Syntéza inhibitorů aldosteronových receptorů spironolaktonu a později eplerenonu rozšířila jejich indikační kritéria mimo léčby primárního hyperaldosteronismu i na terapii esenciální hypertenze (studie 4E), srdečního selhání (studie RALES), nejčastěji v kombinaci s konvenční léčbou nebo s dalšími inhibitory systému renin-angiotenzin (studie EPHESUS).
Terapie spironolaktonem nebo eplerenonem ovlivňuje příznivě nejen TK, ale i funkci a morfologii levé srdeční komory (LK), podporuje regresi hypertrofie LK, brání její remodelaci a blokuje nárůst myokardiální fibrózy. Tím zpomaluje progresi srdečního selhání a snižuje mortalitu. Významný je i její renoprotektivní účinek. Počáteční dávky spironolaktonu a eplerenonu 25 mg/den i cílové dávky 50 mg/ den jsou dobře tolerovány. Je však třeba pravidelně kontrolovat hladiny kalia a kreatininu v séru. Lze očekávat, že eplerenon vedle současné indikace u srdečního selhání bude v příštích „doporučeních“ zařazen i mezi základní antihypertenzíva.
Klíčová slova
receptory aldosteronu • specifické a nespecifické blokátory • indikace u srdečního selhání a hypertenze • organoprotektivní účinky
Po řadu desetiletí je nepřiměřeně nejprve elektrokortin, později po purifikaci a stanovení steroidní struktury byl hormon přejmenován na aldosteron.(1) Byl prokázán jeho mohutný účinek na retenci sodíku a vylučování draslíku v distálním tubulu ledvin a v menší míře i v ostatních epiteliálních strukturách, jako jsou potní a slinné žlázy, tlusté stř evo a žlučník.
Tento tzv. epiteliální účinek je zprostředkován po přestupu přes buněčnou membránu vazbou aldosteronu na specifické mineralokortikoidní receptory v plazmě. Po interakci tohoto komplexu hormon-receptor s genomem dochází k aktivaci transkripce a indukci specifických proteinů, které zabezpečují fyziologický účinek hormonu ve tkáních. Možnosti vytěsnění aldosteronu z vazby na receptor specifickými nebo nespecifickými blokátory se dnes široce využívá k terapii důsledků nepřiměřené mineralokortikoidní nadprodukce.
Vedle tohoto epiteliálního působení má aldosteron ještě řadu neepiteliálních účinků. Prokazují to nálezy mineralokortikoidních receptorů v mnoha neepiteliálních tkáních, jako jsou např. srdce, příčně pruhované svalstvo, cévy a mozek.(2) Na rozdíl od interakce s nukleárním receptorem jsou neepiteliální účinky zprostředkovány systémem druhého posla (second-messenger), který zahrnuje aktivaci sodíko-vodíkového antiporterového systému.(3) Dlouhodobá stimulace těchto receptorů se podílí na kardiovaskulární fibróze a remodelaci. V nedávné době bylo objeveno i non-epiteliální působení aldosteronu v ledvinách, včetně přímé indukce glomerulosklerózy a proteinurie, které se mohou objevit nezávisle na vlivu krevního tlaku.
Jak můžeme z popsaných účinků aldosteronu předpokládat, dlouhodobá stimulace mineralokortikoidních receptorů, zvláště v přítomnosti nadbytku soli, se podílí nejen přímo na hypertenzi, ale také na rozvoji jejích komplikací, včetně urychlení aterosklerózy, hypertrofie levé komory srdeční s následnými drobnými nekrózami myokardu, patologickou fibrózou, zvýšenou hladinou katecholaminů i městnavým srdečním selháním.(4) Sekrece a plazmatická hladina aldosteronu je regulována řadou patofyziologických mechanismů, jako jsou ACTH, kalium, natrium. Rozhodující roli v řízení aldosteronové tvorby a sekrece však hraje stimulační účinek systému renin-angiotenzin (SRA).
Blokády jednotlivých etáží SRA (jako jsou inhibitor reninu, inhibitory konvertujícího enzymu a blokátory AT1 receptorů angiotenzinu II) (Obr. 1) dnes široce využíváme v terapii závažných klinických stavů spojených s jejich nepřiměřenou aktivitou, jako jsou hypertenze, srdeční selhání, edémové stavy. V průběhu dlouhodobé léčby ACEI a AT1 blokátory dochází k „syndromu vymanění“ (escape phenomenon) a přes pokračující inhibici angiotenzinu II se sekrece a plazmatická hladina aldosteronu vrací k hodnotám před zahájením léčby. Vzhledem k nepříznivému vlivu aldosteronu na kardiovaskulární systém a renální parenchym byla hledána cesta jak snížit produkci aldosteronu nebo blokovat jeho účinek přímo ve tkáních.
Jednou z dalších možností omezení nepřiměřeně vysoké tvorby aldosteronu jsou blokátory biosyntézy časných prekursorů steroidních hormonů nebo blokátory pozdějších fází steroidogeneze (např. o, p’-DDD, amfenon, aminoglutetimid). Vzhledem k nutnosti podávání vysokých až toxických dávek se jmenované blokátory steroidogeneze v kardiovaskulární léčbě neujaly.
Širšího léčebného využití doznaly jak nespecifické (např. spironolakton), tak v poslední době i specifické blokátory aldosteronových receptorů (např. eplerenon). Komplexnost inhibice účinků aldosteronu při podávání spironolaktonu a eplerenonu je shrnuta v Tab. 1. Léčba blokátory aldosteronových receptorů vede k aktivaci krátké i dlouhé vazby, k aktivaci celého SRAA se zvýšením reninu, angiotenzinu II i aldosteronu v plazmě. Zvýšené hladiny aldosteronu se však nemohou funkčně uplatnit pro blokádu jeho tkáňových receptorů.
Spironolakton byl po mnoho desetiletí (od r. 1955) využíván v léčbě mineralokortikoidní hypertenze (Connův syndrom), sekundárního hyperaldosteronismu, edémových stavů při jaterní cirhóze, nefrotickém syndromu nebo při pokročilém chronickém městnavém srdečním selhání. Mnohem méně byl využíván pro léčbu esenciální hypertenze. Jeho využití bylo omezeno jeho nespecifičností.
Vedle mineralokortikoidních receptorů se váže ještě na androgenní a gestagenní receptory s vývojem nežádoucích vedlejších účinků, jako jsou gynekomastie, pokles potence, menstruační nepravidelnosti. Tak např. ve studii RALES, ve které byl spironolakton podáván pacientům s těžkým srdečním selháním, mělo více než 10 % mužských pacientů gynekomastii.(5)
Kardioprotektivní účinek spironolaktonu ve studii RALES je demonstrován v Tab. 2 a na Obr. 2. Z této studie vyplývají obecné závěry, že blokáda aldosteronových receptorů u chronického srdečního selhání může, vedle blokády zvýšené aktivity sympatiku a SRA, sloužit jako třetí léčebný směr neuroendokrinní blokády. Na základě poznatků o vedlejších nepříznivých hormonálních účincích spironolaktonu byl hledán specifičtější blokátor mineralokortikoidních receptorů bez vedlejších antiandrogenních a progestagenních účinků. Náhradou 17-alfa-thioacetylové skupiny karboxymetylovou skupinou byl vyvinut nový specifický blokátor aldosteronových receptorů – eplerenon.(6)
Využití tohoto léku bylo široce testováno jak v monoterapii, tak v kombinační léčbě u nemocných s esenciální hypertenzí, a to jak u nízkoreninové hypertenze s vysokým poměrem renin/aldosteron v plazmě, tak u hypertenze s normální nebo vysokou plazmatickou reninovou aktivitou a dále u srdečního selhání. Přehled antihypertenzního a organoprotektivních mechanismů účinku blokátorů aldosteronových receptorů je přehledně shrnut v Tab. 3.
Vliv SRAA na remodelaci levé komory srdeční: experimentálně bylo prokázáno, že zvýšená hladina aldosteronu může podporovat poškození srdce ovlivněním intersticiální fibrózy a hypertrofie myokardiálních vláken. K intersticiální fibróze dochází vlivem zvýšených hladin aldosteronu, kdežto hypertrofie myocytů vzniká v důsledku mechanických faktorů, především hypertenze. Mezi plazmatickou koncentrací aldosteronu a tloušťkou stěny levé komory byla nalezena významná korelace nezávislá na tlaku krve.(7) Podávání eplerenonu vede k výraznému zmírnění remodelace LK u potkanů s infarktem myokardu. Největšího přínosu bylo dosaženo při jeho kombinaci s ACEI. Eplerenon také významně snižuje reaktivní fibrózu v okolním nepostiženém myokardu.(8)
Účinek eplerenonu na regresi hypertrofie levé srdeční komory a renální funkce byl prokázán i u lidí s mírnou až středně pokročilou hypertenzí v devítiměsíční studii nazvané podle sledovaných 4 skupin 4E-left (Eplerenone, Enalapril and Eplerenone/Enalapril Combination Therapy in Patients with Left Ventricular Hypertrophy).(9) Studie porovnávala účinky eplerenonu, enalaprilu nebo jejich kombinace na výši TK a velikost levé komory srdeční u pacientů s mírnou až středně pokročilou hypertenzí. Eplerenon a enalapril byly v této studii rovnocenné v ovlivnění krevního tlaku, mikroalbuminurie i hypertrofie levé komory srdeční. Kombinace obou léků se však jevila jako výhodnější pro regresi hypertrofie levé komory (p = 0,0007) a snížení albuminurie než monoterapie. To by mohlo být přínosné pro léčbu hypertenze u diabetiků.
Vzhledem k tomu, že do studie nebyli jako srovnávací skupina zařazeni nemocní léčení kombinací enalapril + thiazid proti kombinaci enalapril/eplerenon, nelze jednoznačně říci, zda pokles proteinurie neprofitoval z nespecificky vyšší exkrece sodíku při léčbě ACEI.
Renální účinek eplerenonu byl sledován rovněž u 257 nemocných s diabetes mellitus 2. typu s mikroalbuminurií při léčbě eplerenonem, enalaprilem nebo jejich kombinací.(10) Přes stejný pokles TK byl pokles poměru albumin/kreatinin nejvyšší u skupiny léčené kombinací eplerenonu a enalaprilu (pokles o 74 %, p (low-renin esential hypertension, LREH) budou více odpovídat na léčbu blokátory aldosteronových receptorů než na antagonisty receptorů angiotenzinu II (AT1 blokátory), byla studována u skupiny 86 pacientů léčených eplerenonem a 82 nemocných léčených losartanem po dobu 8 týdnů. U pacientů, u kterých nebylo dosaženo normalizace TK, mohl být podáván hydrochlorothiazid po dalších 8 týdnů.(11) Po prvních 8 týdnech byl pokles systolického i diastolického TK vyšší ve skupině léčené eplerenonem. Po dalších 8 týdnech kombinace s hydrochlorothiazidem byl průměrný TK stejný v obou léčených skupinách, avšak pacienti v eplerenonové skupině mohli mít duální léčbu k dosažení normalizace TK méně často (32,5 % proti 55,6 %). Vzestupy reninové aktivity byly stejné, ale vzestup v koncentraci aldosteronu byl vyšší ve skupině léčené eplerenonem.
Možnost kombinační terapie eplerenonu s dalšími blokátory jednotlivých etáží SRA byla sledována u pacientů s mírnou až středně pokročilou hypertenzí léčených ACEI nebo AT1-blokátory po dobu 8 týdnů.(13) Zatímco kombinace eplerenonu a AT1-blokátoru snižovala jak systolický, tak diastolický TK více než samotné AT1-blokátory, u skupiny porovnávající eplerenon v kombinaci s ACEI byl patrný vyšší pokles jen u systolického TK. V této studii bazální hladiny reninu ani aldosteronu nepředpovídaly odpověď TK na léčbu. Kombinační terapie s ACEI, AT1-blokátory, blokátory kalciových kanálů, betablokátory a hydrochlorothiazidem prokázala ve všech kombinacích zachování antihypertenzního účinku.
Soubor dalších studií prokázal konzistentní antihypertenzní účinek monoterapie eplerenonem ve srovnání s monoterapií enalaprilem, losartanem a amlodipinem jak pokud se týká klinického TK, tak při 24hodinovém monitorování TK.(14) Studie s ambulantním monitorováním TK prokázaly 24hodinovou účinnost při podávání eplerenonu 1krát denně, a to jak u bílé, tak u černošské populace.(15) Z vyjmenovaných studií lze vyvozovat, že účinek eplerenonu na TK a masu levé komory je stejný jako u ACEI, ale je spojen s menším počtem nežádoucích vedlejších účinků a větším renoprotektivním účinkem. Eplerenon se ukazuje být výhodnější oproti AT1-blokátorům v léčbě LREH.
Pokud není TK u hypertenze dobře korigován léčbou samotnými ACEI nebo AT1-blokátory je možné zvážit přidání eplerenonu, bez nutnosti stanovování plazmatického reninu nebo aldosteronu. Je však nutné pečlivě hlídat renální funkce a plazmatickou koncentraci kalia. U pacientů s diabetes mellitus má eplerenon ve srovnání s ACEI větší vliv na regresi hypertrofie levé komory, mikroalbuminurii a další progresi nefropatie. Tyto účinky se mohou objevovat nezávisle na redukci TK.
Studie EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) měla za cíl zhodnotit efekt eplerenonu na morbiditu a mortalitu u pacientů po akutním infarktu myokardu komplikovaném dysfunkcí levé komory a srdečním selháním.(16) Do studie bylo zařazeno 6632 pacientů 3. až 14. den po akutním infarktu myokardu s EF pod 40 % a dokumentovaným srdečním selháním při medikaci ACEI, betablokátory, diuretiky, kyselinou acetylsalicylovou a statiny. Přidání eplerenonu ke standardní medikaci v denní dávce 50 mg/den signifikantně snížilo mortalitu a morbiditu nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory a známkami srdečního selhání po akutním infarktu myokardu. Nemocní léčení eplerenonem vykazovali relativní snížení úmrtnosti o 15 % a snížení kombinovaného cíle kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace o 13 % (Obr. 3).
Celková úmrtnost po jednom roce sledování byla 11,8 % u léčených eplerenonem a 13,6 % při standardní terapii. Snížení mortality bylo dosaženo především snížením počtu náhlých úmrtí. Nebylo dosaženo statistické významnosti v poklesu úmrtí na reinfarkty, srdeční selhání či nové srdeční příhody. Bylo dosaženo signifikantního poklesu počtu hospitalizací pro srdeční selhání a zkrácení délky hospitalizace (Tab. 4).
Eplerenon byl účinný u nemocných s hypertenzí i u nemocných s diabetes mellitus a srdečním selháním. U nemocných s hypertenzí byla celková mortalita snížena o 23 % a kombinovaná kardiovaskulární morbidita a mortalita o 16 %. Podobné snížení mortality bylo zaznamenáno po eplerenonu i u srdečního selhání diabetiků.
Eplerenon byl stejně účinný i u nemocných, kteří podstoupili reperfúzní léčbu akutní koronární příhody, i bez této léčby.Tyto studie spolu s velkou studií EPHESUS u srdečního selhání při infarktu myokardu neprokázaly nežádoucí vliv eplerenonu na gynekomastii anebo další antiandrogenní vedlejší účinky ve srovnání s placebem.
Nicméně dlouhodobý léčebný účinek a bezpečnostní profil eplerenonu zůstává zatím nejistý. Pokud se týká bezpečnosti, tak dosud nejsou k dispozici data, která by prokazovala, že po eplerenonu je menší pravděpodobnost vzniku klinicky významné hyperkalémie než po spironolaktonu. Chybí rovněž přímé srovnávací studie vhodných dávek eplerenonu (50–100 mg/ den) s thiazidovými diuretiky. Sporá jsou také data o účinku eplerenonu u primárního hyperaldosteronismu. Jinak se eplerenon ukazuje jako užitečný další lék v léčbě systémové hypertenze.
Indikace a dávkování: na základě rozboru klinických studií je dnes eplerenon indikován pro svůj vliv na remodelaci LK do kombinace s ACEI, AT1-blokátory a s betablokátory u stabilizovaných nemocných s dysfunkcí levé komory srdeční (LVEF 5,0 mmol/l by neměla být léčba eplerenonem zahajována. Zvláštní pozornost při léčbě by měla být věnována starším pacientům, nemocným s renální a jaterní insuficiencí.
Podle amerických doporučení je eplerenon indikován všem nemocným s elevacemi úseku ST v důsledku infarktu myokardu, pokud nejsou kontraindikace, u srdečního selhání po infarktu myokardu, u nemocných se systolickou dysfunkcí LK a v léčbě některých typů hypertenzí: esenciální hypertenze s vysokým poměrem plazmatického aldosteronu k plazmatické reninové aktivitě (PAC/PRA), u nízkoreninové EH (esenciální hypertenze), izolované systolické hypertenze a hypertenze obtížně léčitelné a rezistentní (Tab. 5).
Eplerenon nebyl v roce 2003, kdy se sepisovala většina doporučení pro léčbu hypertenze, zařazen mezi základní antihypertenzíva do evropských, amerických ani českých doporučení. Důvodem byl nedostatek klinických studií v této indikaci a skupina blokátorů aldosteronu je zmiňována v kapitole o diureticích. Dnes na základě nedávno proběhlých studií můžeme eplerenon (nebo spironolakton) doporučit jako monoterapii i jako součást kombinační léčby hypertenze všem nemocným s výjimkou kontraindikací. Je třeba monitorovat plazmatickou hladinu draslíku a renální funkce. Indikace blokátorů aldosteronových receptorů u hypertenze jsou přehledně shrnuty v Tab. 5. V České republice jsou blokátory aldosteronových receptorů (spironolakton, eplerenon) doporučovány především do kombinační léčby u pacientů s rezistentní hypertenzí nebo u hypertoniků s diabetickou i nediabetickou mikroalbuminurií.
Dlouhodobé nežádoucí účinky byly sledovány především ve studii EPHESUS. Nebyl nalezen rozdíl mezi nemocnými léčenými eplerenonem nebo placebem. Nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu gynekomastie a její výskyt v obou skupinách nepřesahoval 1 %. Při léčbě eplerenonem se vyskytlo méně metabolických odchylek než při podávání placeba. Méně častý byl výskyt hypokalémie, vyžadující suplementaci draslíku, stejně jako hypoglykémie ve skupině léčené eplerenonem. Naproti tomu hyperkalémie byla častější u nemocných léčených eplerenonem než po placebu (3,4 % vs. 2,0 %, p podávání eplerenonu patří plazmatická koncentrace kalia > 5,5 mmol/l a clearance kreatininu blokátory aldosteronových receptorů využíváme v monoterapii nebo v kombinační léčbě u nemocných s dysfunkcí levé komory či srdečním selháním po akutním infarktu myokardu a dále u nemocných s některými typy arteriální hypertenze (např. hypertenze se sklonem k hypokalémii, rezistentní hypertenze, hypertenze s proteinurií či jiným renálním postižením). Pro dlouhodobou léčbu je výhodnější užití eplerenonu, který oproti spironolaktonu nemá nežádoucí hormonální účinky. Blokátory aldosteronových receptorů jsou výhodné, protože vedle vlastního TK snižujícího účinku mají i organoprotektivní vliv na funkci a morfologii levé komory srdeční a ledvin nad rámec daný jen snížením TK. Při jejich indikaci jsou nutné pravidelné kontroly hladiny draslíku a renálních funkcí. Úspěšné klinické studie a dobrá tolerance s malým výskytem nežádoucích vedlejších účinků jsou podnětem k tomu, aby v nejbližší edici českých doporučení byl eplerenon, vedle indikace u srdečního selhání, zařazen i mezi hlavní skupiny antihypertenzív.
Prof. MUDr. Karel Horký, DrSc., FACPe-mail: khork@lf1.cuni.czUniverzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie
*
Literatura
1. SIMPSON, SA., TAIT, FJ., WETTSTEIN, A., et al. Konstitution des Aldosterones, des neuen Mineralocorticoids. Experientia, 1954, 10, S. 132–139.
2. WEBER, KT., BRILLA, CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation, 1991, 83, p. 1849–1865. 3. ROCHA, R., WILLIAMS, GH. Rationale for use of aldosterone antagonists in congestive heart failure. Drugs, 2002, 62, p. 723–731.
4. RUDOLPH, AE., ROCHA, R., McMAHON, EG. Aldosterone target organ protection by eplerenone. Moll Cel Endocrinol, 2004, 217, p. 229–238.
5. PITT, B., ZANNAD, F., REMME, WJ., et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigation. New Engl J Med, 1999, 341, p. 709–717.
6. DELYANI, JA., ROCHA, R., COOK, CS., et al. Eplerenone: a selective aldosterone receptor antagonist (SARA). Cardiovasc Drug Rev, 2001, 19, p. 185–200
7. DUPREZ, DA., BAUWENS, FR., DE BUYZERE, ML. Influence of blood pressure and aldosterone on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension. Am J Cardiol, 1993, 71, p. 17A.
8. FRACCAROLO, D., GALUPPO, P., HILDEMANN, S., et al. Additive improvement of left ventricle remodelling and neurohumoral activation by aldosterone receptor blockade with eplerenone and ACE inhibition in rats with myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2003, 42, p. 1666–1673.
9. PITT, B., REICHEK, N., WILLENBROCK, R., et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: The 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation, 2003, 108, p. 1831–1838.
10. EPSTEIN, M., BUCKALEW, V. Jr., MARTINEZ, F., et al. Antiproteinuric efficacy of eplerenone, enalapril and eplerenone/enalapril combination therapy in diabetic hypertensives with microalbuminuria. Am J Hyperten, 2002, 15 (Suppl. 1), p. A24.
11. WEINBERGER, MH., WHITE, WB., RUILOPE, LM., et al. Effects of eplerenone versus losartan in patients with low-renin hypertension. Am Heart J, 2005, 150, p. 426433.
12. WILLIAMS, GH., BURGESS, E., KOLLOCH, RE., et al. Efficacy of eplerenone versus enalapril as monotherapy in systemic hypertension. Am J Cardiol, 2004, 93, p. 990–996.
13. KRUM, H., GILBERT, RE. Novel therapies blocking the renin-angiotensin-aldosterone system in the management of hypertension and related disorders. J Hypertens, 2007, 25, p. 25–35.
14. WHITE, WB., CARR, AA., KRAUSE, S., et al. Assesment of the novel selective aldosterone blocker eplerenone using ambulatory and clinical blood pressure in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol, 2003, 92, p. 38–42.
15. FLACK, JM., OPARIL, S., PRATT, JH., et al. Efficacy and tolerability of eplerenone and losartan in hypertensive black and white patients. J Am Coll Cardiol, 2003, 41, p. 1148–1155.
16. PITT, B., REMME, W., ZANNAD, F., et al. (for the EPHESUS): Eplerenone reduced mortality 30 days after randomization following myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol, 2005, 46, p. 425–431.
17. SWEDBERG, K., CLELAND, J., DARGIE, H., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: Executive summary (update 2005): The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2005, 26, p. 1115–1140.
18. ŠPINAR, J., HRADEC, J., MELUZÍN, J., et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání. Cor Vasa, 2007, 49, p. K5–34.
Práce podpořena z prostředků výzkumného záměru MZO 000064165.
**