Polymyalgia rheumatica a obrovskobuněčná arteriitida

12. 2. 2004 0:00

Polymyalgia rheumatica (PMR) a obrovskobuněčná arteriitida (OBA) jsou příbuzná onemocnění, vyskytující se zejména ve vyšším věku...

1Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., 2MUDr. Richard Imrich, PhD., 1RNDr. Vladimir Bošák, PhD., 3MUDr. Svetoslav Švrtina, 1doc. MUDr. Helena Tauchmannová, PhD.

1Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany, Slovenská republika

2Ústav experimentálnej endokrinológie SAV, Bratislava, Slovenská republika 3Ústav patologickej anatómie LF UK, Bratislava, Slovenská republika

Klíčová slova

buněčná imunita • humorální imunita • HLA-antigeny • cytokiny • osa HPA

Polymyalgia rheumatica (PMR) a obrovskobuněčná arteriitida (OBA) jsou příbuzná onemocnění, vyskytující se zejména ve vyšším věku. Obě onemocnění jsou charakterizována intenzívní zánětlivou reakcí. V klinickém obraze PMR se objevují mimo celkové příznaky hlavně bolesti svalů, ramenního a méně často bederního pletence. U OBA dochází k zánětlivému postižení cévních větví aortálního oblouku. Lokalizace postižení potom do značné míry určuje výsledný klinický obraz. Etiopatogeneze obou onemocnění není jasná. Byla zjištěna asociace s HLA systémem, jakož i některé charakteristické znaky zánětlivé reakce imunitního systému. V patogenezi PMR a OBA se u geneticky predisponovaných jedinců mohou uplatňovat i neuroendokrinní změny spojené s přirozeným stárnutím organismu. Sledování těchto změn je však komplikováno složitými zpětně-vazebnými vztahy, navíc probíhající chronický zánět dále modifikuje neuroendokrinní reakce.

Dobrá odpověď na léčbu glukokortikoidy podporuje předpoklad, že koncentrace kortizolu jsou u pacientů s PMR a OBA nižší, než by se dalo očekávat během probíhajícího zánětu.

Při léčbě PMR a OBA se podávají relativně vysoké dávky kortikosteroidů po relativně dlouhou dobu, a proto jsou nemocní ohroženi iatrogenním vznikem osteoporózy. Z tohoto aspektu je potřebné u těchto nemocných sledovat vývoj osteoporózy pomocí denzitometrie a správně jej monitorovat. Z našich zkušeností vyplývá, že je potřebné preventivně podávat alespoň kalcium s vitamínem D.

Definice

Polymyalgia rheumatica je klinický syndrom vyskytující se u lidí ve věku nad 50 let. Je charakterizován bolestmi a ztuhlostí svalů ramenního nebo pánevního pletence a často bývá provázen nespecifickými celkovými projevy. Typická pro toto onemocnění je rychlá odpověď nemocného na malé dávky glukokortikoidů.

Obrovskobuněčná (temporální) arteriitida je systémová vaskulitida neznámé etiologie, která postihuje cévy středního a velkého kalibru a vyskytuje se u osob ve věku nad 50 let. Včas započatá a adekvátní léčba může zabránit vzniku komplikací v důsledku ischémie v oblasti zásobované postiženou cévou.

Obě dvě klinické jednotky (polymyalgia rheumatica i obrovskobuněčná arteriitida) mohou probíhat současně.

Epidemiologie

Podle většiny nozografických studií se PMR objevuje ve starším věku, zpravidla v 6. a 7. decenniu. Incidence PMR u osob ve věku 50–59 let je 19,8/100 000 obyvatel, přitom ve věku 70–79 let se zvyšuje na 112,2/100 000 obyvatel. U žen se onemocnění vyskytuje 1,5krát častěji než u mužů. OBA se vyskytuje u osob ve věku 50 a více let, což představuje 18,3/100 000 obyvatel. Nejvyšší je v severní Evropě (28,6/100 000). OBA se vyskytuje ve věku 50–90 let, nejvíce u 70letých mužů. U žen je 2krát častější než u mužů. Roční incidence PMR/OBA se tedy pohybuje mezi 1,7–7,7/10 000 osob starších věkových kategorií.

Patogeneze PMR a OBA

Příčina PMR není známa. Začátek choroby může být podobný jako při virových onemocněních. Uvažovalo se o možnosti vztahu mezi hepatitidou B a PMR. Pozorovala se též sezónní závislost výskytu choroby. Mowat a Hazleman uvádějí, že více případů se vyskytlo v průběhu několika týdnů v zimě a v létě, méně na jaře a na podzim(1) .

V patogenezi obou onemocnění se uplatňují mechanismy buněčné a humorální imunity. Některé studie zjistily pokles T-lymfocytů CD8+ jak při PMR, tak i při OBA. Jiní však tento pokles nepotvrdili(2). U PMR a OBA byly zjištěny zvýšené koncentrace antifosfolipidových protilátek, avšak klinické příznaky antifosfolipidového syndromu byly popsány velmi zřídka.

Mezi typické histopatologické změny při OBA patří granulomatózní zánět, přítomnost obrovských buněk, převážně v medii, atrofie hladkých svalů a destrukce elastických vláken, štěpení a fragmentace lamina elastica interna, jakož i ukládání solí kalcia do oblasti lamina elastica interna, difúzní zánět stěny cévní a vrůstání kapilár (neovaskularizace).

Antigeny HLA-systému při OBA a PMR

Sledování HLA-antigenů při OBA a PMR se věnuje pozornost od roku 1975, kdy byla publikována první studie(3). V literatuře je možno v současnosti najít více než 30 prací zaměřených na tuto problematiku. Z publikovaných údajů vyplývá, že antigeny HLA-A, B, C, tedy antigeny třídy I nejsou asociovány s PMR a OBA(4, 5, 6). Negativní výsledky byly zjištěny i při studiu antigenů HLA-DQ (geny DQB1 a DQA1) a HLA-DP(4, 7). Pozitivní nálezy přineslo až sledování antigenů HLA-DR. Ve většině studií se potvrdila asociace mezi PMR, OBA a antigenem HLA-DR4, resp. alelami HLA-DRB1* 04(4, 5, 6). Tato asociace je typická především pro bělošské populace kavkazoidního původu v Evropě a Severní Americe. Ve středozemských populacích (Itálie, Francie) se vztah s HLA-DR4 nepotvrdil(8, 9). U černochů je poměrně vzácná PMR i antigen HLA-DR4. V kavkazoidních populacích se frekvence HLA-DR4 u nemocných (PMR, OBA) pohybuje v rozmezí 36–71 % v závislosti na sledované populaci. Je třeba upozornit, že neexistuje všeobecná shoda, zda jsou s HLA- -DR4 asociované PMR i OBA, protože někteří autoři zjistili asociaci jen s jedním z uvedených onemocnění.

Pozornost se věnovala i sledovaní vztahů s klinickými příznaky a laboratorními nálezy. I když většina studií přinesla negativní výsledky, někteří autoři zjistili vztah mezi antigenem HLA-DR4 a postižením očí při OBA a rezistencí OBA na terapii kortikosteroidy. Není tedy možno vyloučit, že HLA-DR4 může být markerem závažnosti onemocnění(10). V souvislosti s antigenem HLA-DR4 je třeba připomenout, že tento antigen je asociovaný i s revmatoidní artritidou (RA), především s prognosticky závažnějšími formami onemocnění. RA začínající ve vyšším věku (nad 60 let) může být klinicky příbuzná PMR, dokonce se zdá, že má i podobnou imunogenetickou charakteristiku – asociace s antigeny HLA-DR1 a HLA-DR13/14(7). Údaje v literatuře naznačují, že PMR, OBA a RA mohou mít rozdílné imunogenetické pozadí(11). Potvrdily to i výsledky studie ve slovenské populaci, kde pravděpodobně dominantní úlohu v predispozici na uvedená onemocnění hraje antigen HLA-DR4, ale asociace při jednotlivých nozologických jednotkách jsou částečně rozdílné: PMR – HLA-DR4/DR6, OBA – HLA-DR4, RA – HLA-DR4/DR1(11).

===== Cytokiny v PMR a OBA =====
Důležitou úlohu v regulaci imunitní odpovědi hrají cytokiny. V čase diagnózy PMR, a tedy před terapií glukokortikoidy, byly u pacientů zjištěny výrazně zvýšené koncentrace interleukinu-6 (IL-6) a receptorového antagonisty IL-1 (IL-1ra). Naopak systémové koncentrace jiných typických prozánětlivých cytokinů, jako jsou tumor nekrotizující faktor TNF a IL-1b, byly srovnatelné se zdravými kontrolami(12).

V bioptických vzorcích z temporální artérie se v cévní stěně našly infiltráty mononukleárních buněk, T-buněk, makrofágů a porušená lamina elastica. V lézích byly zjištěny depozity IgG, IgM a IgA, komplementu a fibrinogenu. Byla pozorována zvýšená produkce IL-1b a IFN-g a mírně snížená produkce TNF(13). Interferon g (INF-g) se zdá být důležitým faktorem modulace hyperplazie intimy zánětlivě postižených cév(14).

Systémové koncentrace IL-6 jsou u OBA zvýšeny. V medii cév produkují IL-6 hlavně makrofágy, zatímco v intimě IL-6 produkují i fibroblasty. Exprese genu pro IL-6 nebyla zjištěna v endotelových buňkách ani u obrovských buněk. Vlivem terapie glukokortikoidy

dochází k poklesu systémových koncentrací Il-6. Produkce IL-6 v postižených artériích se tedy může podílet na celkových příznacích OBA(15). Exprese IL-6 a IL-1b byla zjištěna u asi 60–80 % cirkulujících monocytů u nemocných s OBA a PMR. OBA má tedy pravděpodobně dvě komponenty onemocnění – zánětlivou reakci stěny cév a systémovou aktivaci monocytů. U PMR jde pravděpodobně jen o systémovou aktivaci monocytů bez vaskulitidy(16).

V játrech se histologicky našel zánět v portální a lobulární oblasti s fokální nekrózou jaterních buněk a někdy i s tvorbou malých epiteloidních buněčných granulomů. V synoviální tkáni bývají nevýrazné zánětlivé změny, synoviální tekutina vykazuje mírně zánětlivou aktivitu.

Stárnutí a endokrinní faktory v patogenezi PMR a OBA

Výskyt PMR prakticky po 50. roce života a další narůstání incidence se stoupajícím věkem naznačují určitý podíl stárnutí organismu v patogenezi tohoto onemocnění. Je známo, že s narůstajícím věkem dochází ke změnám v koncentraci mnohých hormonů. Příkladem mohou být nadledvinové androgeny dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteron sulfát (DHEAS) a androstendion (ASD). Daynes a spol.(17) na myších a později Straub a spol.(18) u lidí dokázali, že přirozené stárnutí je spojeno s poklesem DHEA a DHEAS a doprovodným zvýšením prozánětlivých cytokinů TNF a IL-6.

Na možnou vzájemnou souvislost mezi poklesem koncentrace nadledvinových androgenů a vzestupem prozánětlivých cytokinů poukazuje i fakt, že DHEA je v podmínkách in vitro schopný v kulturách lidských mononukleárů inhibovat sekreci Il-6(19, 18). DHEA je zároveň schopen ovlivňovat diferenciaci T pomocných lymfocytů (TH). Nesteroidní antirevmatika jsou v léčbě užitečná, nikoliv však jako léky první volby. Podávají se s nízkou dávkou glukokortikoidů až do zvládnutí aktivity choroby, a tím i směru imunitní odpovědi mezi TH1 a TH2-lymfocyty. Nerovnováha mezi faktory ovlivňujícími diferenciaci TH1 a TH2-lymfocytů se může uplatnit i při udržování chronického zánětu(20, 21).

Přirozený pokles koncentrace nadledvinových androgenů spojený se vzestupem koncentrace prozánětlivého IL-6 ve vyšším věku by tedy mohl predisponovat vznik PMR a OBA.

===== Funkce osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny u PMR a OBA =====
Ve zvýšené náchylnosti k vzniku PMR a OBA by se mohly uplatňovat geneticky determinované poruchy osy hypotalamus- -hypofýza-nadledviny(HPA). Gonzales-Gay a spol.(22)studovali polymorfismus v promotorové oblasti genu pro CRH. Nenašli však asociaci mezi zvýšenou náchylností ke vzniku PMR ani OBA. U nemocných s OBA – nositelů alely CRH-A2 však byla zjištěna vyšší frekvence zrakových komplikací.

Sledování koncentrací nadledvinových hormonů u pacientů s nedávným vznikem PMR před započetím terapie glukokortikoidy v porovnání se zdravými kontrolami (stejného věku a pohlaví) ukázalo nižší koncentrace DHEAS. Podobné snížení koncentrace DHEAS bylo zaznamenáno i u OBA a dalších chronických zánětlivých onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida a systémový lupus erythematodes(23, 24).

Koncentrace kortizolu u nemocných s PMR v čase diagnostikování tohoto onemocnění na rozdíl od DHEAS však nebyly signifikantně odlišné v porovnání se zdravými kontrolami. Složitý systém zpětných vazeb pravděpodobně udržuje hladiny kortizolu v normálním rozmezí. Vzhledem k probíhajícímu zánětu je však sekrece kortizolu nedostatečná(19). Na možný relativní deficit glukokortikoidů poukazuje i příznivá odpověď na jejich terapeutické podání.

Jiná studie, která hodnotila funkční stav HPA osy u PMR dynamickými testy (stimulace kortikoliberinem, adrenokortikotropním hormonem) před léčbou glukokortikoidy, nezjistila statisticky významný rozdíl v odpovědi adrenokortikotropního hormonu (ACTH) ani kortizolu v porovnání se zdravými kontrolami. Avšak srovnatelné koncentrace ACTH vedly k výrazně vyšší sekreci 17-hydroxyprogesteronu, který je prekurzorem kortizolu a ASD během steroidogeneze v nadledvině(25). Změny v steroidogenezi ve smyslu poklesu DHEAS, relativního deficitu kortizolu spojeného s hromaděním jeho prekurzoru by mohly být dalším z faktorů v patogenezi PMR a OBA.

Příčiny poruchy steroidogeneze

Cutolo a spol.(25) se domnívá, že poruchy v biosyntéze glukokortikoidů by mohly být spojeny se změnou aktivity 21-hydroxylázy, která katalyzuje přeměnu 17-hydroxyprogesteronu na 11-deoxykortizol. TNF sice inhibuje expresi 21-hydroxylázy v kulturách lidských fetálních buněk nadledviny(26), avšak TNF pravděpodobně nesehrává významnou úlohu v patogenezi PMR(12).

TNF a IL-1 inhibují in vitro aktivitu enzymu P450c17 (17-a-hydroxyláza s 17-, 20lyázovou aktivitou), na kterém závisí mimo jiného i syntéza DHEA, a tím i DHEAS(27, 26). Jejich zvýšené koncentrace však u pacientů s PMR v porovnání s věkově odpovídajícími jedinci nebyly pozorovány. Jak už bylo uvedeno výše, koncentrace TNF a Il-6 stoupají během přirozeného stárnutí organismu. Deficit DHEAS během stárnutí by tedy mohl být důsledkem změn v aktivitě 17-a-hydroxylázy.

IL-6, jehož koncentrace je výrazně zvýšena u PMR i OBA, však in vitro v buňkách nadledvin výrazně neovlivňuje ani aktivitu 17-a- -hydroxylázy, ani 21-hydroxylázy(27).

Dovede ovšem stimulovat sekreci CRH na úrovni hypotalamu a ACTH v hypofýze(28). Adaptace osy HPA by mohla být částečně modifikována IL-6(19).

Otázka specifických příčin změn steroidogeneze u těchto onemocnění tedy nadále zůstává nejasná.

===== Klinický obraz =====
Mezi první projevy obou onemocnění patří celkové příznaky – zvýšená únavnost, teploty, slabost, nechutenství, hubnutí a deprese.

PMR začíná prudce nebo pozvolna bolestmi svalů ramenního, méně často bederního pletence. Lokalizace svalových bolestí bývá symetrická. Bolesti jsou trvalé, často se vyskytují v klidu nebo v noci.

Kloubní nález (artropatie) je málo výrazný. Ve většině případů se nenacházejí příznaky artritidy, výjimečně bývá synovitida s lymfocytárním infilitrátem. Aktivní artritida u PMR se však neprokázala – v tom se choroba zřetelně odlišuje od revmatoidní artritidy. Pozoruhodné jsou svalové projevy. Svaly jsou bolestivé na tlak, nikoliv však zduřelé. Mohou být přítomny periferní symptomy v podobě algodystrofie rukou a nohou .

Temporální arteriitida se u 2/3 pacientů projevuje bolestmi hlavy. Bolest je výrazná, někdy vystřelující, lokalizovaná nejčastěji ve spánkové oblasti, ale může být lokalizovaná i v zátylku, nebo se projeví při česání vlasů. Temporální artérie bývají ztluštělé, palpačně bolestivé, uzlíkovité, s oslabenou pulsací. Někdy je kůže nad nimi červená.

V 50 % případů jsou přítomny závažné oční změny jako projev okluze očních a orbitálních artérií. Nápadně často je náhlé, přes noc vzniklé postižení zraku, které může mít charakter neostrého vidění, diplopie, světelných skotomů, zúžení zorného pole až přechodné nebo ireverzibilní slepoty (vyskytuje se u méně než 10 % nemocných). Porucha zraku bývá jednostranná, v neléčených případech se vyvine oboustranně. V pokročilých případech se zjišťuje přechod do atrofie papily optického nervu. Někdy se popisuje retrobulbární neuritida bez oftalmoskopicky pozorovatelných změn na papile n. optici, případně se vyskytuje i sektorová ischémie papily optického nervu, která je projevem sektorové optické neuritidy. OBA v takových případech postihuje zadní ciliární artérii, cévy Zinnova prstence nebo jen nutritivní optické cévy. Někdy je vzácně příčinou ztráty zraku okluze a. centralis retinae nebo její mírnější forma, která probíhá pod obrazem retinopatie s hemoragiemi spojenými s totálním nebo částečným uzávěrem a. centralis retinae.

Temporální arteriitida s lokalizací na a. temporalis nemusí být prvým projevem onemocnění. Proto na základě histologického nálezu resekovaného úseku a. temporalis není možné posuzovat kvantitu a kvalitu postižení jiných tepen. Negativní histologický nález na a. temporalis tedy není důkazem nepřítomnosti OBA.

Bolesti ve žvýkacím svalstvu se vyskytují u poloviny nemocných (žvýkací klaudikace). Dalšími příznaky mohou být píchání v jazyku, ztráta chuti a bolesti v ústech a hltanu jako projev vaskulární insuficience. Koronaritida může způsobit infarkt myokardu a kardiální nedostatečnost. Postižení velkých artérií se vyskytuje u 10–15% nemocných. Může se projevovat šelesty, zejména na horních končetinách. Časným příznakem je zvýšená citlivost karotického sinusu. Při jeho stlačení vzniká přechodná asystolie, což se projeví omdlením nemocného během vyšetření. Závažný je vznik disekujícího aneuryzmatu aorty, které může vyústit do její ruptury. Neurologické příznaky se vyskytují asi u 20–30 % nemocných. Mohou se projevit hluchotou, hemiparézou, depresemi, zmateností a u 10–15 % pacientů periferní neuropatií. V literatuře se uvádí i postižení mezenteriálních artérií s následným krvácením do trávicího ústrojí. U jedné nemocné jsme sami pozorovali postižení cév končetin, které se projevilo klaudikačními těžkostmi. Při arteriografii se našlo zúžení a. tibialis a a. poplitea(29, 30).

===== Kazuistiky =====
Pacient č. l.

86letý nemocný s několikaletou anamnézou ischemické choroby srdeční a vředové choroby duodena, se stavem po anteroseptálním infarktu myokardu (IM) byl přijat před dvěma roky do nemocnice pro dvě hodiny trvající tlakové bolesti na hrudníku. Při přijetí byl krevní tlak 90/60 mmHg, na EKG obraz akutního IM přední stěny. Pro nález melény, pravděpodobně při krvácejícím vředu dvanácterníku, se urgentní trombolýza nedala uskutečnit. Po 18 hodinách hospitalizace dochází náhle k exitu pacienta.

Jako příčina smrti byl zjištěn čerstvý rozsáhlý IM přední a zadní stěny levé komory a papilárních svalů mitrální chlopně. Při vnitřním ohledání břišní aorty se našla pod úrovní odstupu renálních artérií dvě cirkulární (prstencové) rozšíření lumina aorty (aneuryzmata) o asi 0,5 cm s nástěnnými tromby a obě společné bederní tepny balónkovitě rozšířené do průměru 1,2 cm.

Jedním z typických histopatologických nálezů při OBA je granulom, tedy ložiskový zánět v oblasti medie, jak je vidět na Obr. 1, v medii abdominální aorty (barvení hematoxylin-eozin). Je vidět zánětlivý infiltrát, složený převážně z histiocytů a plazmatických buněk, méně z lymfocytů, je vidět i jednu vícejadernou buňku. V oblasti granulomu se ztrácí struktura elastických vláken.

Postiženy jsou všechny vrstvy cévní stěny, ale nejvíce medie. Dochází k rozštěpení a fragmentaci vnitřní elastické membrány, jak je vidět na Obr. 2 u stejného pacienta. V oblasti lamina elastica interna vidíme poprašek kalcia. Na dalších histologických obrazech z aorty stejného nemocného (Obr. 3, 4) vidíme typické vícejaderné buňky.

Pacient č. 2.

84letá žena s anamnézou arteriální hypertenze a ischemické choroby srdeční, přijata do nemocnice pro vznik poruchy vědomí (sopor až kóma) s krevním tlakem 110/70 mmHg.

Na EKG sinusová bradykardie (s frekvencí 50/min) bez známek akutní koronární příhody. V krevním obraze těžká anémie (hemoglobin 5,4 g/l ) a leukocytóza (11 000). Na CT mozku se nenašla čerstvá ischemická ani hemoragické léze. Pacientka po 6 hodinách hospitalizace exituje za příznaků kardiorespiračního selhání.

Při pitvě se makroskopicky zjišťuje 2 cm nad aortální chlopní na zadní stěně aorty podélná trhlina délky 3,5 cm, čímž se vytvořila hematomová dutina mezi adventicií a medií, která pokračuje až do břišní aorty, kde v úrovni truncus coeliacus se na zadní straně aorty nachází příčná trhlina dlouhá 1 cm, kterou se krev vlévá zpět do lumen aorty. Patologicko-anatomická diagnóza, a tedy i příčina smrti, je disekující aneuryzma ascendentní hrudní aorty, pokračující do descendentní hrudní a potom i břišní aorty až po odstup truncus coeliacus, vzniklé na podkladě obrovskobuněčné arteriitidy.

Fokální zánět tvořený obrovskými buňkami zasahuje jen část stěny cévy, která v dalších částech vykazuje atrofii hladkých svalů medie spolu s výraznými kalcifikacemi. Typické uložení solí kalcia v aortě je u naší pacientky vidět v oblasti lamina elastica interna

(barvení Kossa), zároveň vidíme v intimě aterosklerotický plát s kalciem. Poprašek kalcia se u pacientky nachází v oblasti lamina elastica interna (Obr. 5).

Obrovské buňky zjevně „napadají“ vnitřní elastickou membránu a inkorporují kalcifikované části membrány. Zdá se, že kalcifikace v oblasti lamina elastica interna a atrofie medie jsou nevyhnutelným předpokladem pro vznik zánětlivé reakce(31). Kalcifikace vnitřní elastické membrány se morfologicky odlišují od kalcifikací při Mockenbergově medioskleróze a od aterosklerotických kalcifikací(32). Tato morfologická odlišnost bude pravděpodobně příčinou, že se okolo kalcia v lamina elastica interna začnou shromažďovat obrovské buňky. Analýza cévních segmentů, které nejsou zasaženy zánětlivou reakcí, ukázala signifikantně větší atrofii hladkých svalů medie a dále i kalcifikace v oblasti vnitřní elastické membrány v porovnání se skupinou zdravých osob. Postižení artérií na začátku onemocnění může být způsobeno metabolickými poruchami v tepenné stěně, což vede postupně k atrofii hladkého svalstva medie, jakož i k degeneraci a dystrofickým kalcifikacím vnitřní elastické membrány. Obrovské buňky vznikající okolo cizích těles pocházejí pravděpodobně z hladkých svalů, reagují přitom na přítomnost degenerované a kalcifikované vnitřní elastické membrány(33).

Obrovské buňky představují pro lymfocyty antigeny, které následně produkují cytokiny. V důsledku toho dochází k přílivu makrofágů do postiženého místa, přičemž právě makrofágy způsobují největší poškození tepenné stěny. Způsobují jednak oxidativní poškození hladkých svalů medie, jednak produkují reaktivní intermediární produkty kyslíku a dusíku, které v součinnosti s metaloproteinázami rozrušují elastické membrány. Fragmentace lamina elastica interna způsobuje, že intima se stává snadněji dostupnou pro migrující fibroblasty, které zapříčiní hyperplazii intimy a způsobí okluzi lumenu cévy(34). Tvorba hyperplastické intimy je doprovázena intenzívní neoangiogenezí (Obr. 6, 7). Zatímco v normálních artériích je přítomnost vasa vasorum omezena na adventicii, v případě zanícené artérie kapiláry přerůstají až do medie a intimy(35).

Pacient č. 3.

81letý pacient s anamnézou dvou překonaných infarktů myokardu s implantovaným kardiostimulátorem byl přijat do nemocnice pro tlakovou bolest na velké ploše přední strany hrudníku, která byla velmi silná. Na EKG přítomen pacemakerový rytmus s frekvencí 70/min., stav po překonaném anteroseptálním a laterálním IM. Indikátorové enzymy poškození myokardu (CK, AST, ALT – v normě), rovněž krevní obraz v mezích normy. Po 20 hodinách hospitalizace dochází k náhlé zástavě dýchání i srdeční akce. Klinik předpokládal akutní reinfarkt s následujícím exitem.

Při pitvě byla nad aortální chlopní na zadní stěně zjištěna podélná trhlina asi 4 cm dlouhá, která vytváří mezi adventicií a medií s intimou vak dlouhý 8 cm, vyplněný tmavočervenými koaguly v množství asi 150 ml. Adventicie ascendentní a descendentní aorty je v délce 20 cm prokrvácena. Příčinou smrti pacienta byla obrovskokobuněčná arteriitida s disekujícím aneuryzmatem ascendentní aorty. Klinikem předpokládaný čerstvý infarkt se při pitvě nepotvrdil.

Z výše uvedených kazuistik vyplývá, že OBA postihující aortu může být letálním onemocněním, které se u starších lidí často projeví disekcí nebo rupturou aorty. Včasná diagnostika onemocnění, správná léčba a celoživotní kontrola pacienta s diagnostikovanou OBA jej může zachránit před vznikem tak závažné komplikace, jako je aneuryzma aorty.

===== Laboratorní parametry =====
Z laboratorních vyšetření dominuje při obou onemocněních vysoká sedimentace erytrocytů, až kolem hodnot 80–100 mm/h. V literatuře se jako hraniční hodnota pro definici zvýšené sedimentace uváděly hodnoty 50 mm/h. Martinez a spol.(36) však navrhuje snížit tuto hranici na 30 mm/h. Proven a spol.(37) poukázali na to, že není rozdíl v klinickém obraze a průběhu choroby u skupiny pacientů s PMR a OBA s nižší nebo vyšší sedimentací, přičemž výjimky jsou stavy při OBA, které jsou spojeny se systémovými změnami. U této podskupiny nemocných bývá sedimentace vyšší(37). Mimo zvýšené hodnoty sedimentace bývá zvýšený i C-reaktivní protein (CRP) a další reaktanty akutního zánětu. Vyskytuje se i mírná hypochromní anémie, může být zjištěna i trombocytóza. Leukocyty bývají v normě. Všeobecně je známo, že není přítomná antigamaglobulinová reakce (přítomnost revmatoidních faktorů). Podobně negativní bývá stanovení antinukleárních protilátek. Častým nálezem bývá zvýšená aktivita alkalické fosfatázy. Asi u jedné třetiny nemocných se zvýšenou aktivitou alkalické fosfatázy ukázala jaterní biopsie na mírný portální a intralobulární zánět. Malvall a spol.(38) zjistili zvýšenou koncentraci IgG komplementu a složek C3 v séru nemocných s PMR. V poslední době se u OBA popisuje přítomnost antikardiolipinových protilátek třídy IgG, jejichž hodnoty poklesly u většiny nemocných po léčbě glukokortikoidy. U pacientů s aktivní PMR a OBA se pozorovalo zvýšení koncentrace sIL-2R. Naproti tomu počty lymfocytů a CD8+ byly významně nižší. Hodnoty sIL-2R výrazně poklesly po 6 měsících léčby glukokortikoidy. Naproti tomu počty lymfocytů CD8+ byly nižší než v kontrolní skupině. Mimo zvýšení sIL-2R bylo popsáno i zvýšení IL-6, což poukazuje spolu se snížením počtu lymfocytů CD8+ na to, že u části nemocných s PMR a OBA mají výrazný podíl imunologické mechanismy. Zdá se, že u části pacientů se sníženými počty CD8+ se může jednat o podskupinu nemocných s těžším průběhem onemocnění a sklonem k relapsu choroby. Z dalších faktorů bylo popsáno zvýšení faktoru VIII (von Willebrandt), u některých nemocných zase zvýšení IL-2(39).

===== Diagnostika =====
Diagnózu PMR je možné stanovit na základě přítomnosti více skutečností, které jsou pro toto onemocnění charakteristické. Bird(40) uvádí 7 následujících charakteristik:

n bolesti a ztuhlost obou ramen,

n trvání těžkostí více než 2 týdny,

n počáteční sedimentace erytrocytů vyšší než 40 mm/h,

n ranní ztuhlost trvající více než 1 h,

n začátek onemocnění ve věku nad 65 let,

n hubnutí,

n citlivost obou ramenních pletenců.

Diagnóza PMR je pravděpodobná, jsou-li splněna alespoň 3 z těchto kritérií a případně je přítomen i jeden z projevů OBA.

Podle Plotze a Spiery(41)je možné diagnózu PMR stanovit na základě těchto charakteristik:

n jedním z hlavních kritérií jsou bolesti v ramenních nebo pánevních pletencích, přitom jde o primárně svalové (nikoliv kloubní ani šlachové) bolesti. Skutečná svalová slabost se nemusí zjistit;

n choroba se vyskytuje u starších lidí, zpravidla nad 60 let, méně často postihuje i mladší jedince;

n při PMR jednoznačně chybí artritida. Testy na revmatoidní faktory bývají negativní, nejčastějším laboratorním nálezem je zrychlená sedimentace erytrocytů, může se zjistit zvýšení sérových a2-globulinů, případně gamaglobulinů, i mírná anémie. Z celkových příznaků mohou být přítomny subfebrility, zvýšená únava, nechuť k jídlu a hubnutí, objektivní příznaky svalové choroby u PMR chybějí. Bioptický a elektromyografický nález a aktivita svalových enzymů se pohybují v hranicích normy. Tím se PMR výrazně odlišuje od polymyozitidy a primární neurogenní poruchy;

n pro PMR je charakteristický příznivý léčebný účinek nízkých dávek glukokortikoidů (zpravidla 10 mg prednizonu denně).

Diagnóza OBA vychází z celkových příznaků, jako jsou bolesti hlavy, poruchy zraku, vysoké humorální aktivity. Nejčastějším symptomem je bolest hlavy. Často se jedná o iniciální symptom, bolest bývá velmi intenzívní a může být v místě zanícených, začervenalých a vystupujících artérií, ale může být přítomna i při normálním nálezu na těchto cévách. Někdy bývá bolest plošná, naopak někdy postihuje temeno hlavy. Artérie hlavy, krku a jejich větve, podobně i artérie ramen je potřebné vyšetřit hmatem na citlivost, rozšíření, trombózy a hematomy. Oční příznaky se vyskytují v 20–50 % a jsou následkem okluze různých orbitálních a očních cév (viz klinický obraz).

Bioptické vyšetření se doporučuje u všech nemocných, u kterých vznikne podezření na vývoj OBA. Materiál se obvykle odebírá z temporální artérie, ale biopsie se může provést i z okcipitální nebo faciální artérie. Důležité je vyšetřit řezy z více míst získaného vzorku. Angiograficky se na postižených cévách zjišťuje stenóza nebo okluze artérií střídajících se s normálním nebo rozšířeným luminem cév. Rovněž pro diagnózu OBA existuje několik diagnostických kritérií.

Jones a Hazleman(42) pro diagnózu OBA uvádějí tato kritéria:

n pozitivní biopsie z temporální artérie nebo zvýšená citlivost této tepny,

n jeden nebo více z následujících příznaků: poruchy vidění, bolesti hlavy, bolesti v čelisti,

n cerebrovaskulární insuficience,

n zvýšená sedimentace červených krvinek nad 30 mm/h nebo C-reaktivního proteinu nad 6 mg/ml,

n dobrá odpověď na léčbu glukokortikoidy.

Novější kritéria na určení diagnózy OBA publikoval Ellis a Ralston(43), a to:

n věk nad 55 let,

n pozitivní odpověď na terapii glukokortikoidy v průběhu 48 h,

n trvání potíží více než 2 týdny,

n pozitivní nález v temporální biopsii,

n bolestivost proximálního pletence nebo bolesti svalstva ramenního pletence, jeho ztuhlost, bolestivost při palpaci,

n klaudikační bolesti žvýkacího svalstva,

n klinické abnormality v oblasti spánkové tepny (bolestivost při tlaku, zhrubnutí a začervenání),

n systémové symptomy (malátnost, anorexie, hubnutí, anémie, zvýšené teploty),

n bolesti hlavy v oblasti spánkové tepny,

n poruchy zraku (zhoršení vidění, diplopie, rozmazané vidění).

Podle těchto autorů je diagnóza OBA pozitivní, jakmile se zjistí kritéria 1–3 a k tomu tři libovolná kritéria z kritérií 5–10, nebo kritérium 4.

American College of Rheumatology (ACR) v roce 1990 vypracovala tato kritéria pro diagnózu klasické OBA:

n věk nad 50 let,

n nové bolesti hlavy,

n citlivost na tlak nebo pokles pulsace temporální artérie,

n zvýšená sedimentace červených krvinek na 50 mm/h a více,

n bioptický důkaz nekrotizující arteriitidy s mononukleárním infiltrátem nebo granulomatózním infiltrátem zpravidla s vícejadernými velkými buňkami.

Pro klasifikaci OBA je potřebné splnit aspoň 3 z 5 klasifikačních kritérií. Citlivost kritérií je 93,5 % a specificita 91,2 %.

Diferenciální diagnostika

Polymyalgickými syndromy se může projevit více nozologických jednotek. Nejčastěji to bývá revmatoidní artritida, zejména ve vyšším věku. RA pomůže odlišit od PMR artritický syndrom, vysoké titry revmatoidních faktorů a jen částečná odpověď na nízké dávky glukokortikoidů, protože případná synovitida nemá u PMR výrazné klinické příznaky. Revmatoidní faktor u PMR není přítomen nebo má nízké titry. Revmatoidní artritida po 60. roce věku, nazývaná též senilní RA, je typická svým oligoartritickým začátkem a predilekčním postižením ramenních kloubů. Výrazné bývají celkové příznaky choroby a revmatoidní faktory jsou často negativní. Je potřebný určitý čas, aby se ukázalo, kterým směrem se onemocnění vyvine. Polymyalgický syndrom může být spojený i s nádorovým onemocněním. Proto u bolestí příčně pruhovaných svalů a při výrazném hubnutí je potřebné kompletní klinické, biochemické a imunologické vyšetření. Dalšími diferenciálně-diagnostickými nozologickými jednotkami mohou být hypotyreóza, chronický septický stav a zánětlivé formy myopatie. Poměrně jednoduše je možné od PMR odlišit bilaterální kapsulitidu ramenního kloubu, a to podle omezeného pasívního pohybu. Vyšetřením pasívní hybnosti je možno odlišit od PMR i artrózu ramenních a kyčelních kloubů. Dále je třeba vyloučit syndrom rotátorové manžety – tzv. impingement syndrom. Velikou diagnostickou pomůckou představuje ultrasonografie.

Diagnóza OBA by měla být zvažována u každého nemocného nad 50 let s nově vzniklou bolestí hlavy, přechodnou nebo trvalou ztrátou zraku, myalgiemi, zvýšenou sedimentací červených krvinek a nejasnou horečkou. Je třeba mít na mysli, že někdy dochází ke ztrátě zraku po objevení se prvních těžkostí často bez prodromálních příznaků. Je potřebné si uvědomit, že u některých pacientů se předpokládá zvýšená predispozice ischemických komplikací. Méně často se setkáváme se zhoršením zrakových funkcí u nemocných léčených prednizonem. Přesto, že probíhá léčba kortikoidy, může dojít k progresi poruch vidění na postiženém oku nebo ke zhoršení až ztrátě zraku na druhém oku. Artérie na hlavě, krku a končetinách by se měly vyšetřit se zaměřením na přítomnost šelestů, citlivost a event. přítomnost trombózy, případně na zvětšení jejich objemu.

Při pochybnostech o diagnóze OBA je indikována biopsie jako důkaz onemocnění zejména při dominujících systémových příznacích. I když je biopsie velmi důležitým kritériem nemoci, je třeba si uvědomit, že kvůli provedení biopsie není možno odkládat léčbu.

Terapie PMR a OBA

Revmatická polymyalgie a obrovskobuněčná arteriitida jsou nesporně choroby, které výjimečně dobře reagují na léčbu glukokortikoidy. Výrazné zlepšení po podání glukokortikoidů nastává už v průběhu 48 hodin od započetí léčby. Přesto je potřebné zachovat všechny zásady, které se u léčby glukokortikoidy vyžadují. Běžná denní dávka glukokortikoidů u PMR nepřesahuje 15 mg. V literatuře jsou i zprávy, že úvodní dávka může být nižší. Jsou ovšem i autoři, kteří dávku 10 mg považují za nedostatečnou, protože se jim chorobu podařilo udržet v remisi až dávkou 15–20 mg. Cílem léčby je dosáhnout alespoň částečné remise během prvních 4 týdnů onemocnění. Po měsíci léčby vyhodnocujeme léčebný efekt. V praxi nejčastěji detrahujeme 2,5 mg prednizonu každé 4 týdny. Udržovací dávky by se měly pohybovat v rozmezí 5–7,5 mg prednizonu denně a měly by se podávat nejméně 12 měsíců. U části nemocných je nutné pokračovat až do obvyklé doby 2 let a u některých dokonce 4–5 let.

Důležité je mít na paměti, že pozitivní vliv glukokortikoidů může být rušen jejich nežádoucími účinky. Bezpečná dávka prednizonu, která nevede k vzniku osteoporózy, není známa, i když je pravděpodobné, že dávky menší než 5 mg prednizonu denně jsou relativně bezpečné. Situace u PMR je však jiná, je potřebné předpokládat podávání glukokortikoidů déle než 6 měsíců a s dávkami vyššími než 5 mg prednizonu. Z toho důvodu je nutné monitorovat objevení se osteoporózy příslušným komplexním vyšetřením, včetně denzitometrického, a sledovat příslušné laboratorní ukazatele. Měla by být zahájena preventivní léčba kalciem a vitamínem D, v indikovaných případech i bisfosfonáty(44). Nesteroidní antirevmatika jsou v léčbě užitečná, nikoliv jako léky první volby. Podávají se s nízkou dávkou glukokortikoidů až do zvládnutí aktivity choroby.

V léčbě OBA zahajujeme léčbu vysokými dávkami prednizonu, 40–80 mg denně, hlavně v případě poruchy zraku a hrozící amaurózy. Někdy je potřebné použít i dávky vyšší formou pulsní terapie(30). Snižování dávek by nemělo být rychlejší než 5 mg týdně a na konci prvního měsíce by dávka neměla být nižší než 20 mg denně. V případě nižších dávek je pravděpodobná reaktivace základního onemocnění a současně se zvyšuje i mortalita nemocných. V léčbě se někdy používá kombinovaná terapie s azathioprinem, což by mohlo umožnit snížení dávky kortikosteroidů. Podle některých kazuistických pozorování u nemocných rezistentních na léčbu kortikosteroidy se osvědčil i metotrexát, není však jisté, zda je možné při této kombinaci dávku kortikosteroidů snížit.

Léčba OBA však musí být dlouhodobá, minimálně 2 roky, a ani léčba glukokortikoidy by se tedy neměla ukončit dříve než po 2 letech.

V současném období se na základě patogeneze OBA uvažuje o podání anticytokinové léčby. První sdělení, která se týkají infliximabu(45, 46) a etanerceptu(47), se ukazují jako nadějná. V budoucnosti se nevylučuje ani možnost použití monoklonální protilátky proti IL-6, a proto se určitě budou hledat cesty k blokádě jeho tvorby(40). O hormonální substituci jsme uvažovali s dihydroepiandrosteronem sulfátem v úvodu naší práce. Je však nutné upozornit, že současné směry v medicíně jsou založeny na důkazech, a proto výše uvedená úvaha o anticytokinové léčbě OBA a hormonální substituci má jen naznačit směry vývoje léčby v budoucím období.

1. Mowat, AG., Hazleman, BL. Polymyalgia rheumatica – a clinical study with particular reference to arterial disease. J Rheumatol, 1984, 11, p. 580–581.

2. Martinez-Taboada, VM., Blanco, R., Fito, C., et al. Circulating CD8+ T cells in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis: a review. Semin Arthritis Rheum, 2001, 30, p. 257–271.

3. Rosenthal, M., Mullen, W., Albert, ED., et al. HL-A antigens in 15 patients with polymyalgia rheumatica and in 1142 controls. N Engl J Med, 1975, 292, p. 595.

4. Bošák, V. HLA-systém a jeho význam v reumatológii. In Klinická reumatológia. Martin :Osveta Martin, 2000, s. 127–144.

5. Gonzalez-Guy, MA. Genetic epidemiology of GCA and PMR. Arthritis Res, 2001, 3, p. 1554–1557.

6. Weyand, MC., Goronzy, JJ. Molecular approaches toward pathologic mechanism in GCA and Takayasu´s arteritis. Current Opinion in Rheumatology, 1995, 7, p. 30–36.

7. Gonzalez-Guy, MA., Hajeer, AH., Dababneh, A., et al. Seronegative rheumatoid arthritis in elderly and PMR have similar patterns of HLA association. J Rheumatol, 2001, 28, p. 122–125.

8. Reviron, D., Foutrier, C., Gula, S., et al. DRB1 alleles in PMR and rheumatoid arthritis in southern France. Eur J Immunogenet, 2001, 28, p. 83–87.

9. Salvarani, C., Boiardi, L., Mantovani, V., et al. HLA-DRB1 alleles associated with PMR in northern Italy. Ann Rheum Dis, 1999, 58, p. 303–308.

11. DABABNEH, A., GONZALEZ-GUY, MA., GARCIA-PORRUA, C., et. al. GCA and PMR can be differentiated by distinct patterns of HLA class II association. J Rheumatol, 1998, 25, p. 2140–2145.

10. Gonzalez-Guy, MA., Garcia-Porrua, C., Hajeer, AH., et al. HLA- -DRB1*04 may be a marker of severity in GCA. Ann Rheum Dis, 2000, 59, p. 574–575.

12. Uddhammar, A., Sundqvist, KG., Ellis, B., et al. Cytokines and adhesion molecules in patients with polymyalgia rheumatica. Br J Rheumatol, 1998, 37, p. 766–769.

13. Blain, H., Abdelmouttaleb, I., Belmin, J., et al. Arterial wall production of cytokines in giant cell arteritis: results of a pilot study using human temporal artery cultures. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2002, 57, p. 241–245.

14. Goronzy, JJ., Weyand, CM. Cytokines in giant-cell arteritis. Cleve Clin J Med, 2002, 69 (Suppl 2), SII91–94.

15. Emilie, D., Liozon, E., Crevon, MC., et al. Production of interleukin 6 by granulomas of giant cell arteritis. Hum Immunol, 1994, 39, p.17–24.

16. Wagner, AD., Goronzy, JJ., Weyand, CM. Functional profile of tissue-infiltrating and circulating CD68+ cells in giant cell arteritis. Evidence for two components of the disease. J Clin Invest, 1994, 94, p.1134–1140.

17. Daynes, RA., Araneo, BA., Ershler, WB., et al. Altered regulation of IL-6 production with normal aging. Possible linkage to the age-associated decline in dehydroepiandrosterone and its sulfated derivative. J Immunol, 1993, 15, p. 5219–5230.

18. Straub, RH., Konecna, L., Hrach, S., et al. Serum dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate are negatively correlated with serum interleukin-6 (IL-6), and DHEA inhibits IL-6 secretion from mononuclear cells in man in vitro: possible link between endocrinosenescence and immunosenescence. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, p. 2012–2017.

19. Straub, RH., Gluck, T., Cutolo, M., et al. The adrenal steroid status in relation to inflammatory cytokines (interleukin-6 and tumour necrosis factor) in polymyalgia rheumatica. Rheumatology (Oxford), 2000, 39, p. 624–631.

20. Chikanza, IC., Grossman, AB. Reciprocal interactions between the neuroendocrine and immune systems during inflammation. Rheum Dis Clin North Am, 2000, 26, p. 693–711.

21. Mastorakos, G., Magiakou, MA., Chrousos, GP. Effects of the immune/inflammatory reaction on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Ann NY Acad Sci, 1995, 29, p. 438–448.

22. GONZALEZ-GUY, MA., Hajeer, AH., Dababneh, A., et al. Corticotropin releasing hormone promoter polymorphisms in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Clin Exp Rheumatol, 2002, 20, p. 133–138.

23. Masi, AT. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic diseases. An overview and future implications. Rheum Dis Clin North Am, 2000, 26, p. 1003–1017.

24. Nilsson, E., de la Torre, B., Hedman, M., et al. Blood dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) levels in polymyalgia rheumatica/giant cell arteritis and primary fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol, 1994, 12, p. 415–417.

25. Cutolo, M., Sulli, A., Pizzorni, C., et al. Cortisol, dehydroepiandrosterone sulfate, and androstenedione levels in patients with polymyalgia rheumatica during twelve months of glucocorticoid therapy. Ann NY Acad Sci, 2002, 966, p. 91–96.

26. Jaattela, M., Ilvesmaki, V., Voutilainen R., et al. Tumor necrosis factor as a potent inhibitor of adrenocorticotropin-induced cortisol production and steroidogenic P450 enzyme gene expression in cultured human fetal adrenal cells. Endocrinology,1991, 128, p. 623–629.

27. Herrmann, M., Scholmerich, J., Straub, RH., et al. Influence of cytokines and growth factors on distinct steroidogenic enzymes in vitro: a short tabular data collection. Ann NY Acad Sci, 2002, 966, p. 166–186.

28. Mastorakos, G., Chrousos, GP., Weber, JS. Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 77, p.1690–1694.

29. ŠVEC, V., MIČEKOVÁ, D., et al. Polymyalgia rheumatica. In ROvenský J., et al. Reumatológia v teórii a praxi. Martin : Osveta, 1996.

30. Tuchyňová, A., Rovenský, J., Mičeková, D. Polymyalgia rheumatica a temporálna arteritída – klinický obraz a liečba. Rheumatologia, 1998, 12, p. 117–122.

31. Nordborg, C., Nordborg, E., Petursdottir, V. The pathogenesis of giant cell arteritis: morphological aspects. Clin Exp Rheumatol, 2000, 18 (Suppl 20), S18–21.

32. Nordborg, C., Nordborg, E., Petursdottir, V., Fyhr, IM. Calcification of the internal elastic membrane in temporal arteries: its relation to age and gender. Clin Exp Rheumatol, 2001, 19, p. 565–568.

33. Nordborg, C., Nordborg, E., Petursdottir, V. Giant cell arteritis. Epidemiology, etiology and pathogenesis. APMIS, 2000, 108, p. 713–724.

34. Weyand, CM., Goronzy, JJ. Pathogenetic mechanisms in giant cell arteritis. Cleve Clin J Med, 2002, 69 (Suppl 2), SII28–32.

35. Kaiser, M., Younge, B., Bjornsson, J., Goronzy, JJ., Weyand, CM. Formation of new vasa vasorum in vasculitis. production of angiogenic cytokines by multinucleated giant cells. Am J Pathol, 1999, 155, p. 765–774.

36. Martinez-Taboada, VM., Blanco, R., Armona, J., et al. Giant cell arteritis with erythrocyte sedimentation rate lower than 50. Clin Rheumatol, 2000, 19, p.73–75.

37. Proven, A., Gabriel, SE., O´Fallon, WM., et al. Polymyalgia rheumatica with low erythrocyte sedimentation rate at diagnosis. J Rheumatol, 1999, 26, p.1333–1337.

38. Malvall, BE., Bengtsson, BA, Kaijser, B., Nilsson, LA., Alestig, K. Serum levels of immunoglobulin and complement in giant-cell arteritis. J Am Med Assoc, 1976, 236, p. 1876–1877.

39. Salvarani, C., Boiardi, L., Maechioni, P., et al. Role of peripheral CD8 lymphocytes and soluble IL-2 receptor in predicting the duration of corticosteroid treatment in polymyalgia rheumatica and giant cellarteritis. Ann Rheum Dis, 1995, 54, p. 640–644.

40. Bird, H. Polymyalgia rheumatica – Classification and activity criteria. Ann Rheum Dis, 2003, 62, p. 26.

41. Plotz, CM., Spiera, H. Polymyalgia rheumatica. Bull Rheum Dis, 1969, 20, p. 578–581.

42. Jones, JG., Hazleman, BL. The prognosis and management polymyalgia rheumatica. Ann Rheum Dis, 1981, 40, p. 1–5.

43. Ellis, ME., Ralston, S. The ESR in the diagnosis and management of polymyalgia rheumatica/giant cell syndrome. Ann Rheum Dis, 1983, 43, p. 168–170.

44. Pavelka, K. Polymyalgia rheumatica a temporální arteriitida. Čes Revmatol, 2001, 9, s. 129–136.

45. Airo, P., Antoniolo, CM., Vianelli M., Toniati, P. Anti-tumour necrosis factor treatment with infliximab in a case of giant cell arteritis resistant to steroid and immunosuppressive drugs. Rheumatology (Oxford), 2002, 41, p. 347–349.

46. Cantini, F., Niccoli, L., Salvarani, C., Padula, A., Olivieri, I. Treatment of longstanding active giant cell arteritis with infliximab: report of four cases. Arthritis Rheum, 2001, 44, p. 2933–2935.

47. Tan, AL., Holdsworth, J., Pease, C., Emery, P., McGonagle, D. Successful treatment of resistant giant cell arteritis with etanercept. Ann Rheum Dis, 2003, 62, p. 373–374.

e-mail: rovensky@vurch.sk