oba typy vedou ke kratšímu proteinovému produktu (polycystinu 2) s pravděpodobnou ztrátou funkce.
Genové produkty - polycystiny 1,2
Polycystin 1 Polycystin 1 je tvořen 4303 aminokyselinami (AMK) (462 kDa) s N-terminálním koncem extracelulárně (3000 AMK), s 11 transmembránovými doménami (1000 AMK) a C-terminálním koncem intracelulárně (225 AMK). Extracelulární doména, která je v kontaktu s desmosomy, je nejdůležitější v interakcích buňka-buňka a buňka-matrix. Intracelulární oblast je důležitá pro přenos signálu. K expresi polycystinu 1 během vývoje dochází v mnoha epitelových strukturách. Polycystin 1 byl zjištěn i na povrchu ureterálního pupenu. Během vývoje ledvin se účastní především kontaktu buňka-matrix.
N-terminální oblast polycystinu 1 hraje zásadní roli v kontaktu s dalšími proteiny a slouží pravděpodobně jako receptor pro zatím nedefinované ligandy. Blíže k membráně se nachází důležitá proteolytická oblast (GPS-doména). C-konec polycystinu 1 obsahuje několik potenciálních míst fosforylace, uplatňujících se pravděpodobně v přenosu signálu. Intracelulární část polycystinu se váže a aktivuje heterotrimerický G-protein. Dále je polycystin 1 schopen inhibovat degradaci regulátoru G-proteinu (RGS7), a tím zvyšovat tvorbu cAMP, která následně vede k sekreci iontů a tekutiny do cyst.
Nedávné studie prokázaly, že celý polycystin 1 se chová jako G-protein uvolňující betaa gamapodjednotku a aktivující alfa-podjednotku. Tato signalizační cesta je inhibována polycystinem 2. Embryonální C-konec polycystinu 1 ovlivňuje přes aktivaci transkripčního faktoru AP-1 diferenciaci, proliferaci a apoptózu buněk. Intracelulární část aktivuje Wnt signální cestu, která vede ke stabilizaci beta-kateninu, který dále ovlivňuje další transkripční faktory.
Polycystiny vytvářejí komplexy s adhezními proteiny E-kadherinem a kateniny, které jsou spojené s aktinovými proteiny buňky.(5) Byla rovněž prokázána důležitá role tumor-supresorového genu TSC 2 pro umístění polycystinu 1 a E-kadherinu v buněčné membráně. Dále polycystin 1 přímo reguluje buněčný cyklus aktivací p21 (inhibitor cyklin dependentní kinázy 2) a indukuje tak inhibici buněčného cyklu na přechodu z G0 do G1 fáze. Polycystin 2 při této inhibici působí jako kofaktor polycystinu 1. Polycystin 1 interaguje intracelulární oblastí (coiled-coil doména) s polycystinem 2 (Obr. 2).
Obr. 2 - Struktura a vzájemná vazba polycystinů u polycystické choroby ledvin AD typu
Polycystin 2 Jde o protein složený z 968 AMK s předpokládanou molekulovou hmotností 110 kDa. N-oblast (224 AMK) i C-terminální část (288 AMK) polycystinu 2 je lokalizována intracelulárně, mezi nimi je 6 transmembránových oblastí (450 AMK). V ledvinách dospělých je polycystin 2 exprimován více než polycystin 1, a to především ve vzestupném raménku Henleovy kličky, v distálních a sběrných tubulech. Na subcelulární úrovni je polycystin 2 exprimován především v membráně endoplazmatického retikula.
Polycystin 1 je pravděpodobně přenášen k membráně buňky v přítomnosti polycystinu 2, kde poté oba polycystiny interagují. Polycystin 2 je strukturálně podobný neselektivnímu kalcium vázajícímu iontovému kanálu (TRPC-1). Nedávné studie ukázaly, že polycystin 2 zvyšuje uvolňování vápníku z intracelulárních zásob jako odpověď na některé hormonální stimuly.(6) Dále byla zjištěna vazba polycystinu 2 a Hax-1 proteinu, který je dále ve spojení s aktinem buňky. Vazba CD2 proteinu a polycystinu 2 byla zjištěna během vývoje ledvin, kdy CD2 protein přispívá k diferenciaci epitelových buněk v ledvině ve stadiu metanefros.
Mimořádnou pozornost vzbudila v posledních letech přítomnost polycystinů v ciliárních strukturách nefronu (zvláště v tubulech) a možný podíl těchto struktur na vývoji cyst. Změny polohy těchto bičíkatých struktur (ať již mechanicky či v závislosti na změně toku tekutiny) vedou k vzestupu nitrobuněčné koncentrace vápníku. Funkčně komplex polycystin 1/polycystin 2 v ciliích patrně působí jako senzor toku tekutiny a udržuje buňku v diferencovaném stavu.
Buněčné aspekty cystogeneze
Cysty v časném stadiu vývoje vznikají dilatací kterékoliv části nefronu, především však ze sběrných kanálků. Zpočátku se cysty plní glomerulární filtrací (GF), později ztrácejí napojení na nefron a další růst cyst je způsoben sekrecí tekutiny hyperplastickou epiteliální výstelkou cyst. Důležitým momentem cystogeneze je přesmyk resorpční funkce epitelu na sekreční schopnost buněk. Buněčná proliferace, sekrece tekutiny a změny v extracelulární matrix jsou nejdůležitější změny doprovázející rozvoj cyst v ledvinách.
Diagnostika
Ke stanovení diagnózy PCHLAD může dojít při cíleném screeningovém vyšetření, v rámci vyšetření indikovaného pro některé typické projevy nemoci (arteriální hypertenze, hematurie) či náhodně (např. zjištění cyst v ledvinách při ultrasonografickém vyšetření nitrobřišních orgánů). Nezřídka onemocnění probíhá bez výraznějších klinických příznaků a bývá odhaleno až ve fázi pokročilé chronické renální insuficience (CHRI).
Molekulární diagnostika, prenatální diagnostika. Základní genetickou diagnostikou zůstává vazebná analýza využívající vysoce polymorfních mikrosatelitních markerů typu cytozin-adenin (CA) repetitivních sekvencí. Tato diagnostika umožňuje stanovení vazby onemocnění na gen PKD1 nebo PKD2. Limitujícím faktorem je především potřebná velikost vyšetřovaných rodin (nutnost přítomnosti nejméně dvou členů rodiny s potvrzenou diagnózou PCHLAD).
Přímá diagnostika (detekce mutací) se provádí v rámci výzkumných projektů. Prenatální diagnostika za použití vazebné analýzy se provádí u PCHLAD v České republice pouze ve výjimečných případech, a to pokud se v rodině s rizikem polycystózy provádí prenatální diagnostika z jiných důvodů, a dále v rodinách, které by při pozitivním nálezu žádaly přerušení těhotenství (většinou rodiny s velmi těžkým klinickým průběhem).
Klinická diagnostika. Ultrazvuk (US) jako neinvazívní, spolehlivá technika je metodou volby v diagnóze PCHLAD (Obr. 3). PCHLAD vázaná na mutaci PKD1 genu může být touto metodou s jistotou stanovena nebo vyloučena po 30. roce věku, u jedinců mladších 30 let je popisována 93% senzitivita US vyšetření.(7) US mohou být prokázány cysty o velikosti od 1 cm v průměru, u menších cyst je spolehlivější vyšetření computerovou tomografií (CT), event. vyšetření magnetickou rezonancí (MRI).
Diferenciální diagnostika. Náročnější může být rozpoznání PCHLAD v počáteční fázi vývoje onemocnění při obrazu ojedinělých cyst v ledvinách. Z chorob, které nejsou geneticky vázané, je obvykle třeba vyloučit především prosté cysty a cystickou chorobu ledvin získanou v urémii, dále je třeba vyloučit i některá dědičná onemocnění ledvin - především tuberózní sklerózu a polycystickou chorobu ledvin AR typu (Tab. 1, 2).
Klinické projevy a jejich léčba
Ke klinickým projevům PCHLAD patří projevy renální a extrarenální. Většina klinických projevů se objevuje v dospělém věku (proto se PCHLAD dříve označovala jako polycystická choroba ledvin adultního typu). Renální projevy jsou podmíněny růstem cyst v ledvinách.
Renální projevy
Arteriální hypertenze (AH). AH je časným projevem PCHLAD, vyskytuje se v 50 až 70 % případů před výraznějším poklesem GF. Postižení mladí jedinci mají vyšší hodnoty krevního tlaku při měření ambulantním 24hodinovým měřičem krevního tlaku a vyšší hodnoty indexu hmoty levé komory podle echokardiografie než věkově srovnatelní jedinci z kontrolního souboru.(8)
V patogenezi hypertenze u PCHLAD se uplatňuje více mechanismů: aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron, endotelinového systému (závislého na oxidu dusnatém), sympatického nervového systému, zvětšení plazmatického volumu, retence sodíku, zvýšené hladiny atriálního natriuretického hormonu. Je rozšířena představa, že zvětšování cyst vede k ischemizaci určitých oblastí ledviny, což vede k aktivaci juxtaglomerulárního aparátu a zvýšené syntéze reninu.
Léčba hypertenze inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) vede k poklesu krevního tlaku, poklesu rezistence cév v ledvinách s následným zvýšeným průtokem plazmy ledvinami. Jaffar a spol. v recentně publikované meta-analýze studií zabývajících se účinkem ACEI u nemocných s PCHLAD zaznamenali prokazatelný účinek působení ACEI na proteinurii, nikoli však na zpomalení progrese onemocnění.(9) Některá pozorování naznačují, že teprve dlouhodobá léčba ACEI s přísnou kontrolou arteriálního krevního tlaku se může projevit zpomalením progrese onemocnění.(10)
V současné době byla zahájena v USA u pacientů s PCHLAD široce založená klinická studie HALT-PKD zaměřená na výzkum vlivu tzv. duální blokády systému RAS (ACEI + blokátor receptoru pro angiotenzin II). Nerozpoznaná nebo neuspokojivě léčená AH způsobuje orgánové poškození, urychluje progresi CHRI a zhoršuje přežívání nemocných s PCHLAD a představuje proto zásadní, léčbou ovlivnitelný faktor pro další prognózu.
Infekce močových cest (IMC). Asi u 50 % pacientů s PCHLAD se v průběhu života objeví jedna nebo více epizod IMC. Častěji jsou postiženy ženy. Nejčastějším patogenem jsou gram-negativní enterobaktérie. Infekce mívá často podobu tzv. komplikované infekce, kladoucí zvýšené nároky na úspěšnou léčbu, což je dáno jak příznivým terénem pro přetrvání baktérií v terénu cystických ledvin, tak i zhoršeným průnikem většiny antibiotik do takto změněných ledvin.
Kultivační nález u infekce cyst bývá často negativní (cysty často nejsou spojeny s vývodným systémem). U infekce cyst CT nalézáme obraz tzv. atypických cyst. Galliový a indiový scan umožňuje odhalit infekční změny asi u poloviny případů. Při léčbě je vhodné použití lipofilních antibiotik pronikajících stěnou cyst, např. fluorochinolonů.
Nefrolitiáza. Ledvinové konkrementy se vyskytují téměř u 20 % pacientů s PCHLAD. Incidence nefrolitiázy je až desetkrát vyšší než u ostatní populace, častěji je litiáza zastoupena uráty. K tvorbě konkrementů přispívají mechanicky cysty a dilatované tubuly, dalším faktorem mohou být metabolické poruchy jako snížená koncentrace citrátů v moči, méně často hyperurikosurie a hyperkalciurie. V poslední době jsou i v léčbě nefrolitiázy u PCHLAD stále častěji používány minimálně invazívní urologické techniky.
Hematurie a krvácení do cyst. Makroskopická hematurie může být iniciálním příznakem PCHLAD. Objevuje se až u 42 % nemocných v průběhu nemoci, nezřídka opakovaně, zvláště v terénu zvětšených cyst. Krvácení do cysty, která komunikuje s vývodným močovým systémem, se projeví hematurií; pokud je komunikace omezena, projeví se krvácení především bolestivostí v bederní oblasti, bez průvodní hematurie.
U většiny nemocných hematurie a/či bolestivost spojená s krvácením do cysty odezní spontánně v průběhu několika dnů. Výjimečně příznaky přetrvávají déle a vyžadují symptomatickou léčbu. Z diferenciálně diagnostického hlediska je třeba v případě makroskopické hematurie zvažovat i jiné možné příčiny, jakými jsou nefrolitiáza, IMC nebo tumor.
Zvětšení ledvin a bolestivost. Ke zvětšení ledvin v důsledku zvětšení a růstu cyst v ledvinách dochází s přibývajícím věkem. Výrazné zvětšení ledvin může vést k útlaku lokálních struktur s možnou kompresí vena cava inferior nebo k zažívacím obtížím. U některých nemocných se mohou objevit epizody akutní bolestivosti, nejčastěji podmíněné rupturou cysty a/či krvácením do cysty, nefrolitiázou nebo infekcí, vzácněji tumorem.
Z léčebného hlediska lze některé tyto příčiny odstranit příslušnými terapeutickými intervencemi (např. antibiotickou léčbou v případě infekce). Chronické tupé bolesti způsobené nefromegalií vyžadují především psychoterapii. V mezním případě je třeba zvážit dekompresi cyst jejich aspirací a sklerotizací, chirurgickou nebo laparoskopickou dekompresi.
Selhání ledvin. U části nemocných s PCHLAD dochází k progresi onemocnění do CHSL; u 50 % nemocných v průměrném věku 57 až 73 let. Před poklesem glomerulární filtrace se objevuje porucha koncentrační schopnosti ledvin, dále porucha acidifikační schopnosti ledvin a také pokles průtoku krve ledvinami, produkce erytropoetinu naopak zůstává relativně dlouho zachována. Léčebná opatření ve fázi CHRI nevybočují z rámce doporučených postupů u jiných chronických nefropatií.
Ve fázi CHSL se přežívání nemocných, léčených různými metodami náhrady funkce ledvin, ani přítomné komplikace významně neodlišují od nemocných s jinými nefropatiemi. U nemocných v chronickém dialyzačním léčení bývá poněkud déle zachována reziduální diuréza a erytropoéza, na druhou stranu se mohou častěji objevit některé komplikace vázané na přítomnost zvětšených cystických ledvin (ruptura a krvácení do cyst, infekce apod.) nebo extrarenálních projevů nemoci.
Zvětšené cystické orgány, vyvolávající zvýšený nitrobřišní tlak a vznik hernií, mohou být relativní kontraindikací k zavedení peritoneální dialýzy. Transplantační léčba je u nemocných s PCHLAD přinejmenším srovnatelně úspěšná jako u dalších onemocnění ledvin. V individuálních případech se může ukázat jako nezbytné před transplantací ledvinného štěpu odstranit jednu (vzácně obě) ledvinu; systematické preventivní odstranění ledvin však není indikováno.
Extrarenální projevy onemocnění
U PCHLAD je základním projevem přítomnost cyst v ledvinách, avšak v řadě případů lze nalézt cysty v dalších orgánech a/či abnormality v pojivových tkáních různých orgánů.
Jaterní cysty. Incidence jaterních cyst u PCHLAD se zvyšuje s věkem, z hodnoty okolo 10 % ve věku do 30 let na 70 % kolem 70. roku života. Intrahepatální cysty pocházejí z biliárních mikrohamartomů, periferní cysty ze žlučových vývodů. Vyskytují se častěji u nemocných v CHRI, rozsáhlejší postižení bývá u žen. Většina pacientů je asymptomatických. Jaterní funkce zůstávají dlouhodobě zachovány. U některých pacientů se však objevuje tlak a bolest v břiše, vyžadující dekompresi cysty. Cysty mohou být komplikovány rozvojem infekce, rupturou, krvácením, portální hypertenzí a jejími komplikacemi.
Diagnóza je stanovena především za pomoci US a CT vyšetření (Obr. 4). Vzácnou komplikací je venózní nebo biliární obstrukce, cholangiokarcinom. Výjimečně cysty vyžadují perkutánní drenáž, byly provedeny i částečné resekce jater a transplantace jater, i kombinované transplantace jater a ledvin s různým efektem.
V některých případech lze zachytit rodiny s polycystózou jater, aniž by se vyskytovaly cysty v ledvinách.
Mluví se o tzv. AD polycystické chorobě jater (MIM 174050). Vazebnou analýzou u tř rozsáhlých rodin byl pro toto onemocnění nalezen lokus v oblasti chromosomu 19. V nedávné době byly v tzv. genu PRKCSH (substrát proteinkinázy C80K-H neboli nekatalytická beta-subjednotka glukozidázy II) nalezeny u těchto rodin nonsense mutace.(11)
Aneuryzma mozkových tepen. Ruptura mozkového aneuryzmatu, vedoucí k subarachnoidálnímu krvácení (SAK), je nejzávažnější extrarenální komplikací PCHLAD. Incidence mozkových aneuryzmat se pohybuje od 4 do 10 %, přičemž stoupá s věkem. Nejvyšší riziko SAK je u osob s PCHLAD a rodinnou anamnézou mozkových aneuryzmat a/nebo intrakraniálního krvácení (až 20 %).
K ruptuře aneuryzmat dochází nejčastěji po 40. roce věku a u pacientů se špatně kontrolovanou hypertenzí. Obvykle je postižena arteria cerebri media, avšak u 1/3 pacientů bývají mozková aneuryzmata mnohočetná. Nejběžnějším příznakem SAK je akutní bolest hlavy. MRI je metodou volby při screeningu aneuryzmat. Rutinní screening je doporučen u vysoce rizikových pacientů. U drobných aneuryzmat při relativně nízkém riziku ruptury je třeba zvážit konzervativní přístup (sledování MRI) nebo preventivní zákrok (klipování aneuryzmat či intravaskulární embolizace krčku aneuryzmatu). U aneuryzmat větších než 1 cm se obvykle doporučuje chirurgické řešení.
Další extrarenální projevy. Vzácněji mohou být cystami postiženy slinivka břišní a slezina. Je rovněž popsán vyšší výskyt střevních divertiklů, tříselných a pupečních kýl.(12) U 25 až 30 % pacientů s PCHLAD lze echokardiograficky prokázat chlopenní abnormity (zvláště prolaps mitrální chlopně a aortální regurgitaci podmíněnou především dilatací kořene aorty a anulu).(13) Cystickou degenerací mohou být u mužů rovněž postiženy semenné váčky.
Fenotypová heterogenita onemocnění
PCHLAD vykazuje individuální průběh onemocnění mezi rodinami i v rámci jedné rodiny. Částečně je za tuto variabilitu zodpovědná vazba onemocnění na gen PKD1 nebo PKD2, přičemž prognóza nemocných s PKD1 je závažnější oproti nemocným s PKD2 (vznik CHSL průměrně v 54 letech u PKD1 rodin a v 74 letech u PKD2 rodin).
Vyskytují se i časné formy PCHLAD. Za nejpravděpodobnější genetický mechanismus individuální manifestace onemocnění je v současné době považována segregace modifikujícího genu (přenos faktoru ve vazbě s postiženým genem), který má u časnější manifestace sníženou schopnost oprav chyb v genomu po replikaci.
Následkem je časnější vznik somatické mutace i v druhé, původně nepostižené alele (teorie dvojího úderu). Jako další možné modifikující genetické faktory jsou uvažovány mutace různých faktorů, se kterými přicházejí polycystiny do kontaktu, a také polymorfismy různých genů uplatňujících se v patogenezi hypertenze u PCHLAD nebo v progresi CHRI.
Nové léčebné možnosti
Vazopresin a katecholaminy jsou hlavními hormonálními modulátory adenylylcyklázové aktivity v buňkách sběrných kanálků. Působení vazopresinu se uplatňuje přes receptory V2 a V1a. Působení vazopresinu na adenylylcyklázu, původ cyst ve sběrných kanálcích u nemocných s PCHLAD a cystogenní potenciál cAMP byly základními důvody, které vedly k realizaci experimentálních studií testujících účinnost léčby antagonisty receptoru V2 pro vazopresin.
V různých animálních studiích byl prokázán účinek selektivního antagonisty pro V2 receptory -OPC 31260 - na renální akumulaci cAMP a tvorbu cyst v ledvinách. Recentně byla zahájena studie fáze II testování přípravku OPC-41061 (odvozeného od OPC-31260), který je velmi potentním antagonistou receptorů V2 u nemocných s PCHLAD. Ruggenenti a spol. prokázali v rámci půl roku trvající, placebem kontrolované studie příznivé působení dlouhodobě působícího somatostatinu (s antagonistickým působením na vazopresin) na rozvoj cystického postižení u nemocných s PCHLAD.(14)
Polycystická choroba ledvin AR typu
Polycystická choroba ledvin AR typu (PCHLAR) je dědičné onemocnění AR typu vyznačující se cystickým postižením ledvin a ektázií žlučových cest (Obr. 5). V patogenezi se uplatňují následující procesy: postižení všech buněk dvěma zárodečnými mutacemi, poškození senzorického ciliárního mechanismu a následné poškození epiteliálních tubulárních struktur, které zůstávají nezralé a dilatované, a konečně fibrogenní reakce.(15) PCHLAR vzniká typicky in utero a cystické postižení ledvin nasedá na normální vývojovou sekvenci.
Tubulární abnormality zahrnují primárně vřetenovité dilatace sběrných kanálků. Biliární léze vznikají na podkladě poruchy remodelace duktálního plátu in utero. Následkem této poruchy přetrvávají primitivní biliární vývody a vyvíjí se portální fibróza. K poruchám v remodelaci duktálního plátu se přidružují abnormality ve větvení portální žíly. Výsledný histologický nález se označuje jako vrozená jaterní (kongenitální hepatální) fibróza.
Výskyt
Incidence se odhaduje na 1 : 20 000 živých porodů.
Dědičnost
Dědičnost je AR typu.
Gen
V roce 1994 byl genový lokus pro PCHLAR lokalizován na 6. chromosom (6p21.1-p22). V roce 2002 byl zmapován gen zodpovědný za toto onemocnění - tzv. PKDH1 gen (polycystic and hepatic kidney disease) (MIM 263200). Je složen ze 67 exonů. Bylo detekováno více než 260 mutací. Téměř polovina mutací vede ke kratšímu proteinovému produktu. PKDH1 gen kóduje membránový protein polyduktin (nazývaný také fibrocystin), který je tvořen 4074 aminokyselinami.(16)
Diagnostika
V rodinách se zvýšeným rizikem (na podkladě pozitivní rodinné anamnézy) lze poskytnout prenatální diagnostiku díky absenci genetické heterogenity při znalosti genového lokusu pro PCHLAR.
K molekulární diagnostice se využívá nepřímých metod za použití mikrosatelitních markerů, nověji též přímá diagnostika.(17) Diagnózu PCHLAR může naznačit nález při ultrasonografickém vyšetření plodu: zvětšení ledvin, oligohydramnion a snížené množství moči v močovém měchýři.
U postižených novorozenců lze prokázat symetricky zvětšené, difúzně echogenní ledviny, se špatným odlišením od okolních orgánů a neostrým ohraničením kůry, dřeně a ledvinného sinu. Sběrné kanálky jsou paprsčitě rozšířeny (Obr. 6). U starších dětí se echogenita může normalizovat a objevují se sekundární korové cysty u normálně velkých ledvin. Výraznější dilatace intrahepatálních žlučovodů může být projevem přidruženého Caroliho syndromu. S věkem u starších dětí progreduje portální fibróza.
Klinické projevy
Spektrum klinických projevů PCHLAR je pestré a závisí na věku, v němž se objeví. Nejzávažnější případy postižení plodů se vyznačují zvětšenými ledvinami a přítomností oligohydramnia v důsledku narušeného vylučování moči. U plodů se vyvíjí fenotyp Potterové, s plicní hypoplazií, charakteristickým vzhledem tváře a deformitami páteře a končetin. Při narození mají novorozenci kritický stupeň plicní hypoplazie, který je nekompatibilní s přežitím. U kojenců, kteří přežijí perinatální období, se vyvíjí AH, selhání ledvin a portální hypertenze. U pacientů s PCHLAR jsou přítomny poruchy koncentrační a diluční schopnosti ledvin, často se objevuje hyponatrémie.
V prvních šesti měsících života může u kojenců dojít k přechodnému vzestupu GF, podmíněnému ukončením vývoje ledvin. Následně dochází k postupnému poklesu renálních funkcí a přechodu do stadia CHSL v pubertálním období nebo při dosažení dospělosti. Se zdokonalováním metod náhrady funkce ledvin se délka přežívání prodlužuje a u mnoha pacientů v klinickém obrazu dominují jaterní komplikace.
Portální hypertenze představuje často u starších dětí a dospívajících hlavní klinický problém. U těchto jedinců je přítomna hepatosplenomegalie a krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů, hypersplenismus s průvodní trombocytopenií, anémií a leukopenií. Cholangoitida může průběh onemocnění výrazně komplikovat a vyvolat jaterní selhání. Perinatální mortalita se odhaduje na 30-50 %. U dětí, které přežijí první měsíc, se pětileté přežití odhaduje na 80-95 %.(18)
Léčba
Dlouhodobé přežití lze prodloužit účinnou léčbou systémové a portální hypertenze a náhradou funkce ledvin. U dětí, které přežijí perinatální období, je nezbytná pečlivá kontrola arteriálního krevního tlaku. U nemocných s CHRI se uplatňují léčebné postupy používané i u jiných chorob ledvin.
U všech pacientů je třeba sledovat možný vývoj portální hypertenze. Hematemeze nebo meléna mohou naznačovat přítomnost jícnových varixů. Léčebné zákroky zahrnují sklerotizaci varixů, vytvoření portokaválních nebo splenorenálních zkratů, případně zavedení transjugulárních intrahepatálních portosystémových shuntů (TIPS), a splenektomii.(15) U nemocných s CHSL a výraznou portální hypertenzí může být indikována kombinovaná transplantace ledvin a jater.
Prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc.e-mail: merta@mbox.cesnet.cz MUDr. Jana Reiterová, Ph. D.Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Klinika nefrologie
*
Literatura
1. REEDERS, ST., BREUNING, MH., DAVIES, KE., et al. A highly polymorphic DNA marker linked to adult polycystic kidney disease on chromosome 16. Nature, 1985, 317, p. 542-544.
2. KIMBERLING, WJ., KUMAR, S., GABOW, PA., et al. Autosomal dominant polycystic kidney: Localization of the second gene to chromosome 4q13-q23. Genomics, 1993, 18, p. 467-472.
3. PETERS, DJ., SPRUIT, L., SARIS, JJ., et al. Chromosome 4 localization of a second gene for autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Genet, 1993, 5, p. 359-362.
4. TORRA, R., BADENAS, C., PÉREZ OLLER, L., et al. Increase prevalence of polycystic kidney disease type 2 among elderly polycystic patients. Am J Kidney Dis, 2000, 36, p. 728-734.
5. van ADELSBERG J. Polycystin-1 interacts with E-cadherin and the catenins/clues to the pathogenesis of cyst formation in ADPKD? Nephrol Dial Transplant, 2000, 15, p. 1-2.
6. KOULEN, P., CAI, Y., GENG, L., et al. Polycystin-2 is an intracellular calcium release channel. Nat Cell Biol 2002, 4, p. 191-197.
7. NICOLAU, C., TORRA, R., BADENAS, C. Autosomal dominant polycystic kidney disease types 1 and 2: assesment of US sensitivity for diagnosis. Radiology, 1999, 213, p. 273-276.
8. ZEIER, M., GEBERTH, S., SCHMIDT, KG. Elevated blood pressure profile and left ventricular mass in children and young adults with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 1993, 3, p. 1451-1457.
9. SCHRIER, R., McFANN, K., JOHNSON, A., et al. Cardiac and renal effects of standard versus rigorous blood pressure control in autosomal dominant polycystic kidney disease: results of a seven-year prospective randomized study. J Am Soc Nephrol, 2002, 13, p. 1733-1739.
10. JAFFAR, TH., STARK, PC., SCHMID, CH., et al. Inhibition in Progressive Renal Disease (AIPRD) Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitors on progression of advanced polycystic kidney disease. Kidney Int, 2005, 67, p. 65-71.
11. DRENTH, JPH., MORSCHE, RHM., SMINK, R., et al. Germline mutations in PRKCSH are associated with autosomal dominant polycystic liver disease. Nature Genet, 2003, 33, p. 345-348.
12. SCHEFF, RT., ZUCKERMAN, G., HARTER, H. Diverticular disease in patients with chronic renal failure due to polycystic kidney disease. Ann Intern Med, 1980, 92, p. 202-204.
13. TIMIO, M., MONARCA, C., PEDE, S. The spectrum of cardiovascular abnormalities in autosomal dominant polycystic kidney disease: A 10-year follow-up in a five-generation kindred. Clin Nephrol, 1992, 37, p. 245-251.
14. RUGGENENTI, P., REMUZZI, A., ONDEI, P. Safety and efficacy of long-acting somatostatin treatment in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int, 2005, 68, p. 206-216.
15. PARFREY, PS. Autosomal-recessive polycystic kidney disease. Kidney Int, 2005, 67, p.1638-1648.
16. ONUCHIC, LF., FURU, L., NAGASAWA, Y., et al. PKDH1, the polycystic and hepatic kidney disease 1 gene encodes a large protein containing multiple immunoglobulinlike plexin-transcription-factor domains and parallel beta-helix 1 repeats. Am J Hum Genet, 2002, 70, p.1305-1317.
17. ZERRES, K., SENDEREK, J., RUDNIK-SCHONEBORN, S., et al. New options for prenatal diagnosis in autosomal recessive polycystic kidney disease by mutation analysis of the PKHD1 gene. Clin Genet, 2004, 66, p. 53-57.
18. ROY, S., DILLON, M., TROMPETER, R., et al. Autosomal recessive polycystic kidney disease: long-term outcome of neonatal survivors. Pediatr Nephrol, 1997, 11, p. 49-64.
S podporou grantového projektu IGA MZ ČR NK 7733, Výzkumného záměru MŠM 0021620806.
**