Postavení blokátorů AT1 receptorů angiotenzinu II v léčbě arteriální hypertenze

8. 4. 2003 0:00

Za fyziologických okolností je krevní tlak (TK) udržován v optimálním rozmezí dynamickou rovnováhou mezi vazokonstrikčními a vazodilatačními mechanismy...

Prof. MUDr. Karel Horký, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie

Klíčová slova

systém renin-angiotenzin • blokátory AT1 receptorů • indikace u hypertenze • přehled klinických studií

Za fyziologických okolností je krevní tlak (TK) udržován v optimálním rozmezí dynamickou rovnováhou mezi vazokonstrikčními a vazodilatačními mechanismy (Tab. 1). Mezi humorálními vazoaktivními působky připadá významná úloha systému renin-angiotenzin (SRA). Systém renin-angiotenzin se za fyziologických okolností podílí na udržení TK v optimálním rozmezí při rychle se měnících životních podmínkách. Za patologických situací přispívá (mimo jiné chorobné stavy) ke vzniku a průběhu arteriální hypertenze včetně jejích orgánových komplikací. Vedle hemodynamických změn je dnes u SRA zdůrazňována jeho účast na vzniku hypertrofie a remodelace levé srdeční komory, intimální proliferaci a cévní remodelaci, proaterogenní působení a vliv na rozvoj hypertenzní angionefrosklerózy.

Biosyntetická kaskáda SRA a jeho patofyziologické účinky

Systém renin-angiotenzin je tvořen složitou kaskádou enzymatických přeměn fyziologicky neúčinných nebo málo účinných působků na vlastní velmi účinný efektor – oktapeptid angiotenzin II (Obr. 1) Základními působky zde jsou reninový substrát (tetradekapeptid angiotenzinogen), enzym renin, intermediální produkt dekapeptid angiotenzin I a angiotenzin I konvertující enzym (ACE), působící přeměnu málo účinného angiotenzinu I na vlastní efektorový oktapeptid angiotenzin II. Komplexní fyziologické účinky angiotenzinu II jsou shrnuty v Tab. 2. Popsaná biosyntetická cesta se uplatňuje především u cirkulujícího SRA. Je možné ji blokovat inhibitory ACE, které inhibují konverzi málo účinného angiotenzinu I na účinný angiotenzin II(1).

Angiotenzin II je velmi rychle odbouráván (poločas 1–2 minuty) různými peptidázami za vzniku angiotenzinu III [angiotenzin(2-8)], který má asi 40 % presorické aktivity, ale ještě 100 % aldosteron-stimulační aktivity angiotenzinu II (Obr. 1). Účinky angiotenzinu III jsou zprostředkovávány stimulací AT1 receptorů, i když nelze vyloučit, že pro některé účinky používá vlastní receptory (AT3, AT4?)

Angiotenzin IV vzniká z angiotenzinu III odštěpením další aminokyseliny [angiotenzin-(3-8)]. Pro angiotenzin IV zřejmě existují v srdci specifická vazebná místa na membránách srdečních buněk, jeho úloha v srdci je však nejasná. Angiotenzin IV se pravděpodobně podílí na inhibici fibrinolytického systému a působí tak prokoagulačně(2).

Angiotenzin-(1-7) vzniká z angiotenzinu I působením neutrálních endopeptidáz. Tento „vazodilatační angiotenzin“ tvoří v mnoha směrech protipól angiotenzinu II. Působí vazodilataci, zlepšuje baroreflex, nemá dipsogenní účinky a nestimuluje uvolnění aldosteronu. Potencuje v systémové i koronární cirkulaci vazodilatační účinky bradykininu. Předpokládá se, že hlavním mechanismem jeho vazodilatačního účinku je stimulace produkce bradykininu pomocí dosud neznámého receptoru nezávisle na receptorech AT1 a AT2. Angiotenzin-(1-7) je tak důležitým spojovacím prvkem mezi SRA a kininovým systémem. Akutní i chronické podávání ACE-inhibitorů vede k vzestupu hladin angiotenzinu-(1-7) v plazmě i ve tkáních. Je pravděpodobné, že alespoň část příznivých účinků ACE-inhibitorů, která byla spojována s bradykininem, velmi těsně souvisí s angiotenzinem-(1-7)(3).

Jednotlivé kompartmenty SRA v organismu

Podle místa vzniku a účinku můžeme rozlišit SRA cirkulující v krevním oběhu se systémovým endokrinním účinkem a lokální tkáňový SRA,který působí v místě svého vzniku a jeho bezprostřední blízkosti (autokrinní nebo parakrinní účinky)(1). Tyto dva kompartementy SRA jsou regulovány rozdílně a jejich změny nemusí být nutně paralelní.

Podíl tkáňového SRA na celkové jeho aktivitě je rozdílný v různých tkáních a mění se u různých patologických stavů. Např. v myokardiálním intersticiu jen 10–15 % lokálního angiotenzinu II vzniká účinkem ACE. Jeho aktivita se v myokardu zvyšuje při srdečním selhání a po infarktu myokardu, v hypoxickém a ischemickém myokardu především na povrchu kardiomyocytů v okolí jizvy, ale také na povrchu fibroblastů, makrofágů, hladkých svalových buněk cévních stěn. Toto lokální zvýšení ACE aktivity v myokardu může ovlivňovat proces remodelace levé komory po infarktu myokardu a vznik intersticiálního vaziva u srdečního selhávání.

Vedle cirkulujícího angiotenzinu II ovlivňuje kardiovaskulární aparát a jeho funkci i tkáňový SRA. Podílí se na regulaci lokálního průtoku krve orgány jednak svým přímým vazokonstrikčním účinkem, jednak nepřímo lokálním uvolňováním katecholaminů. Stimuluje rovněž buněčný růst, a tím i hypertrofii a hyperplazii buněk svým přímým růst-stimulujícím účinkem, stimulací dalších růstových faktorů (např. PDGF) a aktivací proto-onkogenů. Svou interakcí s cévním endotelem ovlivňuje jeho funkci a morfologii. Je jednou z příčin endoteliální dysfunkce. Nověji se prokázaly i další funkce angiotenzinu II, a to jako mediátoru zánětlivých reakcí a modulátoru imunitního systému. Tento účinek je zprostředkovaný aktivací makrofágů a fibroblastů, zčásti stimulací bradykininu. Uplatňuje se pravděpodobně v průběhu aterogeneze a vývoje nestabilního aterosklerotického plátu. Některé pokusné práce prokázaly, že blokátory AT1 receptorů mají antiarytmogenní účinek. Snižují incidenci a komplexitu komorových arytmií po akutním infarktu myokardu výrazněji než ACEI svým inhibičním vlivem na AT1 receptory a snížením sympatoadrenální stimulace.

Alternativní cesty vzniku angiotenzinu II

Vedle klasické cesty přes angiotenzin I a angiotenzin-konvertující enzym (ACE), která se uplatňuje především v cirkulaci, je dnes známá i alternativní cesta vzniku angiotenzinu II účinkem dalších proteáz nebo peptidáz. Tyto alternativní cesty vzniku angiotenzinu II se uplatňují především u lokálního tkáňového SRA v myokardu a stěně cévní.

Většina lokálního angiotenzinu II je tvořena z angiotenzinu I působením enzymu chymázy. V cévních stěnách lokální angiotenzin II vzniká méně mechanismem ACE, ale podstatně více působením jiného enzymatického systému nazývaného ve zkratce CAGE (chymostatin senzitivní angiotenzin II generující enzym) (Obr. 2). Existují i některé další enzymy, které tvoří angiotenzin II (trypsin, chymotrypsin, katepsiG), jejich význam in vivo se upřesňuje. Angiotenzin II může vznikat i přímo z angiotenzinogenu pomocí sérových proteáz (katepsin, kalikrein, trypsin) (Obr. 2). Popsané alternativní cesty vzniku angiotenzinu II jsou zodpovědné za neúplnost blokády jeho biosyntézy ACEI(1, 4).

Receptory angiotenzinu II ve tkáních

Účinek SRA v cílových tkáních je zprostředkován několika typy receptorů angiotenzinu II. Z nich jsou nejvíce prozkoumány receptory AT1 a AT2(5).

Většina známých fyziologických účinků angiotenzinu II je zprostředkována receptory typu AT1. Patří sem vlivy hemodynamické (vazokonstrikce, pozitivní inotropní účinek), stejně jako stimulace steroidogeneze v nadledvinách (především aldosteronu), uvolňování katecholaminů, růst stimulující účinek (hypertrofie levé komory, remodelace myokardu a stěny cévní). Stimulační vliv angiotenzinu II na produkci a sekreci kolagenu fibroblasty ve tkáňových kulturách je zprostředkován AT1 receptory a může být blokován jejich antagonisty, nikoliv však antagonisty AT2 receptorů (Přehled v Tab. 2)(6).

Blokátory AT1 receptorů dnes tvoří novou dynamicky se rozvíjející třídu antihypertenzív. Blokují mnohem úplněji a specifičtěji než ACEI účinek angiotenzinu II přímo na receptorech ve tkáních. Na rozdíl od ACEI neblokují degradaci bradykininu, proto nevyvolávají dráždivý kašel nebo sklon k angioneurotickému edému a jsou lépe tolerovány jen s malým množstvím nežádoucích účinků.

Receptory typu AT2 jsou funkčními antagonisty AT1 receptorů(7). Zodpovídají za embryonální diferenciaci, inhibici růstu, mají antiproliferativní účinek, inhibují buněčnou diferenciaci a migraci, regulují apoptózu. Přehledně jsou účinky shrnuty v Tab. 2. Předpokládá se, že při blokádě AT1 receptorů dochází k nadbytku volného angiotenzinu II, který se váže na receptory AT2, vede k jejich „up-regulaci“, a tím podporuje příznivé účinky této skupiny léků. Specifická blokáda AT2 receptorů akcentuje vývoj srdeční hypertrofie po infúzích angiotenzinu a snižuje antihypertenzní působení AT1 blokátorů(8, 9). Svědčí to pro kardioprotektivní efekt AT2 receptorů in vivo.

Orgánová lokalizace jednotlivých typů receptorů odpovídá jejich hlavním účinkům. Tak AT1 receptory jsou lokalizovány především v cévách, myokardu, ledvinách, uteru, nadledvinách, mozku a sympatickém nervovém systému. Receptory AT2 převažují v embryonální a neonatální tkáni, především cév. V dospělosti za fyziologických okolností je jen malá hustota receptorů v cévách, myokardu, dále v nadledvinách, mozku, uteru a atretických ovariálních folikulech. Po cévním poranění (např. po PTCA, u restenózy a při tvorbě neointimy) nebo ischémii myokardu dochází k jejich reexpresi, představující asi 10–20 % embryonální aktivity. Podobně i při srdečním selhání klesá denzita AT1 receptorů a zvyšuje se hustota AT2 receptorů úměrně s poklesem ejekční frakce(10). Změna poměru v expresi AT1 a AT2 receptorů v chorda umbilicalis a placentě je považována za možný spouštěcí mechanismus těhotenské hypertenze.

Systém renin-angiotenzin a orgánové komplikace hypertenze

Zvýšená aktivita SRA přispívá komplexními účinky k orgánovým komplikacím hypertenze (Tab. 3). Na srdci přispívá k hypertrofii a re modelaci myokardu. Ovlivňuje nejen myocyty, ale zvyšuje i syntézu intersticiálního vaziva. Je vedle sympatoadrenálního systému jedním z hlavních neurohumorálních mechanismů podílejících se na srdeční dysfunkci a selhání(11, 12). Z cévních účinků se přičítá SRA i určité pro-aterogenní působení. Svým renálním účinkem přispívá k patogenezi diabetické a hypertenzní nefropatie a následného renálního selhání. Schematicky jsou tyto patofyziologické, především růst-podporující účinky SRA znázorněny na Obr. 3.

Kardiovaskulární strukturální změny u arteriální hypertenze závisí od délky trvání a tíže hypertenze, genetické dispozice a působení specifických a nespecifických trofických působků. Mezi specifické počítáme katecholaminy, angiotenzin II, endotelin a mezi nespecifické řadíme např. růstový hormon, inzulín, tyroxin apod. Protiváhou růstových faktorů je působení růst inhibujících působků, jako jsou např.EDRF/NO, prostaglandiny a další(4, 13). Jedním z prvních projevů orgánových komplikací hypertenze je hypertrofie levé komory srdeční (LKS). Mezi jednotlivými komplexně působícími faktory hraje významnou úlohu i SRA. Hlavními mechanismy hypertrofie LKS, závislými na SRA, je tlaková hemodynamická zátěž, daná systémovou vazokonstrikcí, podpora srdeční sympatické aktivity, přímý růst stimulující účinek angiotenzinu II a aldosteronu na myocyty a fibroblasty, uvolňování řady dalších růstových faktorů, stimulujících myokardiální hypertrofii a remodelaci.

Vedle hypertrofie LKS se SRA významně podílí i na remodelaci stěny cévní s následnou vaskulopatií. Ke zvýšené lokální tvorbě angiotenzinu II ve stěně cévní vede exprese ACE, stimulovaná hypertenzí nebo dalšími mechanismy, podporujícími vznik endoteliální dysfunkce (kouření, dyslipidémie, zvýšení hladin katechol aminů apod.).

Do popředí se nyní dostává i možný pro-aterogenní vliv SRA. Vedle podílu na vzniku endoteliální dysfunkce zvyšuje angiotenzin II oxidaci lipoproteinů a podporuje jejich průnik do subendoteliálních vrstev. Přispívá tak k tvorbě pěnových buněk. Stimuluje také migraci buněk hladkého svalstva cév subintimálně do vyvíjejícího se ateromatózního plátu.

K rozvoji aterotrombotických komplikací přispívá i aldosteron svým vlivem na krevní srážlivost přes aktivaci PAI-1(14).

Renální účinky SRA jsou mnohočetné. Angiotenzin II ovlivňuje renální průtok a glomerulární filtraci. Výraznějším vazokonstrikčním působením na vas efferens než vas afferens vyvolává intraglomerulární hypertenzi a hyperfiltraci, a tím zahajuje vznik diabetické a hypertenzní nefropatie. Ovlivňuje rovněž propustnost glomerulární membrány (mikroalbuminurie až proteinurie) a kontrakci a proliferaci mezangiálních buněk. Podílí se svým cévním a přímým tubulárním účinkem na glomerulo-tubulární rovnováze a renální exkreci natria (přímo a přes stimulaci aldosteronu). Dále moduluje renální sympatickou aktivitu, vyvolává interakci s prostaglandiny a podílí se na modulaci zánětlivých změn. Dlouho dobá blokáda AT1 receptorů nebo léčba ACEI mají výrazný reno protektivní efekt. Kombinace ACEI a blokátorů AT1 receptorů byla účinnější v dlouhodobém snižování albuminurie u primární glomerulonefritidy než jednotlivé léky podávané samostatně.

Možnosti blokády účinků SRA

Vzhledem k účasti SRA v etiopatogenezi řady onemocnění a syndromů byla od jeho objevení snaha blokovat buď nepřiměřeně vysokou produkci jeho jednotlivých komponent (např. reninu nebo angiotenzinu II ACEI), nebo jejich účinky (blokátory receptorů angiotenzinu II, typ AT1). Pro praktické klinické užití však jsou rozhodující inhibitory ACE a blokátory receptorů angiotenzinu II(14, 15).

Inhibitory ACE blokují přeměnu tlakově málo účinného angiotenzinu I na presoricky velmi účinný oktapeptid angiotenzin II. Děje se tak jak v plazmě, tak i ve tkáních, kde však inhibice ACE není úplná a trvalá(14). Postupně se hladina plazmatického angiotenzinu II vrací k výchozím hodnotám, při tom je však zachována antihypertenzní účinnost těchto antihypertenzív. Zdá se tedy, že ACEI mají ještě další významné účinky. ACE je identický s kininázou II podporující degradaci vazodilatačně působícího bradykininu na neúčinné peptidické fragmenty (Obr. 1). Proto inhibitory ACE vedou na jedné straně ke snížení produkce vazopresorického angiotenzinu II a současně blokují degradaci bradykininu, a tak podporují hromadění tohoto vazodilatačně působícícho peptidu. Vazodilatační účinek bradykininu je pak dále potencován stimulací vzniku PGI2 a oxidu dusnatého a přispívá k antihypertenznímu účinku ACE-inhibitorů(10). Je však na druhé straně spoluodpovědný za hlavní nežádoucí účinek ACE-inhibitorů – dráždivý kašel.

Druhou klinicky významnou možností jak blokovat účinky SRA je selektivní blokáda jeho AT1 receptorů.

Charakteristika skupiny blokátorů AT1 receptorů a přehled klinicky užívaných přípravků

Jako první účinná látka interferující s receptory pro angiotenzin II byl objeven v r. 1970(16) peptidický neselektivní antagonista receptorů angiotenzinu II, saralasin. Jeho širšímu klinickému využití však bránila jednak nutnost parenterálního podávání, jednak krátký biologický poločas a dvoufázový účinek. Po aplikaci saralasinu u osob s nízkou plazmatickou koncentrací angiotenzinu docházelo nejprve k vzestupu TK, a pak teprve ve druhé fázi k jeho poklesu(12). Také další vyvinuté preparáty (S-8307, S-8308, EXP 6155, EXP 6803, EXP 7711) neodstraňovaly plně výše uvedené nevýhody saralasinu. Teprve vývoj preparátu DuP 753, který byl později pojmenován losartan, vyřešil většinu problémů s předchozími substancemi(13) a vedl k mohutnému rozvoji a dalšímu výzkumu v této oblasti i k vývoji dalších blokátorů(17).

Účinná selektivní blokáda AT1 receptorů inhibuje všechny patofyziologické účinky AII , zprostředkované tímto receptorem (Tab. 2), a vede tak k poklesu TK a dalším příznivým dopadům (regrese hypertrofie LK, renoprotekce atd.). Část těchto příznivých účinků blokátorů AT1 receptorů je dána snížením TK, ale v poslední době se na základě některých studií (LIFE, RENAAL, VALUE) čím dále více připouští i organoprotektivní vliv této třídy antihypertenzív nad rámec daný jen snížením TK(18, 19, 20). Jako možné vysvětlení se nabízí možnost, že po podání blokátorů AT1 receptorů dochází ke zvýšení tkáňového i cirkulujícího angiotenzinu II a ten obsadí ve větší míře receptory AT2. Zvýšená stimulace AT2 receptorů má antiproliferační, antiaterogenní účinek (zčásti stimulací syntézy NO), ovlivní apoptózu a přispívá k antihypertenznímu účinku AT1 blokátorů. Svědčí pro to i vzestup TK u pacientů léčených AT1 blokátory po podání specifického blokátoru AT2 receptorů(21).

Začátkem 90. let byly publikovány první pilotní klinické studie s losartanem v léčbě hypertenze, které prokázaly jeho velmi dobrou účinnost a nízký výskyt nežádoucích účinků (přehled(13)). Tyto předběžné výsledky byly o několik let později potvrzeny rozsáhlejšími srovnávacími studiemi se zavedenými antihypertenzívy, jako jsou hydrochlorothiazid, atenolol, felodipin nebo enalapril(22). Byl prokázán srovnatelný hypotenzní účinek AT1 blokátorů a vynikající tolerabilita s minimem nežádoucích účinků, nepřevyšujících výskyt těchto příznaků u placebové skupiny. Jejich účinnost byla potvrzena v léčbě mírné, středně závažné i pokročilé esenciální hypertenze. Proto byla rychle za sebou syntetizována a zavedena do klinické léčby řada těchto specifických blokátorů AT1, jako jsou valsartan, candesartan, telmisartan a eprosartan. Jejich přehled spolu s nejdůležitějšími vlastnostmi a dávkováním je uveden v Tab. 4. Výsledky dosavadních studií ukazují, že irbesartan, cande sartan a telmisartan mohou být účinnější než losartan podle dávky a trvání účinku léku. Tyto blokátory mají delší účinnost než losartan nebo eprosartan, u kterého se proto doporučuje podávání 2krát denně. Losartan a candesartan cilexitil jsou v organismu metabolizovány na aktivní metabolity. Zda tyto rozdíly jsou klinicky relevantní ve smyslu rozdílného ovlivnění morbidity a mortality, je zatím nejasné(23, 24). Na rozdíl od ACEI je hypotenze po první dávce sartanů u pacientů předléčených diuretiky méně častá. I přes zvýšení angiotenzinu II se v průběhu léčby AT1 blokátory nevyskytuje po jejich náhlém vynechání náhlý vzestup TK („rebound“ hypertenze). Sartany neovlivňují nepříznivě renální funkce, jsou dobře tolerovány i u chronické renální insuficience, pravděpodobně z důvodů jejich převážně biliární eliminace. Podobně jako u ACEI se nedoporučuje podávání AT1 blokátorů u bilaterální stenózy renální artérie a jsou kontraindikovány v těhotenství, stejně jako u kojících matek.

Srovnávací studie pak prokázaly, že většina příznivých účinků u třídy „sartanů“ je v celé skupině AT1 blokátorů velmi podobná a lze tedy hovořit o „class effect“. Určité odchylky jsou v délce působení a eliminaci, jak vyplývá z uvedené Tab. 4, a vlivu na sérovou koncentraci kyseliny močové, kde jediný losartan má prokázané urikosurické vlastnosti.

Terapeutické využití blokátorů AT1 receptorů pro angiotenzin II

Terapeutické využití blokátorů receptorů AT1 pro angiotenzin II je podobné indikacím ACEI. Podáváme je nemocným s nepřiměřeně vysokou aktivitou SRA, jako je srdeční selhání, a u arteriální hypertenze provázené srdečním selháním, u dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu, diabetické nefropatie nebo u hypertenze spojené s metabolickými odchylkami(25). U arteriální hypertenze je využíváme buď jako monoterapii, nebo častěji v kombinaci s dalšími antihypertenzívy (např. diuretiky). V současné době probíhá několik klinických studií, které sledují vliv kombinační léčby ACEI s AT1 blokátory (RESOLVD, ONTARGET, VALUE, VALIANT a další)(20, 26, 27, 28). Vzhledem k cenovým relacím je však zatím podáváme jen pokud nejsou ACE-inhibitory tolerovány.

Antihypertenzní a organoprotektivní účinky AT1 blokátorů

Celá řada srovnávacích klinických studií potvrdila velmi výhodnou antihypertenzní účinnost AT1 blokátorů. Pokud se týká vlivu na TK, jsou ekvipotentní nebo ještě účinnější než další klasická antihypertenzíva. Výhodou této třídy antihypertenzív je dlouhý biologický poločas u většiny sartanů, dovolující jejich dávkování jen jednou denně (s výjimkou eprosartanu, kde je doporučeno dávkování 2krát denně), a minimální výskyt nežádoucích účinků. Chyběla však dosud přesvědčivá mortalitní studie, prokazující, že léčba hypertoniků sartany příznivě ovlivňuje jejich morbiditu a mortalitu.

Tento nedostatek odstranila studie LIFE(29), srovnávající losartan a atenolol u nemocných s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční podle EKG kritérií. Léčba losartanem 50–100 mg/den měla srovnatelný účinek na snížení TK jako atenolol v dávce 50–100 mg/den. Výraznější ústup známek hypertrofie LK po losar tanu než po atenololu svědčí pro možný výraznější kardioprotektivní účinek losartanu nad rámec snížení TK. Potvrdila tak nálezy dřívějších kratších studií s losartanem nebo valsartanem(30). U kombinovaného primárního cíle (kardiovaskulární mortalita + cévní mozkové příhody + infarkty myokardu) bylo dosaženo signifikantně lepších výsledků po losartanu (o 13 %) oproti atenololu. Tento příznivý výsledek byl dán především poklesem výskytu cévních mozkových příhod o 25 %. Ve snížení výskytu infarktu myokardu nebo snížení kardiovaskulární nebo celkové mortality byl losartan stejně účinný jako atenolol(29). Výskyt nového diabetes mellitus byl ve skupině s losartanem o 25 % nižší než u pacientů léčených atenololem. Tato studie byla první velkou klinickou studií, která prokázala výraznější snížení kardiovaskulární morbidity a mortality léčbou losartanem u nemocných s hypertenzí a hyper trofií LK srdeční ve srovnání s klasickou léčbou beta-blokátory při stejném snížení TK. To nasvědčuje příznivému účinku losartanu i mimo redukci TK.

Nižší výskyt nového diabetu vedl autory studie k vyčlenění podskupiny 1195 nemocných s DM, hypertenzí a EKG známkami hypertrofie LK srdeční. V této podstudii(19) byly výsledky ve skupině léčené losartanem ještě přesvědčivější než v celé studii. Došlo k signifikantnímu poklesu jak v oblasti složeného primárního cíle o 24 %, tak kardiovaskulární mortality o 37 %. U cévních mozkových příhod a srdečních infarktů byly poklesy nesignifikantní. Snížila se celková mortalita o 39 %, srdeční selhání o 41 %. Výsledky byly obzvláště evidentní u malé skupiny nemocných, kteří nebyli do doby randomizace léčeni antihypertenzívy.

Tato podstudie ukázala, že losartan více než atenolol snižuje kardiovaskulární a celkovou mortalitu u nemocných s hypertenzí a diabetem. I zde byl losartan účinnější než atenolol v regresi hypertrofie LK srdeční. Pokud se tyto výsledky potvrdí i dalšími klinickými studiemi s jinými AT1 blokátory, povede to k revizi našich dosavadních postojů k léčbě sartany u nemocných s hypertenzí a přepracování stávajících doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze České společnosti pro hypertenzi. Doposud nebyl jednoznačně patofyziologicky vysvětlen vliv AT1 blokátorů na snížení výskytu nového diabetes mellitus v této studii, podobně jako tomu bylo při léčbě ACEI ve studii HOPE.

Renoprotektivní účinek blokátorů AT1 receptorů

Nedávno publikované výsledky klinických studií s blokátory AT1 receptorů losartanem (studie RENAAL), irbesartanem (studie IDNT a IRMA 2) a valsartanem (studie MARVAL) prokázaly příznivý účinek těchto antihypertenzív u pacientů s inzulín-nondependentním diabetes mellitus (NIDDM) a nefropatií nebo mikroalbuminurií (přehled(31, 32)).

Ve studii RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotenzin II Antagonist Losartan)(18) bylo zařazeno 1513 normotenzních nebo hypertenzních pacientů s NIDDM s albuminurií a zhoršenými renálními funkcemi. Byl srovnáván vliv léčby losartanem a léčby konvenční. Léčba losartanem zpomalila progresi renálního onemocnění, snížila proteinurii, a to i při stejném poklesu TK. Nebyly rozdíly v kardiovaskulárních cílech, včetně úmrtí, infarktu myokardu, nestabilní anginy, cévních mozkových příhod, přijetí do nemocnice nebo nutnosti revaskularizace.

Studie IDNT (The Irbesartan Type II Diabetic Nephropathy Trial) sledovala u 1715 nemocných s NIDDM a nefropatií a zhoršenými renálními funkcemi vliv léčby irbesartanem, amlodipinem a placebem. Riziko složených cílů (zdvojení sérového kreatininu + renální selhání + úmrtí) bylo ve skupině irbesartanu o 20 % nižší než u placebové skupiny a o 23 % nižší oproti skupině léčené amlodipinem. Renální účinek irbesartanu nebyl závislý na snížení TK. Mezi léčenými skupinami nebyly rozdíly ve výskytu infarktu myokardu, CMP nebo těžšího srdečního selhání(33).

Studie IRMA 2 (The Irbesartan in Type 2 Diabetes with Microalbuminuria) porovnávala vliv dvou rozdílných dávek irbe sartanu (150 a 300 mg/den) na progresi diabetické nefropatie u 590 pacientů s NIDDM, mikroalbuminurií, hypertenzí s vyšší plazmatickou hladinou kreatininu. Studie prokázala na dávce závislý benefit irbesartanu. Výraznější redukce progrese nefropatie a mikroalbuminurie byla patrná u vyšší dávky irbesartanu. U 33% nemocných s 300 mg irbesartanu mikroalbuminurie dokonce vymizela(34).

Studie MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) porovnávala vliv léčby valsartanem v dávce 50 mg/den a amlodipinu 5 mg/den na vylučování albuminu močí u pacientů s NIDDM a mikroalbuminurií. I zde měl valsartan výraznější účinek na snížení mikroalbuminurie ve srovnání s amlodipinem. Nejsou uváděny změny kardiovaskulárních parametrů(35).

Z těchto studií vyplývá, že blokátory AT1 receptorů mají u pacientů s NIDDM, makronebo mikroalbuminurií a s různým stupněm renální dysfunkce renoprotektivní účinek nezávislý na změnách TK.

Kardioprotektivní účinky blokátorů AT1 receptorů

V předchozím odstavci uvedené studie neprokázaly příznivý účinek blokády AT1 receptorů na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, ale nutno poznamenat, že tímto směrem nebyly směrovány. Pro tento průkaz je třeba větších studií u vysoce rizikových pacientů, které by ukázaly, že přerušení SRA v oblasti receptorů pro AII u hypertoniků má příznivý dopad na jejich kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.

Za jednu z těchto studií můžeme považovat studii LIFE a její podstudie u diabetické populace(29, 19). Jak jsme již uvedli dříve, losar tan vedl k větší regresi EKG známek hypertrofie LK než atenolol, a to i přes stejný pokles TK. Tyto výsledky naznačují, že losartan (a pravděpodobně i celá třída sartanů) ovlivňuje regresi hypertrofie LK nejen svým TK snižujícím účinkem, ale i dalšími, na krevním tlaku nezávislými mechanismy. Jedním z diskutovaných mechanismů je právě přerušení nepříznivého růst-stimulujícího účinku angiotenzinu II prostřednictvím AT1 receptorů a stimulace růst- -inhibičního vlivu receptorů AT2. Z experimentálních prací se zdá, že blokátory AT1 receptorů ovlivní nejen vlastní myokardiální buňky, ale i intersticiální vazivové struktury podobně jako po ACEI lisinoprilu(11).

Očekávány jsou výsledky studie VALUE(20), do které bylo randomizováno 15 344 nemocných. Jde o rozsáhlou, dvojitě slepou mezinárodní studii, porovnávající účinnost léčby hypertenze val sartanem s amlodipinem na kardiovaskulární mortalitu. Předběžné vyhodnocení některých výsledků po 12 měsících léčby ukázalo, že je obtížnější dosáhnout normalizace systolického než diastolického TK. U 85 % nemocných byl diastolický TK nižší než 90mmHg, ale jen 52 % nemocných mělo systolický TK pod 140mmHg. Proto byla rozšířena kombinační léčba a zlepšena kontrola hypertenze. Výsledky studie jsou očekávány v r. 2004.

Studie Val-Heft (Valsartan Heart Failure Study)(36) prokázala signifikantní pokles kombinované morbidity a mortality na srdeční selhání u skupiny léčené valsartanem oproti placebu. Podobně na sledování vlivu candesartanu u srdečního selhání v monoterapii nebo kombinační terapii je zaměřena dosud probíhající studie CHARM (Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality an morbidity)(37). Studie OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial infarction with the Angiotenzin II Antagonist Losartan)(38) a VALIANT (Valsartan in Acute Myo cardial Infarction)(26) jsou studie u pacientů po infarktu myokardu. Dosud probíhající studie sledují vliv podávání monoterapie losartanem 1krát denně (OPTIMAAL) nebo vliv valsartanu podávaného 2krát denně, event. v kombinaci s ACEI ve studii VALIANT.

Protektivní vliv AT1 blokátorů na kognitivní funkce a demenci

Cílem mezinárodní, dvojitě slepé a randomizované studie SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) bylo zjistit, zda léčba jedním z dalších blokátorů AT1 receptorů candesartanem může u starších nemocných s mírnou formou hypertenze zlepšit kardiovaskulární prognózu a zabránit poklesu kognitivních funkcí a rozvoji demence (podobně jako tomu bylo pro ACEI ve studii PROGRESS a HOPE). Zařazeno bylo 4964 nemocných věkové skupiny 70–89 roků s průměrným TK 166/90mmHg. TK poklesl průměrně o 21,7/10,8 mmHg ve skupině léčené candesartanem a o 18,5/9,1 mmHg ve skupině placebové. Významně pokleslo riziko nefatálních mozkových příhod o 28% v candesartanové skupině (podobné výsledkům studie LIFE). Ostatní výsledky změn kardiovaskulárních ukazatelů nebyly významné s výjimkou té části placebové skupiny, která nebyla léčena jinými antihypertenzívy. Zde bylo při léčbě candesartanem nalezeno snížení relativního rizika všech infarktů myokardu a všech cévních mozkových příhod o 32,1 %. Porucha poznávací schopnosti poklesla jen v cande sartanové podskupině s výchozí hodnotou MMSE (Mini Mental State Examination score) 24–28(39) .

Preventivní podávání AT1 blokátorů u osob s vyšším normálním TK

Studie TROPHY (A Trial of Prevention of Hypertension)(40) představuje takto zaměřenou studii prevence hypertenze. Autoři vycházejí z nálezů Framinghamské studie, prokazující, že osoby s vyšším normálním TK mají větší kardiovaskulární riziko a horší dlouhodobou prognózu než osoby s normálním nebo optimálním TK. Studie byla naplánována na základě hypotézy, že časně zahájená léčba osob s vyšším normálním TK by mohla oddálit vznik hypertenze nebo dokonce zabránit jejímu vzniku. Jde o dosud probíhající multicentrickou dvojitě slepou, randomizovanou a placebem kontrolovanou studii u osob ve věku 30–65 roků s výchozím systolickým TK mezi 130–139 mmHg a diastolickým TK 85–89 mmHg. Ve studii je porovnávána léčba 16 mg candesartanu s léčbou placebem. Primárním cílem studie je zjistit, zda léčba candesartanem oddálí nebo zamezí vzniku klinické hypertenze.

Kombinované podávání ACE inhibitorů a blokátorů AT1 receptorů

Kombinované podávání inhibitorů ACE a blokátorů AT1 receptorů inhibuje aktivitu SRA kompletněji než samostatné podání jednotlivých látek(41, 42). Tento účinek je provázen výraznějším poklesem TK a podílí se na něm i snížení sympatoadrenální srdeční aktivity. Příznivý účinek dvojkombinace blokátoru AT1 receptorů a ACEI na vývoj srdeční dysfunkce po ischemické příhodě se přičítá zvýšené produkci NO v srdeční tkáni. Podobný mechanismus zvýšené tvorby a uvolňování NO po kombinaci ACEI a blokátorů AT1 receptorů je asi zodpovědný za omezení tvorby neointimy v místě poranění cévního endotelu balónkem.

Pilotní studie RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) prokázala, že kombinace ACEI (enalapril) s blokátorem AT1 receptorů telmisartanem snižuje TK a zlepšuje ejekční frakci LK srdeční více než izolovaně jednotlivé komponenty u nemocných s městnavým srdečním selháním(28).

Studie Val-Heft (The Valsartan in Heart Failure Trial) prokázala že kombinace valsartanu s ACEI (enalapril) snižuje potřebu hospitalizace pro srdeční selhání u nemocných s městnavou srdeční slabostí. Neprokázala však pokles celkové mortality(36). O studii VALIANT u nemocných po akutním infarktu myokardu jsme se již zmínili dříve.

V současné době probíhá velká dlouhodobá klinická studie ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), do které bylo zařazeno 23 400 nemocných. Studie srovnává léčby ACEI samotným (ramipril), samotným blokátorem AT1 receptoru (telmisartan) a jejich kombinací u nemocných s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem (prokázaná ICHS, cévní mozkové příhody, postižení periferních cév, nebo diabetes mellitus s poškozením cílových orgánů). Úkolem studie je zjištění rozdílu složeného primárního cíle (kardiovaskulární úmrtí + infarkt myokardu + cévní mozkové příhody + hospitalizace pro srdeční selhání) mezi jednotlivými léčebnými postupy(8). Jako druhotné „endpoints“ jsou sledovány snížení výskytu diabetes mellitus, nefropatie, demence a fibrilace síní(43, 27).

Závěry: AT1 blokátory řadíme dnes mezi 5 základních tříd antihypertenzív, u kterých byl velkými klinickými studiemi prokázán nejen TK snižující účinek, ale i příznivé ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality a širší organoprotektivní působení, než by vyplývalo jen ze snížení TK. Jsou proto indikovány v léčbě hypertenze provázené hypertrofií levé komory, diabetes mellitus, nefropatií, dysfunkcí levé komory srdeční nebo jejím selháním. Výhodné farmakologické vlastnosti a dobrá tolerance při nízkém výskytu nežádoucích účinků dávají předpoklad dalšího rozšíření jejich indikací v léčbě a dokonce v prevenci arteriální hypertenze.

1. HORKÝ, K. Úloha systému renin-angiotenzin-aldosteron v regulaci krevního tlaku a patogenezi esenciální hypertenze. MedEvent – Hypertension Prague, 2002, s. 23–40.

2. KERNS, DM., HAO, Q., VAUGHAN, DE. Angiotenzin induction of PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide angiotenzin IV. J Clin Invest, 1999, 96, p. 2515–2520.

3. LI, P., CHAPPEL, MC., FERRARIO, CM. et al. Angiotenzin-(1-7) augments bradykinin-induced vasodilation by competing with ACE and releasing nitric oxide. Hypertension, 1997, 29, p. 394–400.

4. SOUČEK, M., KÁRA, T., et al. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha : Grada- -Avicenum, 2002, s. 101–147.

5. DE GASPARO, M., BULLOCK, G. The AT1 and AT2 angiotenzin receptors. In OPARIL, S.,WEBER, MA. (Eds), Hypertension. W. B. Saunders Company, 2000, p.100–110.

6. SMITH, RD., TIMMERMANS, PB. Human angiotenzin receptor subtypes. Curr Opin Nephrol Hypertens, 1994, 3, p. 112–122.

7. UNGER, T. The angiotenzin type 2 receptor: Variation on an enigmatic theme. Bjorn Folkow Award Lecture. J Hypertens, 1999, 17, p. 1775–1786.

8. SLEIGHT, P. Angiotenzin II and trials of cardiovascular outcomes. Am J Cardiol, 2002, 89 (Suppl) 11A-17A.

9. STOLL, M., STECKELLINGS, M., PAUL, M., et al. The angiotenzin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J Clin Invest, 1995, 95, p. 651–657.

10. DZAU, VJ., HORIUCHI, M. Differential expression of angiotenzin receptors subtype in the myocardium. A hypothesis. Eur Heart J, 1996, 17, p. 978–980.

11. BRILLA, CG., FUNCK, RC., RUPP, H. Lisinopril mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation, 2000, 102, p. 1388–1393.

12. BRUNNER, HR., GAVRAS, H., LARAGH, JH., et al. Angiotenzin II blockade in man by Sar1-Ala8-angiotenzin II for understanding and treatment of high blood pressure. Lancet, 1973, II, p. 1045–1048.

13. ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J. Blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II – další pokrok v léčbě hypertenze a srdečního selhání. Cor Vasa, 1999, 41, s. 51–55.

14. FABIANI, ME., DIHN, DT., NASSIS, L., et al. Angiotenzin-Converting Enzyme: Basic Properties, Distribution and Functional Role. In OPARIL, S., WEBER, MA., (Eds), Hypertension. Philadelphia : W. B. Saunders Company, 2000, p. 90–100.

15. RUDDY, MC., KOSTIS, JB. Angiotenzin II receptor Antagonists. In OPARIL, S., WEBER, MA. (Eds), Hypertension. Philadelphia : W. B. Saunders Company, 2000, p. 621–637.

16. PALS, DT., MASUCCI, FD., SIPOS, F., et al. A specific competitive antagonist of the vascular action of angiotenzin II. CircRes, 1971, 29, p. 664–672.

17. GOA, KL., WAGSTAFF, AJ. Losartan potassium: a review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of hypertension. Drugs, 1996, 51, p. 820–845.

18. BRENNER, BM., COOPER, ME., DEZEUW, D., et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345, p. 861–869.

19. LINDHOLM, LH., IBSEN, H., DAHLOF, B., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 1004–1010.

20. MANN, J., JULIUS, S. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial of cardiovacular events in hypertension. Blood Press, 1998, 7, p. 176–183.

21. LI, JS., TOUYZ, RM., SCHIFFRIN, EL. Effects of AT1 and AT2 angiotenzin II antagonists in angiotenzin II infused rats. Hypertension, 1998, 31, p. 487–492.

22. GOLDBERG, IA., DUNLAY, CM., SWEET, CHS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotenzin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipin ER and angiotenzin-converting enzyma inhibitors for treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol, 1995, 75, p. 793–795.

23. BURNIER, M., BRUNNER, HR. Angiotenzin II receptor antagonists. Lancet, 2000, 355, p. 637–645

24. ELMFELDT, D., OLOFSSON, B., MENICKE, TW., et al. The relationship between dose and anihypertensive effect of four AT1-receptor blockers. Differences in potency and efficacy. Blood Presure, 2002, 11, p. 293–301.

25. HORKÝ, K., WIDIMSKÝ, J. sen., CÍFKOVÁ, R., WIDIMSKÝ, J. jr. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2000. Hypertenze, Bulletin České společnosti pro hypertenzi. Praha, 2000, 3, s. 3–13.

26. PFFEFER, MA., MCMURRAY, J., LEIZEROVICZ, A. et al. Valsartan in Acute Myocardial infarction Trial: Rationale and design. Am Heart J, 2000, 140, p. 727–734.

27. YUSUF, S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND Studies: Challenges in improving prognosis. Am J Cardiol, 2002, 89, Suppl. 18A-26A.

28. YUSUF, S., NAGGIONI, AP., HELD, P., et al. Effects of candesartan, enalapril or their combination on exercise capacity, ventricular function, clinical deterioration and quality of life in heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD). Circulation, 1997, 96, Suppl I, I-452.

29. DAHLOF, B., DEVEREUX, RB., KJELDSEN, SE., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 995–1003.

30. DAHLOF, B. Left ventricular hypertrophy and angiotenzin antagonists. Am J Hypertens, 2001, 14, p. 174–182.

31. OPARIL, S., WANG, JG., BAKIR, S., STAESSEN, JA. New outcome trials of antihypertensive trials. In KAPLAN, N., SCHACHTER, M. (Eds), New Frontiers in Hypertension. London : Lippincott Williams and Wilkins, 2002, 134 p.

32. WIDIMSKÝ, J., et al. Hypertenze. Praha : Triton, 2002, 422 s.

33. LEWIS, EJ., HUNSICKER, LG., CLARKE, WR., et al. Renoprotective effect of angiotenzin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med, 2001, 345, p. 851–860.

34. PARVING, HH., LEHNER, H., BROCHNER-MORTENSES, J., et al. The effect of irbesartan on the developmentof diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2001, 157, p. 2413–2446

35. WHEELDON, NM., VIBERTI, GC., for the MARVAL Trial. Microalbuminuria reduction with valsartan. Am J Hypertens, 2001, 14, 2A.

36. COHN, JN., TOGNONI, G., GLAZER, RD., et al. Rationale and design of the Valsartan Heart Failure Trial: a large multinational trial to assess the effect of valsartan, an angiotenzin-receptor blocker, on morbidity and mortality in congestive heart failure. J Card Fail, 1999, 5, p. 155–160.

37. SWEDBERG, K., PFEFFER, M., GRANGER, C., et al. Candesartan in Heart Failure. Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM): rationale and design. J Card Fail, 1999, 5, p. 276–282.

38. DICKSTEIN, K., KJEKSHUS, J. Comparison of the effects of losartan and captopril on mortality in patients after myocardial infarction: The OPTIMAAL trial design. Am J Cardiol, 1999, 83, p. 477–481.

39. HANSSON, L., LITHELL, H., SKOOG, I., et al. Study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE): baseline characteristics. Blood Press, 2000, 9, p. 146–151. Výsledky předneseny na Joined Meeting ISH and ESH, Hypertension Prague 2002, June 23–27.

40. JULIUS, S. TROPHY – a trial Of Prevention of Hypertension. Předneseno na Joined Meetting of the ISH and ESH, Hypertension Prague 2002, June, 23–27.

41. HEBERT, LA., FALKENHEIM, ME., NAHMAN, NS., et al. Combination ACE inhibitor and angiotenzin II receptor antagonist therapy in diabetic nephropathy. Am J Nephrol, 1999, 19, p. 1–6.

42. PITT, B., DICKERSTEIN, K., BENEDICT, C., et al. Combined treatment with losartan and enalapril vs enalapril on neurohumoral activation in patients with heart failure. Circulation, 1996, 94, I-428.

43. WEBER, MA. The 24-hour blood pressure pattern: Does it have implications for morbidity and mortality? Am J Cardiol, 2002, 89 (Suppl), 27A-33A.

Podpořeno VZ J13/98 111100002 MŠMT.

e-mail: khork@lf1.cuni.cz.

Obr. 1 – Základní biosyntetická kaskáda systému renin-angiotenzin a kalikrein- -kininového systému